本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其是涉及一種考布曲鈣和其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、考布曲鈣是釓布醇的輔料之一，由鈣與大環(huán)配體二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環(huán)十二烷-三乙酸(布醇)組成的鈣配位化合物，可以解決釓布醇制劑中的游離釓釋放的問(wèn)題，進(jìn)而有效解決制劑中釓離子的毒性問(wèn)題。

2、中國(guó)專(zhuān)利cn113272284a公開(kāi)了一種通過(guò)簡(jiǎn)單生產(chǎn)方法生產(chǎn)布醇，然后通過(guò)提純工藝生產(chǎn)高純度布醇，再利用該高純度布醇生產(chǎn)高純度考布曲鈣的方法。其方法包括：第一步驟：使輪環(huán)藤寧(1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷)與4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜雙環(huán)[5,1,0]辛烷反應(yīng)得到3-(1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇，然后使其與鹵乙酸反應(yīng)生成粗制布醇；第二步驟：使用離子交換樹(shù)脂對(duì)所述粗制布醇進(jìn)行初步提純；第三步驟：通過(guò)結(jié)晶對(duì)初步提純的所述粗制布醇進(jìn)行二次提純。該方法需要先用陽(yáng)離子樹(shù)脂柱吸附布醇，用大量氨水洗脫，再用陽(yáng)離子樹(shù)脂游離，再溶解使布醇析出，加入碳酸鈣絡(luò)合得考布曲鈣。上述過(guò)程中使用大量陽(yáng)離子樹(shù)脂，成本較高，同時(shí)純化過(guò)程繁瑣。

3、中國(guó)專(zhuān)利cn114573522a公開(kāi)了一種考布曲鈣的新晶型及其制備方法，包括步驟：于反應(yīng)瓶中加入純化水3600g、釓布醇1200g和草酸二水合物475g。90℃反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液緩慢加入氫氧化鈉285g，抽濾，將濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中。85℃下滴加無(wú)水乙醇9800g，抽濾；濾液減壓濃縮，加入520g純化水和1600g無(wú)水乙醇，打漿，之后料液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶后在85℃攪拌均勻，滴加3600g乙醇。抽濾，干燥，得到配體鈉鹽750g，摩爾收率75.4％。該方法涉及納濾除去氯化鈉，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，成本高。

4、中國(guó)專(zhuān)利cn109803958a公開(kāi)了一種生產(chǎn)考布曲鈣的變型a的晶型的方法，將二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環(huán)十二烷-三乙酸的釓絡(luò)合物（釓布醇）解絡(luò)，除去沉淀的釓鹽，然后使含游離配體的溶液結(jié)合到酸性離子交換劑上，然后用堿性水溶液洗脫，然后與鈣離子絡(luò)合，從乙醇水溶液中進(jìn)行結(jié)晶，然后將產(chǎn)物干燥，分離。釓布醇先解絡(luò)除釓，再經(jīng)過(guò)離子交換柱純化，過(guò)程繁瑣，成本高。

5、有鑒于此，本發(fā)明提供一種成本低、工藝簡(jiǎn)單、收率和純度高的考布曲鈣中間體和考布曲鈣的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種考布曲鈣和其中間體的制備方法，避開(kāi)了使用高價(jià)值的釓布醇為原料，避開(kāi)離子交換柱和大量離子交換樹(shù)脂的使用，收率高、固廢少，中間體布醇銨鹽游離到考布曲鈣這一過(guò)程，經(jīng)過(guò)一鍋法即可制備，中間不需要得到布醇固體，降低成本、簡(jiǎn)化工藝，收率和純度高。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下：

3、一方面，本發(fā)明提供一種考布曲鈣的制備方法，包括以下步驟：

4、

5、（1）將化合物2溶于水中，減壓蒸餾，至剩余物ph為5.5-6.5停止蒸餾，得剩余物1；

6、（2）將步驟（1）所得剩余物1和水混合，加入陽(yáng)離子樹(shù)脂，攪拌，過(guò)濾，收集母液，得含化合物3溶液（布醇溶液）；

7、（3）將步驟（2）所得含化合物3溶液和碳酸鈣混合，反應(yīng)，降溫，減壓蒸餾，收集剩余物2；

8、（4）將步驟（3）所得剩余物2加熱，加入溶劑，保溫，降溫，分離得析出物，將析出物干燥得考布曲鈣，

9、其中，所述化合物2的純度≥99.0%，優(yōu)選為純度≥99.5%。

10、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述化合物2和水的質(zhì)量比為1：4-8，進(jìn)一步優(yōu)選為1：6。

11、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述減壓蒸餾的條件為：溫度≤50℃，真空度-0.08~-0.1mpa。

12、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述剩余物ph為6。

13、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述水和步驟（1）中所述化合物2的質(zhì)量比為1-3：1，進(jìn)一步優(yōu)選為2：1。

14、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述陽(yáng)離子樹(shù)脂選自amberlite?ir120h、fpc22、fpc11、fpc23ups、cr99k/310中的至少一種，最優(yōu)選為amberlite?ir120。

15、優(yōu)選地，步驟（2）中所述陽(yáng)離子樹(shù)脂和步驟（1）中所述化合物2的質(zhì)量比為5-15：5-15，進(jìn)一步優(yōu)選為7.1：10。

16、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述陽(yáng)離子樹(shù)脂加入方法為：分次加入，前三次加入的質(zhì)量比為3：3：1，后每次補(bǔ)加量為化合物2質(zhì)量的1%，直至ph≤3.8。

17、優(yōu)選地，步驟（2）中，為保證收集完全，所述過(guò)濾后還包括步驟：用水沖洗。

18、優(yōu)選地，步驟（3）中所述碳酸鈣和步驟（1）中所述化合物2的質(zhì)量比為1-3：10，進(jìn)一步優(yōu)選為1.9：10。

19、優(yōu)選地，步驟（3）中，所述反應(yīng)的條件為80-90℃反應(yīng)1-2h，進(jìn)一步優(yōu)選為85℃反應(yīng)1.5h。

20、優(yōu)選地，步驟（3）中，所述降溫是指降溫至≤50℃。

21、優(yōu)選地，步驟（3）中，所述減壓蒸餾的條件為：溫度≤50℃，真空度-0.08~?-0.1mpa。

22、優(yōu)選地，步驟（3）中，蒸出餾分質(zhì)量為碳酸鈣質(zhì)量的14-19倍時(shí)，停止蒸餾；進(jìn)一步優(yōu)選地，蒸出餾分質(zhì)量和碳酸鈣質(zhì)量的比值為30：1.9時(shí)，停止蒸餾。

23、優(yōu)選地，步驟（4）中，所述加熱的溫度為65-85℃，進(jìn)一步優(yōu)選為75℃。

24、優(yōu)選地，步驟（4）中，所述溶劑為無(wú)水乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為無(wú)水乙醇。

25、更進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（4）中所述無(wú)水乙醇和和步驟（1）中所述化合物2的質(zhì)量比為10：70-90，進(jìn)一步優(yōu)選為10：80。

26、優(yōu)選地，步驟（4）中，所述保溫的條件為：65-85℃保溫0.5-1.5h，進(jìn)一步優(yōu)選為：70-80℃保溫1h。

27、優(yōu)選地，步驟（4）中，所述降溫是指降溫至18-20℃。

28、優(yōu)選地，步驟（4）中，所述分離具體為：離心，用乙醇淋洗，得濕濾餅。

29、優(yōu)選地，步驟（4）中，所述干燥具體為：45-60℃鼓風(fēng)干燥14-20小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為50℃鼓風(fēng)干燥16小時(shí)。

30、另一方面，本發(fā)明提供一種考布曲鈣中間體（化合物2）的制備方法，包括以下步驟：

31、

32、（1）將化合物1、酸和水混合，升溫至回流，反應(yīng)，得混合物1，向混合物1中依次加入氨水、甲醇、乙醇，攪拌至變渾，于15-25℃繼續(xù)攪拌20-24小時(shí)，分離干燥，得化合物2粗品；

33、（2）將步驟（1）所得化合物2粗品用溶劑溶解，依次加入甲醇、乙醇，攪拌至變渾，于15-25℃繼續(xù)攪拌20-24小時(shí)，分離干燥，得所述考布曲鈣中間體，純度≥99.5%，

34、其中，

35、步驟（1）中，所述化合物1、氨水、甲醇、乙醇的質(zhì)量比為15-19：10-15：80-90：250-260，優(yōu)選為17：11.8：85：255；

36、步驟（2）中，所述化合物2粗品、溶劑、甲醇、乙醇的質(zhì)量比為12-14：30-40：50-65：160-180，進(jìn)一步優(yōu)選為13.5：34.5：57.5：172.5。

37、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述酸選自鹽酸，進(jìn)一步優(yōu)選為質(zhì)量濃度為37%的鹽酸。

38、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述化合物1、酸和水的質(zhì)量比為15-20：5-8：40-50，進(jìn)一步優(yōu)選為17：7.64：44.5。

39、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，時(shí)間為1-3h；進(jìn)一步優(yōu)選地，時(shí)間為2h。

40、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述氨水的體積濃度為26%。

41、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述依次加入氨水、甲醇、乙醇具體為：

42、滴加氨水，控制溫度不超過(guò)25℃，1.0-2.0小時(shí)滴完，滴加完畢后于15-25℃攪拌10-20min，一次性加入甲醇，然后滴加乙醇，1.5-3.5小時(shí)滴完。

43、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述溶劑選自水、dmso、dmf中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為水。

44、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述依次加入甲醇、乙醇具體為：一次性加入甲醇，然后滴加乙醇，1.5-3.5小時(shí)滴完。

45、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述分離干燥具體為：離心至干，濕濾餅45-65℃鼓風(fēng)干燥14-20小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為離心至干，濕濾餅50℃鼓風(fēng)干燥16小時(shí)。

46、本發(fā)明的有益效果為：

47、（1）本發(fā)明使用高純度布醇銨鹽游離后制備布醇，并限定具體的工藝條件，實(shí)現(xiàn)了不經(jīng)分離，一鍋法即可制備考布曲鈣，簡(jiǎn)化工藝，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

48、（2）本發(fā)明的和合成方法易于純化，僅需要微量的樹(shù)脂即可完成純化，節(jié)約成本，產(chǎn)品收率和純度高，固廢少。

49、（3）通過(guò)特定的析晶溶劑（甲醇、乙醇特定比例的混合）的選擇、氨水用量的選擇，實(shí)現(xiàn)了高純度布醇銨鹽的制備，用以進(jìn)一步制備考布曲鈣。