專利名稱：乙基瓜耳膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種制備能溶于有機(jī)溶劑中的高取代度純烷基化半乳甘露聚糖類的方法。
半乳甘露聚糖是由半乳糖和甘露糖組成的一種多糖。通常這類聚合物的結(jié)構(gòu)由1、4鍵合β-D-吡喃甘露糖單元與通過1、6位鍵合單節(jié)α-D吡喃半乳糖單元的直鏈構(gòu)成。半乳甘露聚糖類就它們的半乳糖部分而論，在取代程度和均勻性方面有所不同。例如，兩種最普通的半乳甘露聚糖是瓜耳膠和刺槐豆膠。瓜耳膠有近約1∶2比例的半乳糖和甘露糖，刺槐豆膠有約1∶4的比例。二者均可溶于水，但對(duì)于瓜耳膠來說，半乳糖單元的數(shù)量越大，賦予它的冷水溶解性就越好；刺槐膠則需加熱才能完全溶解。
我們也知道水溶性的半乳甘露聚糖類的醚衍生物，而且可從市場(chǎng)上買到，一般例子有羧甲基-，羧丙基-和羥乙基-。這類衍生物含有相當(dāng)?shù)偷母男栽噭┤〈?DS)，取代度通常小于1.0DS(在最大取代度3的范圍之外)，而且不溶于普通的有機(jī)溶劑中。以低含量加入這些改性基團(tuán)以改變水溶液的流變性，或賦予半乳甘露聚糖離子性。
高DS醚化和/或酯化的半乳甘露聚糖在澳大利亞專利AU-636800-B(和它的副本德國(guó)專利申請(qǐng)P4033041.9)中有介紹。用C1-C6烷氧基、苯基C1-C4烷氧基或苯氧基基團(tuán)，以及C3-C18烷酰氧基基團(tuán)取代這些衍生物，其取代度數(shù)值為約大于2.4。這些衍生物可溶于有機(jī)溶劑中，并聲稱它們能用作藥物制劑。然而，用來制造高取代度DS產(chǎn)物的方法極其費(fèi)力、復(fù)雜，并且不經(jīng)濟(jì)。提供制備甲基化和乙基化衍生物的實(shí)例描述了一種方法，其中脫蛋白質(zhì)半乳甘露聚糖首先要溶于水，并使其在甲醇中再沉淀。過濾之后把濕塊加到二甲亞砜中，同時(shí)抽出殘留的甲醇。然后加入固體氫氧化鈉之后，接著加入改性烷基化試劑，例如甲基碘化物或乙基溴化物。在20-25℃下攪拌此混合物48小時(shí)。據(jù)說由于形成黃色副產(chǎn)物，因此不希望反應(yīng)高于35℃。然后分離出不溶物質(zhì)，而且在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中處理上層清液以除去二甲亞砜。爾后用乙醚處理殘留物，過濾除去不溶物質(zhì)之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮，直至聚合物沉淀。使聚合物過濾并溶于甲醇中，再在熱水中沉淀并最后進(jìn)行干燥。
US4169945描述了半乳甘露聚糖的烷基醚，特別是需要在反應(yīng)中有季銨鹵化物相轉(zhuǎn)移劑存在下的另一種制造方法。盡管該專利申請(qǐng)了專利范圍是此方法適于制備具有0.01-3.0取代度的半乳甘露聚糖，但實(shí)施例只實(shí)施了低DS水溶性產(chǎn)物，即DS小于1.0的。在24-28行、第4欄的句子證明了這樣的事實(shí)，即它們的方法專門用于生產(chǎn)水溶性衍生物″如果在這類反應(yīng)介質(zhì)中存在有高于最佳水量的水，那么，聚半乳甘露聚糖樹脂就可能溶脹或進(jìn)入溶液中，由此就會(huì)使產(chǎn)品的回收和提純復(fù)雜化″。該專利揭示的方法可以在水或包含水和一種水可混溶劑的兩相反應(yīng)體系中實(shí)施。
本發(fā)明的目的在于制造烷基化半乳甘露聚糖類的方法，該方法包括a)在氫氧化鈉、水和烷基鹵化物存在下，使半乳甘露聚糖在壓力下和在高于50℃的溫度下反應(yīng)足夠達(dá)到高于2.4取代度的時(shí)間條件下形成反應(yīng)物料，b)從反應(yīng)物料中除去(Stripping)有機(jī)揮發(fā)物，c)用足以防止烷基化半乳甘露聚糖溶解或凝聚的溫度下用水洗滌反應(yīng)物料及d)進(jìn)行干燥并把干燥后的烷基化半乳甘露聚糖磨碎到適當(dāng)?shù)牧健?br> 本發(fā)明也涉及通過上述方法制備的產(chǎn)物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種制備高DS烷基化半乳甘露聚糖的方法比現(xiàn)有技術(shù)更經(jīng)濟(jì)實(shí)用的多。利用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的烷基化半乳甘露聚糖能溶于許多有機(jī)溶劑中，并能用于需要增稠的應(yīng)用上，以及包含有機(jī)溶劑形式的流變改性或從有機(jī)溶劑中形成涂層/薄膜上。此產(chǎn)品也能作為藥用。
本發(fā)明的方法簡(jiǎn)單包括半乳甘露聚糖與氫氧化鈉、水以及烷基化試劑的混合物在裝有攪拌器的高壓釜中，在升溫情況下進(jìn)行反應(yīng)就得到產(chǎn)品，隨后，抽出揮發(fā)性副產(chǎn)物，用水洗滌產(chǎn)品并進(jìn)行干燥。選擇性可有可無地，可以往反應(yīng)相中加入惰性水不溶性稀釋劑。
按照本發(fā)明，適合作原料的半乳甘露聚糖是可市購的瓜耳膠或刺槐豆膠。此優(yōu)選原料是呈粉狀或顆粒狀的物料。在典型的反應(yīng)中，首先將半乳甘露聚糖與堿和水在帶攪拌器的壓力容器中混合，并用惰性氣體，例如氮?dú)饣驓鍤馐顾鼈兂识栊?。惰性程度，即除去氧的程度影響最終產(chǎn)品的最后分子量。本專業(yè)技術(shù)人員都知道，在有堿的存在下，氧會(huì)引起多糖分子量的降解一其程度取決于氧和氫氧化鈉的濃度。因?yàn)閴A必然促進(jìn)與烷基化試劑的反應(yīng)，所以通過嚴(yán)格地排除系統(tǒng)中盡可能多的氧來保持最高的分子量。如果需要，也可以通過不太嚴(yán)格的除氧方法或往反應(yīng)物料內(nèi)有目的地注射空氣，就可以得到較低的分子量。
另一種可供選擇的生產(chǎn)較低分子量產(chǎn)品的方法是往反應(yīng)物料中加入一種化學(xué)氧化劑，例如像過氧化氫那樣的無機(jī)過氧化物?；蛳袷宥』^氧化物那樣的有機(jī)過氧化物，在本領(lǐng)域技術(shù)中，使用化學(xué)氧化劑，特別是與金屬離子催化劑(例如鐵和鈷)一起使用，就減少了多糖的分子量也是眾所周知的。
在本發(fā)明中，堿是優(yōu)選的一種堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉。加到半乳甘露聚糖里的堿的濃度和水濃度的不同會(huì)影響產(chǎn)物最終取代度和烷基化試劑的反應(yīng)效果。上述濃度變化寬度取決于所需取代度和烷基化試劑的性質(zhì)和濃度。惰性稀釋劑的存在也是確定堿濃度的一個(gè)因素。在本發(fā)明中，優(yōu)選使用超過所需達(dá)到取代度的化學(xué)計(jì)算用量的過量氫氧化鈉。
在本發(fā)明中，惰性稀釋劑不是必須的，但可以加入，以便有助于反應(yīng)物料的攪拌，同時(shí)也能更好促進(jìn)熱傳導(dǎo)。優(yōu)選的稀釋劑是與水不溶混的，并與堿或烷基化試劑不反應(yīng)的。最優(yōu)選的稀釋劑是脂族的或芳香族的烴溶劑，例如，庚烷、甲苯或二甲苯。
作為本發(fā)明方法中的下一步驟，把烷基化試劑加到待烷基化半乳甘露聚糖漿料中，并在升溫條件下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的烷基化試劑是一種鹵烷或其混合物，其中，烷基基團(tuán)是甲基、乙基或丙基，而且鹵化物是氯化物、溴化物或碘化物。從實(shí)際考慮，氯代甲烷和氯乙烷是優(yōu)選的。而氯乙烷是最優(yōu)選的。鹵烷的濃度可以取決于所需取代度、烷基化試劑、稀釋劑的存在、反應(yīng)時(shí)間和溫度，以及氫氧化鈉和水在反應(yīng)混合物中的濃度而變化。所有這些因素都能影響鹵烷與半乳甘露聚糖的反應(yīng)效果。正是烷基化試劑在反應(yīng)條件和所需取代度下的反應(yīng)效果而確定烷基化試劑的濃度，優(yōu)選操作模式使用了過量的上述烷基化試劑，并超過所需達(dá)到需要的取代度的用量。在反應(yīng)最后，回收未反應(yīng)的烷基化試劑并循環(huán)使用。
考慮到這些原因，同時(shí)認(rèn)識(shí)到試劑濃度的變化范圍在本發(fā)明的精神范圍之內(nèi)，所以制備有機(jī)可溶解的取代度大于或等于約2.4的乙基化半乳甘露聚糖的最佳方法，相對(duì)于1份半乳甘露聚糖就使用了大約5.0～8.0份的氫氧化鈉、大約4.0～6.5份的水和大約3.0～5.0份的氯乙烷。
在最佳方法中，加到半乳甘露聚糖中的氫氧化鈉要予先溶于水中。對(duì)于1份半乳甘露聚糖，要用大約11.5份的氫氧化鈉，而且氯乙烷的用量大約在3.5～4.5份范圍之內(nèi)。通過用大約45～65wt％氫氧化鈉調(diào)整氫氧化鈉水溶液的濃度或通過改變加到反應(yīng)器中氯乙烷的量來改變乙基取代度。
在將氫氧化鈉、水和氯乙烷、以及選擇性可有可無的任何一種分子量降解劑加到壓力反應(yīng)器里之后，把壓力反應(yīng)器密封好并且加熱。反應(yīng)時(shí)間和溫度依具體使用的烷基化試劑而廣泛改變。在使用氯乙烷制造乙基化半乳甘露聚糖的優(yōu)選方法中，使反應(yīng)器慢慢地在4個(gè)多小時(shí)內(nèi)加熱到90～100℃，在此溫度下保持1～3小時(shí)。然后再緩慢地升溫3個(gè)多小時(shí)達(dá)到140℃，再在此溫度下保持1～2小時(shí)。
用另一種可供選擇的方法，就是可使反應(yīng)器緩慢加熱5個(gè)多小時(shí)達(dá)到140℃，并維持此溫度約3個(gè)小時(shí)。反應(yīng)后期的壓力可高達(dá)500pSi。然后反應(yīng)器在130-140℃期間排氣以除去揮發(fā)性的有機(jī)成份。
排氣之后，使反應(yīng)器冷卻并出料。爾后用水洗滌粗產(chǎn)品以除去水可溶成份。洗滌過程中，水的溫度隨產(chǎn)品的取代度不同而有改變。對(duì)于取代度約大于2.7的乙基化半乳甘露聚糖，洗滌水溫可以低至約25℃。對(duì)于取代度值小于約2.6的產(chǎn)品，水溫高于約40℃，以防止產(chǎn)品過度溶脹是優(yōu)選的。在洗滌過程中，可以把酸，例如乙酸或鹽酸，加進(jìn)去以中和殘留的氫氧化鈉。也可以加入一種氧化劑，例如，一種有機(jī)或無機(jī)過氧化物以降解烷基化半乳甘露聚糖的分子量?；蛞耘炕蛞赃B續(xù)形式，都要用水連續(xù)洗滌直至達(dá)到所要求的純度范圍。此后，將產(chǎn)品干燥并研磨成所需要的粒徑。
按照本發(fā)明，由本方法生產(chǎn)的烷基化半乳甘露聚糖的烷基取代度(DS)為大于2.4，并能溶在多種有機(jī)溶劑中，而且有增稠的效果。乙基瓜耳膠能溶解的典型有機(jī)溶劑包括醇類，例如甲醇和乙醇以及糠醇類(furfur anols)，酮類，例如甲乙酮和丙酮，芳香烴，例如甲苯，環(huán)脂族烴類，例如1，8-萜二烯、蒎烯，酯類，例如乙酸乙酯、棕櫚酸異丙酯和苯甲酸烷基酯，以及極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如，乙腈和二甲基甲酰胺。乙基瓜耳膠難溶于脂族烴溶劑，例如庚烷中，但溶于脂族烴和芳香烴溶劑的混合物中。
取代度值大于約2.6的物質(zhì)不溶于25℃時(shí)的水中，但在溫度約20℃以下時(shí)就變得部分或大部分地溶解于水。取代度為約小于2.6的物質(zhì)，在約25℃時(shí)部分地或大部分地溶解于水中，但從溶液中相析出，而在約25～35℃之間的溫度下不溶解。
本發(fā)明的乙基瓜耳膠往往也是熱塑性的，并能在約175℃下熱壓成粘結(jié)的薄膜。
實(shí)施例1DS＝2.9乙基化瓜耳膠的制備將內(nèi)帶攪拌器的10加侖高壓釜予熱到75℃。引入氮?dú)鈬婌F。反應(yīng)器里加入43.5Lb的氫氧化鈉小粒或片以及25.5Lb水(63％溶液)。氫氧化鈉溶解之后，使容器冷卻到75℃，同時(shí)往帶攪拌器正在操作的高壓釜內(nèi)加入6Lb的瓜耳膠粉末。撤出氮?dú)鈬婌F并密閉反應(yīng)器。再用氮?dú)馇宄磻?yīng)器以吹除反應(yīng)器內(nèi)液相上層的氧氣，然后加進(jìn)26.4Lb氯乙烷。以恒速將反應(yīng)器在5個(gè)多小時(shí)加熱達(dá)到140℃，并在140℃下維持3小時(shí)。之后，使反應(yīng)器以恒速排氣1個(gè)小時(shí)以上，同時(shí)溫度要維持在130～140℃。隨后冷卻反應(yīng)物料到約50℃，從反應(yīng)器里排出物料，并用水洗滌批料。在最后的洗滌中用乙酸把水漿的pH值調(diào)至6-8。干燥并研磨已凈化的產(chǎn)物。它的取代度為2.9。
實(shí)施例2DS＝2.8乙基瓜耳膠的制備采用與實(shí)施例1中相同的程序，不同的是在反應(yīng)中使用40Lb氫氧化鈉和29Lb的水(58％溶液)。
實(shí)施例3DS＝2.7乙基瓜耳膠的制備采用與實(shí)施例1相同的程序，不同的是在反應(yīng)中使用35.9Lb氫氧化鈉和33.1Lb的水(52％溶液)。
實(shí)施例4DS＝2.6乙基化瓜耳膠的制備采用與實(shí)施例1相同的程序，不同的是在反應(yīng)中使用32.4Lb氫氧化鈉和36.1Lb的水(47％溶液)。
實(shí)施例5使用一種不同的加熱程序制備乙基瓜耳膠采用與實(shí)施例1相同的程序，不同的是反應(yīng)要加熱2個(gè)多小時(shí)達(dá)到100℃，并在100℃下保持2小時(shí)，再加熱3個(gè)多小時(shí)，達(dá)到140℃，并在140℃保持1個(gè)半小時(shí)。以這種加熱程序制備的產(chǎn)品典型地具有DS為2.8～2.9之間的數(shù)值。
實(shí)施例6乙基化刺槐豆膠的制備采用與實(shí)施例1相同的程序，不同的是用刺槐豆膠代替瓜耳膠。最終產(chǎn)品的DS為2.7。
權(quán)利要求
1.一種制備烷基化半乳甘露聚糖的方法，包括a)在氫氧化鈉、水和至少一種鹵烷存在下，使半乳甘露聚糖在高于50℃的溫度下反應(yīng)足以達(dá)到烷基化取代度大于2.4的時(shí)間，生成反應(yīng)物料，b)從反應(yīng)物料中除去有機(jī)揮發(fā)物，c)在足以防止烷基化半乳甘露聚糖溶解或凝聚的溫度下用水洗滌反應(yīng)物料，及d)進(jìn)行干燥并把干燥后的烷基化半乳甘露聚糖研碎到適當(dāng)?shù)牧健?br> 2.按照權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在稀釋劑存在下進(jìn)行。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中稀釋劑選自脂族烴或芳香族烴。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中稀釋劑是甲苯或二甲苯。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)物料在除去步驟之后，用水洗滌期間用酸中和。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中酸或是有機(jī)酸或是無機(jī)酸。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中鹵烷中的烷基部分任選自由甲基、乙基、丙基或其混合物組中的一種。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中鹵烷的烷基部分是乙基。
9.按照權(quán)利要求7的方法，其中鹵烷的鹵基部分選自氯離子、溴離子和碘離子組中的一種。
10.按照權(quán)利要求1的方法，其中半乳甘露聚糖選自瓜耳膠和刺槐豆膠組中的一種。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中洗滌步驟中水溫高于40℃。
12.按照權(quán)利要求1的方法，其中或在反應(yīng)步驟中或在洗滌步驟中加入氧化劑，以氧化降解烷基化半乳甘露聚糖而且減少其分子量。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中氧化劑選自i)存在于苛性中的氧，ii)無機(jī)過氧化物，和iii)有機(jī)過氧化物組中的一種。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中氧化劑是過氧化氫。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中氧化劑在洗滌步驟時(shí)加入。
16.按照權(quán)利要求12的方法，其中氧化劑是空氣并在反應(yīng)步驟時(shí)加入。
17.按照權(quán)利要求1的方法，其中在惰性氣氛下進(jìn)行反應(yīng)。
18.按照權(quán)利要求1的方法，其中用氮?dú)庵圃於栊詺夥铡?br> 19.通過權(quán)利要求1的方法制造的產(chǎn)品。
全文摘要
提供一種制造烷基化半乳甘露聚糖類的方法，包括在氫氧化鈉、水、和一種鹵烷存在下使半乳甘露聚糖在壓力和總之高于50℃的溫度下反應(yīng)足以達(dá)到大于2.4取代度的時(shí)間生成反應(yīng)物料。從反應(yīng)物料中除去有機(jī)揮發(fā)物，然后將反應(yīng)物料在足以防止烷基化半乳甘露聚糖溶解或凝聚的高溫水里進(jìn)行洗滌。干燥洗后的產(chǎn)品并研碎成適當(dāng)?shù)牧?。此產(chǎn)物用于需要增稠的地方并用于含有有機(jī)溶劑形成的流變改性或從有機(jī)溶劑形成涂層/薄膜。此產(chǎn)品也用于藥物應(yīng)用。
文檔編號(hào)C08B37/00GK1130194SQ95119910
公開日1996年9月4日 申請(qǐng)日期1995年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月17日
發(fā)明者J·R·康孟德, T·G·馬吉維茨 申請(qǐng)人:阿奎龍公司