氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S) -4-苯基-1-[1- 丁?；?3, 4-二氫喹啉-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪唑-2-胺， (R) -4-苯基-1-[1- 丁酰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (4-氟苯基）-1-(呋喃-2-基?；溥胚?5-磺?；?4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S) -4- (4-氟苯基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺酰基）-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (2, 4-二氟苯基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺?；?4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (4-氯苯基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺?；?4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (4-甲氧基苯基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺?；?4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (3-氯苯基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺?；?4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (2-氯苯基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺?；?4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-(3-甲基苯基）-l-((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺酰基）-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-(2-甲基苯基）-1-((1_甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺酰基）-4,5_二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4-甲基-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺酰基）-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S) -4- (3, 5-二氯苯基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺酰基）-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4-(嘧啶-2-基）-1- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基）二氫吲哚-5-磺?；?4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-1-(二氫吲哚-5-基磺?；?4-苯基-4, 5-二氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-苯基-1-[ (3-二甲基氨基丙基氨基）羰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-苯基-1-[ (3-二甲基氨基丙基甲基氨基）羰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4-苯基-1- [ (2-甲氧基乙氨基）羰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， 1_[ (2-甲氧基乙氨基）羰基二氫吲哚-5-磺酰基]-4, 5-二氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-苯基-l-[(2-氨基乙基氨基）羰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， 1_[ (2-氨基乙基氨基）羰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-苯基芐基哌啶-4-基氨基）羰基二氫吲哚-5-磺酰基]-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-異丙基-1-[ (3-二甲基氨基丙基氨基）羰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-環(huán)己基-1-[ (3-二甲基氨基丙基氨基）羰基二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S)-4-苯基丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S) -4- (4-氟苯基）-1- [ (1-丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-(4-甲氧基苯基丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺酰基]-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (3-氯苯基）-1- [ (1-丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (幻-4-(3-甲基苯基）-1-[(1-丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (幻-4-(2-甲基苯基）-1-[(1-丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺酰基]-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (2-氯苯基）-1- [ (1-丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-苯基丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠_4,5_二氫-1H-咪 唑-2-胺， 1_[ (1- 丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠_4, 5-二氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (4-氟苯基）-1- [ (1- 丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-(4-甲氧基苯基丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (3-氯苯基）-1- [ (1- 丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (幻-4-(3-甲基苯基）-1-[(1-丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺酰基]-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (幻-4-(2-甲基苯基）-1-[(1-丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (2-氯苯基）-1- [ (1- 丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S) -4- (4-氯苯基）-1- [ (1- 丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-苯基-1-[(異丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠_4,5_二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-苯基-1-[(環(huán)丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺酰基]_4,5_二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S) -4-苯基-1-[((環(huán)丙基甲基）氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S) -4-苯基-1-[((環(huán)丙基乙基）氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-苯基-1-[(異丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠_4,5_二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-苯基-1-[(叔丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠_4,5_二氫-1H-咪 唑-2-胺， (S)-4-苯基-1-[(新戊基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠_4,5_二氫-1H-咪 唑-2-胺， (幻-4-(2-甲基苯基）-1-[(環(huán)丙基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺酰基]-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (2-甲基苯基）-1-[((環(huán)丙基甲基）氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (2-甲基苯基）-1-[((環(huán)丙基乙基）氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (幻-4-(2-甲基苯基）-1-[(新戊基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺?；鵠-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-胺， (S) -4- (2-甲基苯基）-1-[(叔丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺酰基]-4, 5-二 氫-1H-咪唑-2-胺，以及 (幻-4-(2-甲基苯基）-1-[(異丁基氨基羰基）二氫吲哚-5-磺酰基]-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-胺。
13. 具有式（II)或式（III)的結(jié)構(gòu)的化合物，其為權(quán)利要求1的化合物的前藥，
其中&、R2、馬和X如權(quán)利要求1中所定義。
14. 藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可 接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體。
15. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物、其鹽、水合物、溶劑合物或前藥，以及藥 學(xué)上可接受的載體和抗癌劑。
16. 治療哺乳動物中過度增殖性病癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量 的權(quán)利要求1的化合物或其互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述過度增殖性病癥是癌癥。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱 癌、腦癌、頭頸癌、腎癌、鱗狀細(xì)胞癌、食管癌、胃癌、甲狀腺癌、胰腺癌、皮膚癌、骨癌、肝癌、 卵巢癌和婦科癌癥、肉瘤、黑色素瘤和惡性血液?。毙院吐粤馨图?xì)胞性和髓性白血病、 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病、塞扎里綜合征）以及惡變前疾?。馨驮?殖性病癥）。
19. 權(quán)利要求16的方法，其中所述過度增殖性病癥與選自哮喘、銀肩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、血管炎、血管過度增殖、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、肝硬化和痛 風(fēng)的器官移植、炎性、過敏性或自身免疫疾病中的淋巴細(xì)胞增殖有關(guān)。
【專利摘要】本發(fā)明提供新型水溶性的具有通式(I)的2-氨基咪唑啉衍生物以及式(I)的一些前體，它們是非常有效的G2/M細(xì)胞周期停滯誘導(dǎo)劑。在處理的腫瘤細(xì)胞中，式(I)的化合物使得基因表達(dá)譜與已知的抗有絲分裂劑不同。本發(fā)明還提供用于制備所述化合物的方法，以及使用所述化合物治療癌癥或其它特征在于不期望的高水平的細(xì)胞增殖的哺乳動物疾病的方法。預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物也可用作研究工具。
【IPC分類】C07D405-14, C07D403-14, A61P35-00, A61K31-4168, C07D409-14, C07D403-04, C07D401-14
【公開號】CN104619697
【申請?zhí)枴緾N201480002363
【發(fā)明人】S·W·皮庫爾, W·M·喬羅迪
【申請人】昂科艾倫迪治療法有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2014年3月27日
【公告號】CA2883014A1, EP2875017A1, US8981114, US9095575, US20140309240, US20140309259, WO2014167446A1