一種伊馬替尼的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及西藥的生產(chǎn)工藝技術(shù)領(lǐng)域,特別是伊馬替尼的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊馬替尼(Imatinib)是一種用于治療費(fèi)城染色體(Bcr - Abl)陽(yáng)性的慢性骨髓性 白血?。ê?jiǎn)稱CML)成人患者的急變期、加速期和干擾素治療失敗后的慢性期的口服藥物。
[0003] 目前,伊馬替尼的合成方法很多,但大多采用多步合成方法。其主要片段嘧啶部 分、酰胺部分以及N-甲基哌嗪采取多步逐個(gè)合成的方法,其步驟多、成本高,還會(huì)對(duì)環(huán)境造 成嚴(yán)重污染,不利于大量生產(chǎn),也不利于銷(xiāo)售成本。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的在于提供簡(jiǎn)單、低成本、對(duì)環(huán)境無(wú)污染的伊馬替尼的合成方法。
[0005] 本發(fā)明技術(shù)方案是:在氮?dú)獗Wo(hù)下,于反應(yīng)體系的溫度為80?120°C的條件下, 以銅鹽與堿為催化劑,以Ν,Ν' -二異丙基乙二胺為配體,在醚類(lèi)溶劑中,將4-(3-吡啶 基)-2_氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺和N-甲基哌嗪以等摩爾比進(jìn) 行混合反應(yīng),取得伊馬替尼。
[0006] 本發(fā)明采用多組分一步合成伊馬替尼的方法,解決了傳統(tǒng)方法中步驟多的問(wèn)題, 該方法的優(yōu)點(diǎn)即路線短,效率高。在本發(fā)明中,配體--Ν,Ν'-二異丙基乙二胺對(duì)該反應(yīng)有 著決定性的作用,有著優(yōu)于其它結(jié)構(gòu)類(lèi)似配體的決定性效果。
[0007] 本發(fā)明反應(yīng)過(guò)程中的實(shí)際催化劑物種是低價(jià)銅,本發(fā)明采用在氮?dú)獗Wo(hù)下進(jìn)行, 有利于保護(hù)低價(jià)銅不被氧化。
[0008] 本發(fā)明所使用的三個(gè)原料4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰 (3-溴-4-甲基苯基)胺以及N-甲基哌嗪都可以直接獲得或者通過(guò)廉價(jià)工業(yè)品的簡(jiǎn)單反應(yīng) 來(lái)獲得,因此,為合成伊馬替尼提供了一種簡(jiǎn)單實(shí)用的新方法。
[0009] 另外,所述銅鹽為醋酸銅、溴化銅、氯化銅、硫酸銅、溴化亞銅或碘化亞銅中的至少 任意一種。使用這些銅鹽可以在催化反應(yīng)以中得到良好產(chǎn)率。
[0010] 所述堿為醋酸鈉、碳酸鈉或檸檬酸鈉中的至少任意一種。使用這些堿可以在催化 反應(yīng)以中得到良好產(chǎn)率。
[0011] 同理,為了提高產(chǎn)率,本發(fā)明所述醚類(lèi)為四氫呋喃、1、4-二氧六環(huán)、二苯醚或吡喃 中的至少任意一種。
[0012] 本發(fā)明中所述銅鹽催化劑用量為4- (3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 (3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩爾量的1?5 %。該用量可以進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)順 利進(jìn)行。
[0013] 所述堿用量為4-(3-吡啶基)-2_氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯 基)胺或N-甲基哌嗪摩爾量的100?120%。該用量的堿可以中和反應(yīng)所釋放出的氯化氫。
[0014] 所述Ν,Ν' -二異丙基乙二胺用量為4- (3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲 酰(3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩爾量的1?5 %。該用量的配體有利于與金屬 催化劑配合。
[0015] 為了進(jìn)一步提高產(chǎn)率,本發(fā)明的銅鹽優(yōu)選碘化亞銅;用量?jī)?yōu)選2 mol%。
[0016] 在本發(fā)明中,堿優(yōu)選醋酸鈉;優(yōu)選110 mol%。
[0017] 在本發(fā)明中,N, Ν' -二異丙基乙二胺優(yōu)選2 mol%。
[0018] 在本發(fā)明中,醚類(lèi)優(yōu)選1、4-二氧六環(huán)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的闡述,而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0020] 實(shí)施例1 氮?dú)獗Wo(hù)下,將10臟〇1的4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(045:66521-66-2)、10臟〇1 的4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺(CAS:1072105-05-5)、10 mmol的N-甲基哌嗪 (CAS :109-01-3)及 0.2 mmol 的碘化亞銅、0.2 mmol 的 N, Ν'-二異丙基乙二胺、110 mmol 的醋酸鈉在20 mL的1,4-二氧六環(huán)中,于反應(yīng)體系的溫度為100°C的條件下加熱反應(yīng)4小 時(shí)。
[0021] 反應(yīng)結(jié)束后,溶劑用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干,殘?jiān)弥鶎游錾V分離,得到4. 2克伊馬替 尼,產(chǎn)率86%。
[0022] 本反應(yīng)式如下:
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種伊馬替尼的合成方法,其特征在于:在氮?dú)獗Wo(hù)下,于反應(yīng)體系的溫度為80? 120°C的條件下,以銅鹽與堿為催化劑,以N,N' -二異丙基乙二胺為配體,在醚類(lèi)溶劑中,將 4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺和N-甲基哌嗪以等 摩爾比進(jìn)行混合反應(yīng),取得伊馬替尼; 所述銅鹽為醋酸銅、溴化銅、氯化銅、硫酸銅、溴化亞銅或碘化亞銅中的至少任意一種; 所述堿為醋酸鈉、碳酸鈉或檸檬酸鈉中的至少任意一種;所述醚類(lèi)為四氫呋喃、1、4_二氧 六環(huán)、二苯醚或批喃中的至少任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述銅鹽催化劑用量為4-(3_吡啶 基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩爾量的1? 5 %〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述堿用量為4- (3-吡啶基)-2-氨基 嘧啶或4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩爾量的100?120%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述N,N' -二異丙基乙二胺的用量為 4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩 爾量的1?5 %。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述反應(yīng)體系的溫度為100°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述銅鹽為碘化亞銅,用量為4-(3-吡 啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩爾量的2 %〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述堿為醋酸鈉,用量為4-(3-吡啶 基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩爾量的110 %〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述N,N' -二異丙基乙二胺用量為 4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩 爾量的2 %。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法,其特征在于:所述醚類(lèi)為1、4_二氧六環(huán)。
【專(zhuān)利摘要】一種伊馬替尼的合成方法,涉及西藥的生產(chǎn)工藝技術(shù)領(lǐng)域,在氮?dú)獗Wo(hù)下,以銅鹽與堿為催化劑,以N,N’-二異丙基乙二胺為配體,在醚類(lèi)溶劑中,將4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰(3-溴-4-甲基苯基)胺和N-甲基哌嗪以等摩爾比進(jìn)行混合反應(yīng),取得伊馬替尼。本發(fā)明采用多組分一步合成伊馬替尼的方法,路線短,效率高。
【IPC分類(lèi)】C07D401-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104530001
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410765665
【發(fā)明人】俞磊, 張凱, 陳豐林, 韓哲
【申請(qǐng)人】揚(yáng)州大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月15日