本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種手性磷酸催化合成光學(xué)活性2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法。

背景技術(shù)：

磺內(nèi)酰胺衍生物是一種具有非常重要生物活性和藥理活性的特殊化合物，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域有著廣泛地應(yīng)用，包括鈣蛋白酶抑制劑(a)、凝血酶抑制劑(b)、金屬蛋白酶抑制劑(c)及hiv-1抑制劑(d)等，是目前藥物合成研究的熱點之一。

更加值得注意的是，3-取代-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物因其廣泛存在于多種重要的生物活性結(jié)構(gòu)單元和藥物結(jié)構(gòu)的中間體中，一直備受關(guān)注，例如：5-ht2受體拮抗劑(e)、hcv(丙型肝炎病毒)ns5b抑制劑(f)、選擇性crth2拮抗劑(g)等。此外，3-取代-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物及其類似物在有機合成領(lǐng)域中也有著廣泛的應(yīng)用，通常作為保護基、手性輔劑以及金屬化作用的導(dǎo)向基團等。

另外，含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)單元的化合物在自然界中廣泛存在，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)最多的一類生物堿，數(shù)量占所有生物堿的五分之一。由于吲哚類化合物所特有的生物特性，使其在有機合成、材料科學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)與藥物學(xué)等研究領(lǐng)域中有著極其廣泛的應(yīng)用。不僅如此，由于吲哚類衍生物的骨架和官能團的多樣性，使其具有良好的藥理活性功能，比如抗氧化、解毒和消炎止疼等。

一直以來，3-取代吲哚衍生物的合成是有機合成領(lǐng)域的研究熱點之一，而含手性季碳的吲哚衍生物的合成更是熱點領(lǐng)域中的前沿。因此，如何高效高對映選擇性的合成2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的意義十分重大。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)溫和、操作簡便、對映選擇性高的手性磷酸催化合成光學(xué)活性2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法。

本發(fā)明的手性磷酸催化合成光學(xué)活性2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法，其步驟是：以3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物和吲哚化合物為原料，以手性磷酸為催化劑，在有機溶劑中于0-50℃反應(yīng)5～24小時，制備得到結(jié)構(gòu)式如式(4)所示的光學(xué)活性2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物和吲哚化合物的摩爾比為1：1～1.2，手性磷酸催化劑和3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物的摩爾比為5：100；

所述的手性磷酸催化劑為具有結(jié)構(gòu)式(1)的左旋或右旋的光學(xué)活性化合物：

所述3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物結(jié)構(gòu)如式(2)所示：

所述吲哚化合物結(jié)構(gòu)如式(3)所示：

所述2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(4)所示：

以上式(2)、(3)、(4)中：r¹選自h、鹵素、c1～c4的烷基或c1～c4的烷氧基；r²選自h、鹵素、c1～c4的烷基或c1～c4的烷氧基。

本發(fā)明中，所述的3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物優(yōu)選為下列化合物之一：

本發(fā)明中，所述的吲哚化合物優(yōu)選為下列化合物之一：

本發(fā)明中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1)反應(yīng)條件溫和，無需金屬催化，反應(yīng)不需要苛刻的反應(yīng)條件；

2)含有取代基的吲哚能直接作為反應(yīng)底物，來源廣泛，降低了最終產(chǎn)品的制備成本；

3)可以獲得高光學(xué)活性的含非天然氨基酸酯季立體中心的3-甲氧羰基-3-(3-吲哚基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物。

綜上所述，本發(fā)明擬利用不對稱催化氮雜傅克烷基化反應(yīng)方法合成光學(xué)活性含有非天然氨基酸酯季立體中心的3-甲氧羰基-3-(3-吲哚基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，操作便捷，所得產(chǎn)物有潛在的良好的生物活性，這將對新藥篩選有重要意義，同時得到的手性化合物可以作為藥物合成的中間體使用。

具體實施方式

以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明不限于實施例。

實施例1

反應(yīng)瓶中加入3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(0.02mmol)、吲哚(0.024mmol)、如前述結(jié)構(gòu)式(1)所示的(r)-聯(lián)萘磷酸(0.001mmol)(cas：791616-56-3)，注入1ml1,2-二氯乙烷，室溫反應(yīng)16小時，反應(yīng)完成后，直接用硅膠柱層析，洗脫劑為用乙酸乙酯/石油醚＝1:2，得相應(yīng)的光學(xué)活性3-甲氧羰基-3-(3-吲哚基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，產(chǎn)率95％；產(chǎn)物表征如下：

結(jié)構(gòu)式：

性狀：白色固體；

m.p.224.5-226.6℃；

光學(xué)純度：93％ee；

hplc分析條件：(菲羅門手性柱)00g-4459-e0(正己烷/i-proh＝70/30,0.8ml/min，254nm),tr(minor)16.280min,tr(major)18.406min；

旋光度：[α]d²⁰＝-103.0°(c＝0.15,ch2cl2)；

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ11.30(s,1h),9.09(s,1h),7.92-7.89(m,1h),7.69-7.67(m,2h),7.55-7.53(m,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.29(d,j＝2.5hz,1h),7.10-7.04(m,2h),6.88(t,j＝7.5hz,1h),3.80(s,3h)；

hrms(gc-tof):計算值c17h14n2o4s342.0674,檢測值342.0674.

實施例2

反應(yīng)瓶中加入3-甲氧羰基-5-甲基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(0.02mmol)、吲哚(0.024mmol)、如前述結(jié)構(gòu)式(1)所示的(r)-聯(lián)萘磷酸(0.001mmol)(cas：791616-56-3)，注入1ml1,2-二氯乙烷，室溫反應(yīng)16小時，反應(yīng)完成后，直接用硅膠柱層析，洗脫劑為用乙酸乙酯/石油醚＝1:2，得相應(yīng)的光學(xué)活性3-甲氧羰基-3-(3-吲哚基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，產(chǎn)率93％；產(chǎn)物表征如下：

結(jié)構(gòu)式：

性狀：白色固體；

m.p.214.8-215.6℃；

光學(xué)純度：93％ee；

hplc分析條件：(菲羅門手性柱)00g-4459-e0(正己烷/i-proh＝70/30,0.8ml/min，254nm),tr(minor)17.152min,tr(major)19.916min；

旋光度：[α]d²⁰＝-43.0°(c＝0.14,ch2cl2)；

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ11.28(d,j＝1.8hz,1h),8.97(s,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.32(s,1h),7.28(d,j＝2.7hz,1h),7.11-7.06(m,2h),6.90-6.86(m,1h),3.80(s,3h),2.35(s,3h)；

hrms(gc-tof):計算值c18h16n2o4s356.0831,檢測值356.0830.

實施例3

反應(yīng)瓶中加入3-甲氧羰基-5-氯苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(0.02mmol)、吲哚(0.024mmol)、如前述結(jié)構(gòu)式(1)所示的(r)-聯(lián)萘磷酸(0.001mmol)(cas：791616-56-3)，注入1ml1,2-二氯乙烷，室溫反應(yīng)16小時，反應(yīng)完成后，直接用硅膠柱層析，洗脫劑為用乙酸乙酯/石油醚＝1:2，得相應(yīng)的光學(xué)活性3-甲氧羰基-3-(3-吲哚基)-5-氯-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，產(chǎn)率90％；產(chǎn)物表征如下：

結(jié)構(gòu)式：

性狀：白色固體；

m.p.216.1-217.7℃；

光學(xué)純度：91％ee；

hplc分析條件：(大賽璐手性柱)chiralpakid-3(正己烷/i-proh＝70/30,0.8ml/min，254nm),tr(minor)10.389min,tr(major)12.022min；

旋光度：[α]d²⁰＝-73.0°(c＝0.06,ch2cl2)；

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ11.37(d,j＝2.0hz,1h),9.31(s,1h),7.99(d,j＝8.3hz,1h),7.76(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.48(d,j＝1.7hz,1h),7.41(d,j＝8.2hz,1h),7.36(d,j＝2.7hz,1h),7.12-7.05(m,2h),6.93-6.89(m,1h),3.84(s,3h)；

hrms(gc-tof):計算值c17h13cln2o4s376.0285,檢測值376.0286.

實施例4

反應(yīng)瓶中加入3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(0.02mmol)、5-甲基吲哚(0.024mmol)、如前述結(jié)構(gòu)式(1)所示的(r)-聯(lián)萘磷酸(0.001mmol)(cas：791616-56-3)，注入1ml1,2-二氯乙烷，室溫反應(yīng)16小時，反應(yīng)完成后，直接用硅膠柱層析，洗脫劑為用乙酸乙酯/石油醚＝1:2，得相應(yīng)的光學(xué)活性3-甲氧羰基-3-(5-甲基-3-吲哚基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，產(chǎn)率97％；產(chǎn)物表征如下：

結(jié)構(gòu)式：

性狀：白色固體；

m.p.183.6-186.4℃；

光學(xué)純度：91％ee；

hplc分析條件：(菲羅門手性柱)00g-4459-e0(正己烷/i-proh＝70/30,0.8ml/min，254nm),tr(minor)15.125min,tr(major)17.556min；

旋光度：[α]d²⁰＝-169.0°(c＝0.03,ch2cl2)；

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ11.16(d,j＝1.9hz,1h),9.04(s,1h),7.91-7.89(m,1h),7.71-7.66(m,2h),7.57-7.54(m,1h),7.27(d,j＝8.2hz,1h),7.19(d,j＝2.7hz,1h),6.92-6.88(m,2h),3.79(s,3h),2.23(s,3h)；

hrms(gc-tof):計算值c18h16n2o4s356.0831,檢測值356.0827.

實施例5

反應(yīng)瓶中加入3-甲氧羰基-5-甲基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(0.02mmol)、2-甲基吲哚(0.024mmol)、如前述結(jié)構(gòu)式(1)所示的(r)-聯(lián)萘磷酸(0.001mmol)(cas：791616-56-3)，注入1ml1,2-二氯乙烷，室溫反應(yīng)24小時，反應(yīng)完成后，直接用硅膠柱層析，洗脫劑為用乙酸乙酯/石油醚＝1:2，得相應(yīng)的光學(xué)活性3-甲氧羰基-3-(2-甲基-3-吲哚基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，產(chǎn)率98％；產(chǎn)物表征如下：

結(jié)構(gòu)式：

性狀：白色固體；

m.p.210.6-212.5℃；

光學(xué)純度：97％ee；

hplc分析條件：(菲羅門手性柱)00g-4459-e0(正己烷/i-proh＝60/40,0.8ml/min，220nm),tr(minor)10.612min,tr(major)18.293min；

旋光度：[α]d²⁰＝-113.0°(c＝0.06,ch2cl2)；

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ11.21(s,1h),8.83(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.33(s,1h),7.27(d,j＝8.1hz,1h),6.97(t,j＝7.3hz,1h),6.77(t,j＝7.4hz,1h),6.49(d,j＝8.1hz,1h),3.79(s,3h),2.35(s,3h),2.06(s,3h)；

hrms(gc-tof):計算值c19h18n2o4s370.0987,檢測值370.0985。