閉花木酮的o-(三唑基)乙基衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及閉花木酬Cleistanone衍生物、 制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的動態(tài)過程，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)巧CM)大量 合成、分泌，而降解絕對或相對不足，使ECM在肝臟內(nèi)彌漫沉積。其起始于肝細(xì)胞（HC)壞死， 隨之是炎癥反應(yīng)、纖維生成介質(zhì)釋放，肝星狀細(xì)胞O^SC)激活，最終W肝臟結(jié)締組織成分的 合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預(yù)后的重要 因素。
[0003] 過去的20年間，肝纖維化的研究取得了長足進(jìn)展，證實肝纖維化與一定程度的肝 硬化都是可逆的。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學(xué)藥、生物制劑、中 藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏（劉平.加強抗肝纖維化作用機制的 研究.中華肝病雜志，2005, 8(13) ;561)。目前防治肝纖維的關(guān)鍵是針對與肝星狀細(xì)胞激活 相關(guān)的環(huán)節(jié)，主要是；減輕肝損傷；抑制星狀細(xì)胞激活，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生；調(diào)節(jié)細(xì)胞因 子素亂，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞調(diào)亡；抑制肝臟成纖維細(xì)胞的增殖W及星狀細(xì)胞激活大量分 泌誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的增殖。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0005] 本發(fā)明設(shè)及的化合物閉花木酬Cleistanone是一個2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我們對化合物閉花木酬Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個新的閉花木 酬Cleistanone衍生物，并對其抗肝纖維化活性進(jìn)行了評價，其具有抗肝纖維化活性。
[0006] 由于肝臟星狀細(xì)胞的激活，從而引起了多種生長因子的大量分泌，該些生長因子 會誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的快速增殖，從而加速纖維化，其中最重要的生長因子之一就是 TGF。因此，篩選抗肝纖維化藥物的一個重要思路就是篩選能夠抑制肝臟成纖維細(xì)胞增殖的 藥物或者篩選能夠抑制TGF等生長因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增殖，篩選常常在成纖維細(xì)胞 上進(jìn)行，NIH/3T3細(xì)胞是最常用的細(xì)胞株。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明公開了一個閉花木酬Cleistanone衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[000引
【主權(quán)項】
1. 一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮的〇-(三唑基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受 的鹽：
2. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮的0_(三唑基）乙基衍生物的制備方法，其特征為： (1) 閉花木酮Cleistanone(I)與1，2-二溴乙燒反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的 0-溴乙基衍生物（II); (2) 閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)與1，2, 3-三氮唑發(fā)生取代反應(yīng)制 得閉花木酮的〇_(三唑基）乙基衍生物（ΠΙ)。
3. 如權(quán)利要求2所述的閉花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物的制備方法，其特征為： (1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone (I)溶于IOmL苯，向溶液中加入0· 04g的四 丁基溴化銨，3. 760g的1，2-二溴乙烷和6mL的50 %氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪 拌24h ;24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液；然后對 有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=l〇〇:l，v/v，收集 黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物（II)的黃色固體； (2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中 加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和2760mg的1，2, 3-三氮挫，混合物加熱回流4h ; 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相；依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5, v/v，收集淡黃色集中洗脫 帶即得到閉花木酮Cleistanone衍生物（III)的淡黃色膠狀固體。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的閉花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的 鹽在治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求4所述的閉花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制成纖維細(xì)胞增殖。
6. 如權(quán)利要求5所述的閉花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制生長因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖。
7. 如權(quán)利要求6所述的閉花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為所述生長因子為TGF-β 1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、制備方法及其在制備抗肝纖維化藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實驗表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone衍生物具有抗肝纖維化的作用，具有開發(fā)抗肝纖維化藥物的價值。
【IPC分類】C07J63-00, A61P1-16, A61K31-58
【公開號】CN104672295
【申請?zhí)枴緾N201510104436
【發(fā)明人】高晗, 江春平, 朱延通, 羅東君, 吳俊華
【申請人】南京大學(xué)
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年3月10日