一種卡培他濱的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學藥物合成技術(shù)領域，具體來說，涉及到一種卡培他濱的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]卡培他濱的商品名為希羅達，是由瑞士巴塞爾豪夫邁?羅氏有限公司首先研制開發(fā)的5-氟尿嘧啶前體抗癌藥物，其本身并無細胞毒性，但可以在體內(nèi)酶的作用下，經(jīng)三步轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶。與卡培他濱代謝相關(guān)的酶在腫瘤組織中的濃度較正常組織高，故可以做到高選擇性?？ㄅ嗨麨I能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進一步治療。其主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療。
[0003]在現(xiàn)有合成技術(shù)中卡培他濱的合成方法有很多，通常為兩片段對接，其中以5-脫氧_ 二乙酰核糖與5-氟胞啼啶為原料，先合成中間體2’，3’ - 二乙酰氧基-5’ -脫氧-5-氟胞苷，再合成卡培他濱，存在α、β兩種異構(gòu)體，將兩種異構(gòu)體分離純化，需要很高的成本，且存在風險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種能工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的卡培他濱的合成工藝。
[0005]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述合成工藝具體包括以下步驟:1)酮肟的合成反應:5'-脫氧-5-氟尿苷與鹽酸羥胺反應制得5’ -脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3，4 二氫嘧啶；2)乙?；Ｗo:使上述產(chǎn)物與乙酸酐反應，以制得2’，3’ - 二 -O-乙?；鵢5’ -脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3，4 二氫嘧啶；3)還原反應:使2’，3’ - 二 -O-乙?；鵢5’ -脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3，4 二氫嘧啶與氯化鋅和鹽酸的存在下進行反應，以制得2’，3’ - 二 -O-乙?；鵢5’ -脫氧-5-氟胞苷；4)縮合反應:使2’，3’ - 二 -O-乙酰基_5’ -脫氧-5-氟胞苷與鹵甲酸正戊酯在有機堿的存在下進行反應，以制得N-戊氧羰基-2’，3’ - 二 -O-乙酰基-5’ -脫氧-5-氟胞苷；5)水解反應:使N-戊氧羰基-2’，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷在無機堿的存在下進行水解反應，以制得終產(chǎn)物卡培他濱。
[0006]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟I)中，反應溶劑選自甲醇、乙醇、甲醇溶液或乙醇溶液中的一種，反應溫度為50-100°C ;所述步驟2)中，反應溶劑選自二氯甲烷或醋酸酐，反應溫度為0-40°C，反應催化劑選自三乙胺、碳酸鉀或醋酸鈉中的一種；所述步驟3)中，反應溶劑選自水、甲醇或乙醇中的一種，反應溫度為5-100°C ;所述步驟4)中，有機堿選自N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶中的一種，反應溶劑選自二氯甲烷、甲苯和氯仿中的一種，反應溫度為0-20°C ;所述步驟5)中，無機堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或甲醇鈉中的一種，無機堿的用量為底物的0.5-5倍摩爾當量，反應溫度為0-20。。。
[0007]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟I)中，反應溶劑選自甲醇，反應溫度為50-60 °C。
[0008]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟2)中，反應溶劑選自二氯甲烷，反應溫度為10_15°C，反應催化劑選自碳酸鉀。
[0009]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟3)中，反應溶劑選自水，反應溫度為5-100 °C。
[0010]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟4)中，有機堿選自N，N_ 二異丙基乙胺，鹵甲酸正戊酯選自氯甲酸正戊酯，反應溶劑選自二氯甲烷，反應溫度為5-15°C。
[0011]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟5)中，無機堿選自氫氧化鈉，無機堿的用量為底物的2-3倍摩爾當量，反應溫度為5-15°C。
[0012]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟5)中，卡培他濱經(jīng)過單一溶劑重結(jié)晶純化，單一溶劑為甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醚或乙酸乙酯中的一種。
[0013]本發(fā)明所述的一種卡培他濱的合成工藝，所述步驟5)中，卡培他濱經(jīng)過乙酸乙酯重結(jié)晶純化。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明對卡培他濱原料藥的合成工藝進行了修訂，特別是針對中間體保護和胺化過程進行了改良，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并顯著提高了卡培他濱原料藥的質(zhì)量，降低了卡培他濱原料藥中有關(guān)雜質(zhì)的數(shù)量和限度。
【附圖說明】
[0015]圖1:本發(fā)明所述的卡培他濱的合成工藝圖。
【具體實施方式】
[0016]下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明所述的卡培他濱的合成工藝做進一步說明，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
[0017]實施例1
[0018]甲醇(10mL)中加入5'-脫氧_5_氟尿苷(40.7mmol)和鹽酸輕胺(40.7mmol)中，攪拌下加入三乙胺(5mL)，50-60°C反應2h，冷卻后，過濾，洗滌得白色固體(10g，收率94.4% ) ο 二氯甲烷(10mL)中加入5’-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3，4 二氫嘧啶(38.3mmol)和碳酸鉀(38.3mmol)中，攪拌下加入醋酸酐(91.9mmol)，10_15°C反應5h，濃縮至干，殘余物水洗，過濾，干燥，得白色固體(12.9g，收率97.7% )。水(50mL)中加入2’，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3，4 二氫嘧啶(28.9mmol)和鹽酸(1ml)中，攪拌下加入氯化鋅(57.8mmol)，70-80°C反應3.5h，冷卻后水洗，過濾，干燥，得白色固體(8.6g，收率90.5%)。冰浴下，將氯甲酸正戊酯(21.5mm0l)緩慢滴入N，N-二異丙基乙胺(0.46mL)和 2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷(14.5mmol)的 DCM(30mL)溶液中，保溫反應2h。依次用稀鹽酸(1mL)、水(1mL)和飽和食鹽水(1mL)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得油狀物，結(jié)晶得白色固體(1.lg，收率83% )。向10mL三口瓶中加入上一步反應產(chǎn)物N-戊氧羰基_2，，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷(1mmol)、甲醇(40mL)。冷卻至0°C后滴加2M氫氧化鈉(30mmol)，維持溫度5至15°C，反應I小時后滴加2M鹽酸調(diào)pH值至約6。用二氯甲烷(150mL)分三次萃取后合并有機相，分別用去離子水(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，用乙酸乙酯(15mL) 55°C熱溶，5°C冷置，重結(jié)晶純化得卡培他濱白色粉末2.Hg,收率:77%。對卡培他濱的構(gòu)型進行分析，采用乙酸乙酯進行重結(jié)晶后，98.1%為β-D-卡培他濱(f3-D-5-脫氧-5-氟-N_[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核甙)，1.9%為a -D-卡培他濱。
[0019]實施例2
[0020]乙醇(10mL)中加入5'-脫氧_5_氟尿苷(40.7mmol)和鹽酸輕胺(40.7mmol)中，攪拌下加入三乙胺(5mL)，70-80°C反應2h，冷卻后，過濾，洗滌得白色固體(9.6g，收率90.6%)。醋酸酐(10mL)中加入5’-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3，4 二氫嘧啶(38.3mmol)和三乙胺(38.3mmol)中，攪拌下加入醋酸酐(91.9mmol)，25_30°C反應5h，冷卻后濃縮至干，殘余物水洗，過濾，干燥，得白色固體(12.3g，收率92.8% ) ο甲醇(50mL)中加入2’，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺