芐基化糖苷衍生物及其用法
【專(zhuān)利說(shuō)明】芐基化糖苷衍生物及其用法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本專(zhuān)利申請(qǐng)要求被并入本文作為參考的2007年4月2日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申 請(qǐng)No. 60/909, 672的優(yōu)先權(quán)。
[0003] 關(guān)于在由聯(lián)邦政府地資助的研究與開(kāi)發(fā)下進(jìn)行的發(fā)明權(quán)力的聲明不適用
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在全世界有約15000萬(wàn)人罹患糖尿病。糖尿病的兩種主 要形式是其中胰腺不能產(chǎn)生胰島素的1型糖尿病和其中身體不能對(duì)所產(chǎn)生的胰島素適當(dāng) 應(yīng)答的2型糖尿病。2型糖尿病在所有糖尿病病例中占約90 %，2型糖尿病到目前為止是最 常見(jiàn)的。在兩種類(lèi)型的糖尿病中，胰島素作用的缺乏或?qū)σ葝u素的適當(dāng)應(yīng)答的缺乏導(dǎo)致血 漿葡萄糖水平升高（高血糖癥）。
[0006] 1型糖尿病個(gè)體目前需要胰島素療法。盡管在很多情況下2型糖尿病可采用飲食 和鍛煉進(jìn)行應(yīng)對(duì)，但也經(jīng)常需要藥物干涉。除了約三分之一的2型糖尿病患者需要胰島素 之外，目前的抗糖尿病治療包括雙胍類(lèi)（其降低在肝中的葡萄糖產(chǎn)生并增加對(duì)胰島素的敏 感性），磺酰脲類(lèi)和格列奈類(lèi)（其刺激胰島素產(chǎn)生），α -葡糖苷酶抑制劑（其減緩淀粉吸 收和葡萄糖產(chǎn)生）和噻唑烷二酮類(lèi)（其增加胰島素敏感性）。這些醫(yī)藥通常被組合使用，并 且盡管這樣也可能不提供足夠的血糖控制或可能產(chǎn)生不希望的副作用。這些副作用包括乳 酸性酸中毒（雙胍類(lèi)），低血糖癥（磺酰脲類(lèi)）以及浮腫和體重增加（噻唑烷二酮類(lèi)）。因 此，非常需要新的抗糖尿病藥劑，其提供改善的血糖控制并缺乏這些副作用。
[0007] 在糖尿病和相關(guān)病癥中用于治療干預(yù)的一個(gè)有前途的靶標(biāo)是腎的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系 統(tǒng)。細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)協(xié)助擴(kuò)散（"被動(dòng)"）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT)或鈉依賴(lài)性（"主 動(dòng)"）葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT)進(jìn)行。SGLTl主要在腸的紋狀緣中被發(fā)現(xiàn)，而SGLT2集 中在腎的近球小管中并且據(jù)報(bào)道負(fù)責(zé)由腎進(jìn)行的大多數(shù)葡萄糖的再攝取。最近的研究暗 示了腎SGLT的抑制可能是用于通過(guò)增加尿中葡萄糖的排泄量來(lái)治療高血糖癥的一種有用 的手段（Arakawa K 等人，Br J Pharmacol 132 :578_86,2001 ;0kuA 等人，Diabetes 48 : 1794-1800,1999)。這種治療手段的可能性進(jìn)一步得到了以下發(fā)現(xiàn)的支持：在家族性腎性 糖尿病理中發(fā)生SGLT2基因突變，家族性腎性糖尿是一種表觀(guān)良性綜合征，其特征在于在 存在正常血清葡萄糖水平并缺乏一般性的腎功能障礙或其它疾病條件下的尿葡萄糖排泄 (Santer R 等人，J Am Soc N印hrol 14:2873-82,2003)。因此，抑制 SGLT、特別是 SGLT2 的化合物是有前途的用作抗糖尿病藥的候選物。先前被描述可用于抑制SGLT的化合物 包括 C-糖苷衍生物（諸如在 US6414126、US6936590、US20050209166、US20050233988、 W02005085237、US7094763、US20060122126 和 W02006108842 中描述的那些），0-糖苷衍生 物（諸如在 US6683056、US20050187168、US20060166899、US20060234954 和 US20060247179 中描述的那些），環(huán)己烷衍生物（諸如在W02006011469中描述的那些）和硫-吡喃葡萄糖 苷衍生物（諸如在US20050209309和W02006073197中描述的那些）。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明提供了對(duì)鈉依賴(lài)性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT具有抑制效果的化合物。本 發(fā)明還提供了藥物組合物，制備化合物的方法，合成中間體，和使用單獨(dú)的或與其它治療劑 組合的化合物來(lái)治療受SGLT抑制的影響的疾病和病況的方法。
【附圖說(shuō)明】
[0010] 圖1-8提供了本發(fā)明化合物的一般合成反應(yīng)路線(xiàn)。
[0011] 圖9-15提供了在以下實(shí)施例中的化合物的更具體的合成反應(yīng)路線(xiàn)。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 定義
[0014] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代"是指選自氟代、氯代、溴代和碘代的單價(jià)鹵素基團(tuán)或原子。 優(yōu)選的鹵代基團(tuán)是氟代、氯代和溴代。
[0015] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"適當(dāng)?shù)娜〈?是指化學(xué)可接受的和藥學(xué)可接受的基團(tuán)，即，不 顯著妨礙本發(fā)明化合物的制備或取消本發(fā)明化合物的效力的部分。這種適當(dāng)?shù)娜〈捎?本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)性選擇。適當(dāng)?shù)娜〈蛇x自：鹵代，C 1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C 6-代烷基，C1-C6烷氧基，C1-Cf^代烷氧基，C 2-C6炔基，C 3-(：8環(huán)烯基，（C3-C8環(huán)烷基）C「(： 6烷 基，吣-(：8環(huán)烷基）C2-C6烯基，（(： 3-(：8環(huán)烷基）c「c6烷氧基，C3-C7雜環(huán)烷基，（C 3-C7雜環(huán)烷 基）C1-C6烷基，（(： 3-(：7雜環(huán)烷基）C2-C6烯基，（(：3-(： 7雜環(huán)烷基W1-C6烷氧基，羥基，羧基，氧 代，硫烷基，C1-C 6烷基硫烷基，芳基，雜芳基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳烷基，雜芳烷基，芳烷 氧基，雜芳烷氧基，硝基，氰基，氨基，（^-(： 6烷基氨基，二-(c ^c6烷基）氨基，氨基甲?；?(C1-C6烷基）羰基，（c ^c6烷氧基）羰基，（c ^c6烷基）氨基羰基，二-(c ^c6烷基）氨基羰 基，芳基羰基，芳基氧基羰基，（C1-C6烷基）磺?；头蓟酋；Ｉ厦嫠械淖鳛檫m當(dāng)?shù)?取代基的基團(tuán)的定義如下文所述，除了適當(dāng)?shù)娜〈赡懿贿M(jìn)一步被任選取代之外。
[0016] 除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"，其單獨(dú)或組合使用，是指含所述數(shù)目 的碳原子的單價(jià)的飽和脂族烴基。該基團(tuán)可為直鏈或支鏈，并且當(dāng)具體說(shuō)明時(shí)，任選地被 1-3個(gè)如上所定義的適當(dāng)?shù)娜〈〈?。烷基的示例性的?shí)例包括但不限于：甲基，乙基， 正丙基，正丁基，正戊基，正己基，異丙基，異丁基，異戊基，戊基，仲丁基，叔丁基，叔戊基，正 庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十二烷基，正十四烷基，正十六烷基，正十八烷基，正二十 烷基等等。優(yōu)選的烷基包括甲基，乙基，正丙基和異丙基。優(yōu)選的適當(dāng)?shù)娜〈u代， 甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0017] 除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"，其單獨(dú)或組合使用，是指含所述數(shù)目 的碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)的脂族烴基。該基團(tuán)可為直鏈或支鏈，為E型或Z 型，并且當(dāng)具體說(shuō)明時(shí)，任選地被1-3個(gè)如上所定義的適當(dāng)?shù)娜〈〈?。烯基的示例性?實(shí)例包括但不限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，異丁烯 基，2_甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2_戊烯基，4_甲基_2_戊烯基，1，3_戊二烯基，2,4_戊 -烯基，1，3 -丁二烯基等。優(yōu)選的烯基包括乙烯基，1_丙烯基和2-丙烯基。優(yōu)選的適當(dāng)?shù)?取代基包括鹵代，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0018] 除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"，其單獨(dú)或組合使用，是指含所述數(shù) 目的碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的單價(jià)的脂族烴基。該基團(tuán)可為直鏈或支鏈，并且當(dāng)具 體說(shuō)明時(shí)，任選地被1-3個(gè)如上所定義的適當(dāng)?shù)娜〈〈?。炔基的示例性的?shí)例包括但 不限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲 基-1-戊炔基，3-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基等等。優(yōu)選的炔基包括乙炔基， 1-丙炔基和2-丙炔基。優(yōu)選的適當(dāng)?shù)娜〈u代，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0019] 除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"，其單獨(dú)或組合使用，是指具有3個(gè) 或更多個(gè)形成碳環(huán)的碳的單價(jià)的脂環(huán)飽和烴基，并且當(dāng)具體說(shuō)明時(shí)，任選地被1-3個(gè)如上 所定義的適當(dāng)?shù)娜〈〈－h(huán)烷基的示例性的實(shí)例包括但不限于：環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊 基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基等等。優(yōu)選的適當(dāng)?shù)娜〈u代，甲基，乙基，甲氧 基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0020] 除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"，其單獨(dú)或組合使用，是指具有3個(gè) 或更多個(gè)形成碳環(huán)的碳和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)的脂環(huán)烴基，并且當(dāng)具體說(shuō)明時(shí)，任 選地被1-3個(gè)如上所定義的適當(dāng)?shù)娜〈〈－h(huán)烯基的示例性的實(shí)例包括但不限于：環(huán) 戊烯基，環(huán)己烯基等等。優(yōu)選的適當(dāng)?shù)娜〈u代，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氰基， 硝基和氨基。
[0021] 除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基"，"亞烯基"