專利名稱:內(nèi)酯或交酯與聚醚二醇的共聚方法
本發(fā)明涉及一種內(nèi)酯或交酯與聚醚二醇以三異丁基鋁為催化劑，進(jìn)行本體或溶液共聚合制取三嵌段(ABA嵌段)共聚物的方法。
內(nèi)酯或交酯的均聚物或共聚物，具有無(wú)毒，生物相容性良好及可生物降解等特點(diǎn)，廣泛用作生物降解材料，例如用于許多藥物緩釋體系中作載體材料，降解周期可控制在一個(gè)月至幾年，如用于避孕，抗癌，激素等藥物的緩釋載體；用作體內(nèi)支撐材料如不需二次手術(shù)的骨夾板，外科手術(shù)縫合線、骨修復(fù)物、神經(jīng)再生導(dǎo)管等。特別是乳交酯的均聚和共聚產(chǎn)物是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的可用于人體的良好生物降解材料。為了增加內(nèi)酯均聚產(chǎn)物的親水性，柔性，通常是在內(nèi)酯鏈段中引入親水、無(wú)毒的聚醚鏈段，這樣可通過(guò)調(diào)節(jié)大分子鏈中親水/疏水鏈段比例，達(dá)到控制材料降解速度的目的，國(guó)內(nèi)外研究報(bào)導(dǎo)很多。
R.D.Lundberg等(Journal of Polymer Science Part A-1，1969，72915)報(bào)導(dǎo)用二丁基鋅或三異丁基鋁可使ε-己內(nèi)酯有效聚合，但對(duì)其它內(nèi)酯如乳交酯的聚合未作報(bào)導(dǎo)。沈之荃等(化學(xué)學(xué)報(bào)，1990，48686)用稀土化合物-三異丁基鋁-水配位催化劑，使乳交酯在甲苯溶液中聚合，所得產(chǎn)物一般分子量較低，最高為七萬(wàn)。USP4,438,253公開了聚乙交酯(PGA)/聚乙二醇(PEG)多嵌段共聚物的制備方法，該方法需首先制備乙交酯均聚物，然后加擴(kuò)鏈劑(aromatic orthocar-bonate chain extender)，在真空條件下，235℃與聚醚二醇反應(yīng)30分鐘。所得共聚物成分復(fù)雜，高溫下不僅存在擴(kuò)鏈反應(yīng)產(chǎn)物，而且存在PGA與PEG的酯交換產(chǎn)物。EP0295,055以Sb2O3和H3PO4為催化劑，由乳酸直接與聚乙二醇縮聚，制取聚乳酸/聚乙二醇多嵌段共聚物，該法聚合時(shí)間需要36小時(shí)，聚合溫度最高為200℃，最高真空度要求666帕斯卡。朱康杰等報(bào)導(dǎo)用辛酸亞錫為催化劑制備聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(高分子學(xué)報(bào)，1989，4258)，聚合條件是在N2保護(hù)下，180℃反應(yīng)10小時(shí)。該方法反應(yīng)溫度較高，150℃以下不反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)物分子量不高(一般在一萬(wàn)以下)。
鄧先模等(J.Polym.Sci.，Part CPolym.Lett.，190，28411)用一些陽(yáng)離子催化劑及辛酸亞錫制得聚乳酸/聚乙二醇三嵌段共聚物，但產(chǎn)物分子量較低。Yoshiharu Kimura等(Polymer，1989，301342)以Me3Al-H2O為催化劑，在13330帕斯卡，150℃下本體聚合6小時(shí)，制得L-聚乳酸-聚丙二醇三嵌段共聚物，收率較低(＜90％)；Hans R.Kricheldorf等(Makromol.Chem.，1993，194175)采用辛酸亞錫等為催化劑，在150℃，N2保護(hù)下，本體聚合制得L-聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物。
JP63-69，825(1988)報(bào)導(dǎo)采用兩端羰基化的聚醚與乳交酯以Et2Zn為催化劑，在80℃甲苯溶液中共聚，制得的產(chǎn)物具有一定機(jī)械強(qiáng)度。該法需先制備羰基化聚醚，最終產(chǎn)物需用Ac2O進(jìn)行乙?；?。
基于現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于尋找一種活性高、毒性低的催化劑，以縮短聚合過(guò)程，簡(jiǎn)化操作，改進(jìn)聚合工藝，使之能制得高分子量聚合物；同時(shí)能按要求調(diào)節(jié)分子量，制得一定分子量的聚合產(chǎn)物。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下方法來(lái)達(dá)到的將內(nèi)酯或交酯與聚醚二醇，在三異丁基鋁催化劑存在下進(jìn)行本體或溶液共聚合制取三嵌段共聚物，分子量可通過(guò)共聚單體聚醚二醇的用量和/或加入調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)節(jié)。所得共聚物經(jīng)溶劑溶解重沉淀后，真空干燥制得產(chǎn)物。
本發(fā)明所用內(nèi)酯(I)或交酯(II)的結(jié)構(gòu)為
其中n＝3-5，h，m＝1或2；R為H或烷基，以H或CH3-為好。常用的內(nèi)酯或交酯有ε-已內(nèi)酯，β-丁內(nèi)酯，δ-戊內(nèi)酯，乙交酯或乳交酯等。
本發(fā)明適用的共聚單體聚醚二醇主要是聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇，聚醚二醇的分子量一般采用2萬(wàn)以下，以一萬(wàn)以下為宜，一般在要求共聚物強(qiáng)度較高時(shí)用分子量為1-2萬(wàn)的聚醚二醇。共聚單體用量一般為單體總重量的0-30％(重量)。
本發(fā)明使用的分子量調(diào)節(jié)劑為脂肪醇，一般采用12-24個(gè)碳原子的脂肪醇，以12-18個(gè)碳原子的脂肪醇為好，如十二烷醇，十八烷醇。調(diào)節(jié)劑用量以單體總重量的0-2.5％(重量)為宜。
本發(fā)明中使用的三異丁基鋁〔Al(iBu)3〕催化劑一般與溶劑配成0.1-1M濃度的溶液使用。催化劑用量越多，反應(yīng)越快，催化劑用量以單體總重量的0.02-1.0％為宜。該催化劑經(jīng)水解或醇解后毒性小、活性高、用量少、使用方便。
溶液聚合時(shí)所用溶劑以能很好溶解聚合物的溶劑為宜。本發(fā)明以選用芳烴和鹵代烷烴為好，常用的有甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷等。溶劑在使用前需經(jīng)干燥處理，采用金屬鈉或氫化鈣存在下蒸餾純化。溶劑用量太小，不能很好溶解所生成的聚合物，太多造成浪費(fèi)，一般采用溶劑∶單體＝0-9(體積)∶1(重量)。
催化劑加入前，反應(yīng)器內(nèi)空氣需用惰性氣體置換，然后在惰性氣氛中反應(yīng)，適宜的惰性氣體有氮?dú)?、氬氣等。反?yīng)在常壓進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般控制在60-220℃，以110-160℃為好，在此溫度下，反應(yīng)速度適宜，產(chǎn)物顏色較淺。
聚合畢，產(chǎn)物需經(jīng)重沉淀，D、L-乳交酯的均聚或共聚物是溶于丙酮后在蒸餾水中沉淀；L-乳交酯或其它內(nèi)酯的均聚或共聚物是溶于氯仿后在甲醇中沉淀。
所得均(共)聚物的特性粘度〔η〕測(cè)定D、L-乳交酯的均聚或共聚物是溶于四氫呋喃中，37°測(cè)定，L-乳交酯或其它內(nèi)酯交酯的均聚或共聚物是溶于氯仿中，25℃測(cè)定。
D，L-聚乳酸均聚或共聚物的粘均分子量(Mη)按下式(Wise，Douald；et.al.，Drug Carriors Biol.Med.，1979，237)計(jì)算〔η〕＝1.04×10-4Mη0.75本發(fā)明方法制得的聚D，L-乳交酯分子量可高達(dá)50-60萬(wàn)。
實(shí)施例1在帶電磁攪拌的100ml反應(yīng)瓶中加入25g D，L-乳交酯，通氮置換反應(yīng)瓶中空氣，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?40℃，待D，L-乳交酯全部熔化后，降溫至130℃，加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.13ml，攪拌5分鐘后，乳交酯不能流動(dòng)，再反應(yīng)40分鐘，冷卻停止反應(yīng)，加入丙酮溶解，在蒸餾水中沉淀，真空干燥后得產(chǎn)物22g。將聚合物溶于四氫呋喃中，37℃測(cè)得特性粘度〔η〕為2.01dl/g(Mη＝51.8×104)。
實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)裝置，操作同實(shí)施例1，在反應(yīng)瓶中加入D，L-乳交酯60.5g，十八醇0.09g，通氮，升溫至140℃待結(jié)晶熔化后，降溫至130℃，加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.37ml，攪拌5分鐘后，乳交酯不流動(dòng)，繼續(xù)恒溫40分鐘，冷卻停止反應(yīng)，重沉淀得產(chǎn)物56g，測(cè)得〔η〕為1.39dl/g(Mη＝31.7×104)。
實(shí)施例3裝置與操作同實(shí)施例1，在反應(yīng)瓶中加入D，L-乳交酯23.75g，聚乙二醇(M＝4000)1.25g，通氮升溫至160℃，待結(jié)晶熔化后加Al(i-Bu)3的甲苯溶液(0.36M)0.45ml，攪拌反應(yīng)35分鐘，冷卻，重沉淀得產(chǎn)物23.5g。將共聚物配成四氫呋喃溶液，37℃測(cè)得〔η〕為0.51dl/g[Mη＝8.3×104]，1HNMR測(cè)得共聚物中含PEG4.6％。
實(shí)施例4裝置，操作同實(shí)施例3，在反應(yīng)瓶中加入D，L-乳交酯22.5g，聚乙二醇(M＝4000)2.5g，通氮，升溫至160℃待結(jié)晶熔化后加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.36ml，反應(yīng)34分鐘，冷卻重沉淀后得產(chǎn)物22.5g，〔η〕為0.32dl/g(Mη＝4.5×104)，1HNMR測(cè)得共聚物中含PEG9.1％。
實(shí)施例5裝置，操作同實(shí)施例3，在反應(yīng)瓶中加入D，L-乳交酯35g，PEG(M＝6000)15g，通氮，升溫至135℃待結(jié)晶熔化后加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.7ml，攪拌35分鐘，冷卻，重沉淀后得產(chǎn)物44.6g，測(cè)得〔η〕為0.18dl/g(Mη＝2.1×104)，1HNMR測(cè)得共聚物中含PEG27.8％。
實(shí)施例6裝置，操作同實(shí)施例3，在反應(yīng)瓶中加入D、L-乳交酯28.5g，聚乙二醇(M＝1500)3.0g，十二醇0.25g。通氮，升溫至130℃待結(jié)晶熔化后，加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.49ml，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻，重沉淀得產(chǎn)物25.8g，測(cè)定〔η〕為0.15dl/g(Mη＝1.6×104)，1HNMR測(cè)定共聚物中含PEG11％。
實(shí)施例7裝置同實(shí)施例3，在反應(yīng)瓶中加入D，L-乳交酯7.2g，PEG(M＝6000)0.8g，在80°抽真空1小時(shí)，在N氣保護(hù)下加入27ml甲苯，攪拌，升溫至120℃，加入Al(i-Bu)3甲苯溶液(濃度0.36M)0.22ml。反應(yīng)1.5小時(shí)，用甲醇重沉淀得產(chǎn)物6.8g，測(cè)得〔η〕為0.54dl/g(Mη＝8.9×104)，1HNMR測(cè)定共聚物中含PEG10.6％。
實(shí)施例8在50ml反應(yīng)瓶中加入L-乳交酯9.0g，PEG(M＝6000)1.0g，通氮，升溫至125℃，電磁攪拌下加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(0.36M)0.1ml，反應(yīng)1.5小時(shí)后冷卻，加氯仿溶解后在甲醇中沉淀，真空干燥后得產(chǎn)物8.9g。在氯仿溶液中，25℃測(cè)得〔η〕為1.61dl/g，1HNMR測(cè)得共聚物中含PEG12.3％。
實(shí)施例9裝置，操作同實(shí)施例3，在反應(yīng)瓶中加入ε-己內(nèi)酯45g，聚乙二醇(M＝4000)5.0g，通氮，升溫至85℃，攪拌加入Al(i-Bu)3甲苯溶液2.1ml(濃度0.36M).立即固化，反應(yīng)30分鐘停止反應(yīng)，用氯仿溶解，甲醇沉淀，真空干燥后得48.9g產(chǎn)物。1HNMR測(cè)定共聚物中PEG含量8.8％。
實(shí)施例10裝置同實(shí)施例3，在50ml反應(yīng)瓶中加入D，L-乳交酯10g，聚丁二醇(M＝2900)1.0g，通氮，升溫至160℃，攪拌下加入Al(i-Bu)3甲苯溶液(0.36M)0.1ml，反應(yīng)30分鐘停止反應(yīng)，冷卻。產(chǎn)物用丙酮溶解，過(guò)濾，然后用蒸餾水沉淀，真空干燥后得產(chǎn)物9.8g，經(jīng)1HNMR測(cè)定共聚物中聚丁二醇含量為9.4％。
本發(fā)明所得產(chǎn)物經(jīng)檢測(cè)其物理機(jī)械性能如下表
*〔η〕在37℃，四氫呋喃中測(cè)定。
本發(fā)明產(chǎn)物的生物醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)(樣品均聚物為實(shí)施例2，共聚物為實(shí)施例3)結(jié)果如下一、急性毒性試驗(yàn)1.二種材料的四種浸提液無(wú)毒。
2.材料降解液聚乳酸小鼠腹腔注射LD50為2.1g/kg，共聚物為1.8g/kg。二、熱原試驗(yàn)二種材料浸提液無(wú)致熱原效應(yīng)。三、溶血試驗(yàn)
1.二種材料浸提液不引起溶血。
2.材料降解液聚乳酸濃度為440mg/ml，共聚物為360mg/ml時(shí)不引起溶血。四、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)1.二種材料浸提液無(wú)刺激性。
2.降解液聚乳酸和共聚物濃度分別為0.17％和0.14％時(shí)無(wú)刺激性。五、眼結(jié)膜刺激試驗(yàn)1.二種材料浸提液無(wú)刺激性。
2.降解液聚乳酸和共聚物濃度分別為0.084％和0.07％時(shí)，無(wú)眼刺激性。六、過(guò)敏試驗(yàn)1.二種材料浸提液無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。
2.二種材料降解液，無(wú)致敏性。七、細(xì)胞毒性試驗(yàn)二種材料降解液無(wú)細(xì)胞毒性。八、微核試驗(yàn)二種材料降解液按LD50的
劑量連續(xù)給藥30次，聚乳酸為4.8‰，共聚物為3.4‰結(jié)果無(wú)致突變作用。九、Ames試驗(yàn)聚乳酸材料為陰性。十、亞慢性毒性試驗(yàn)二種材料降解液連續(xù)給藥30天無(wú)毒性影響。十一、體內(nèi)埋植試驗(yàn)3天-9個(gè)月，二種材料組織相容性良好。十二、體外降解試驗(yàn)90天時(shí)，聚乳酸和共聚物分子量喪失分別為97.70％和71.12％；200天時(shí)，重量喪失分別為55.37％和46.23％。十、體內(nèi)降解試驗(yàn)168天聚乳酸和共聚物分子量喪失分別為98.0％和98.15％；重量喪失分別為76.32％和84.85％。
本發(fā)明的方法，由于使用的催化劑活性高、毒性小、反應(yīng)速度快，可制得分子量很高的產(chǎn)物；同時(shí)也可按照要求通過(guò)共單體的用量和/或加入調(diào)節(jié)劑進(jìn)行分子量調(diào)節(jié)；聚合工藝簡(jiǎn)單，易于操作，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，單體轉(zhuǎn)化率高，并可根據(jù)實(shí)際需要選擇本體或溶液聚合方法；制得的可生物降解聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和生物相容性。
權(quán)利要求
1.一種內(nèi)酯或交酯與聚醚二醇進(jìn)行本體或溶液共聚合的方法，其特征在于以三異丁基鋁為催化劑。
2.按照權(quán)利要求
1所述共聚合方法，其特征在于內(nèi)酯(I)或交酯(II)的結(jié)構(gòu)式為
其中n為3-5，R為H或烷基，h、m為1或2。
3.按照權(quán)利要求
1所述共聚合方法，其特征在于所用聚醚二醇為聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇，分子量采用2萬(wàn)以下。
4.按照權(quán)利要求
1-3之一所述共聚合方法，其特征在于聚醚二醇的用量為單體總重量的0-30％(重量)。
5.按照權(quán)利要求
1所述共聚合方法，其特征在于催化劑用量為0.02-1％(以單體總重量計(jì))。
6.按照權(quán)利要求
1所述共聚合方法，其特征在于所用溶劑為芳烴或鹵代烷烴。
7.按照權(quán)利要求
1或6所述共聚合方法，其特征在于溶劑用量為單體∶溶劑＝1(重量)∶0-9(體積)。
專利摘要
本發(fā)明以三異丁基鋁為催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，60-220℃，引發(fā)內(nèi)酯或交酯與聚醚二醇進(jìn)行本體或溶液共聚合。適合本發(fā)明的內(nèi)酯主要有乳交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯等，適合本發(fā)明的聚醚二醇主要有聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等。以本發(fā)明方法制備的可生物降解的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和良好的生物相容性。
文檔編號(hào)C08G63/82GKCN1049905SQ94111738
公開日2000年3月1日 申請(qǐng)日期1994年5月3日
發(fā)明者熊成東, 鄧先模 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan