一種雙三唑抑酸類藥物,制備方法及其應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類雙三唑抑酸藥物的合成方法、結(jié)構(gòu)鑒定及其質(zhì)子泵抑制作用，該 類化合物可用作新型抗?jié)兯幬镏委熛詽兒臀杆嵯嚓P(guān)疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 消化系統(tǒng)是人體的重要器官，也是最容易發(fā)病的器官之一。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的 加快、環(huán)境污染問題和食品安全問題的日益嚴重，消化性潰瘍作為一種常見病和多發(fā)病，直 接或間接地影響著人類的健康，其發(fā)病率約占人口總數(shù)的15%左右（王英華.胃潰瘍的發(fā) 病原因及防治.解放軍健康，2009年第4卷12-13頁）?？?jié)兯幬锏难绣抽_發(fā)一直是近年 來藥物化學的研宄熱點（尹江燕，陳道榮.消化性潰瘍藥物治療的進展.醫(yī)學綜述，2013 年第19卷第11期2000-2002頁），胃酸是引起消化性潰瘍及其它消化性疾病的重要因素之 一，迅速有效地抑制胃酸分泌是目前治療消化性潰瘍的重要手段。
[0003]自20世紀70年代H2受體拮抗劑問世以來，陸續(xù)有新型作用機制獨特的消化性潰 瘍治療藥物推出（李爽，蘇光輝，荊重陽.組胺H2受體拮抗劑的研宄進展.實用藥物與 臨床，2005年第8卷41-42頁）。質(zhì)子泵抑制劑，又稱H+/K+ATP酶抑制劑，具有更強的抑制 胃酸分泌作用，對潰瘍治愈率更高、速度更快且復發(fā)率低，是治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥 物（劉鵬.質(zhì)子泵抑制劑的研宄進展.臨床合理用藥雜志，2014年月第7卷第12期96-97 頁）。這類藥物可迅速穿過胃壁細胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合 物，再與H+/K+-ATP酶a亞基中半胱胺酸殘基上的巰基作用，形成共價結(jié)合的二硫鍵，使H+/ K+-ATP酶失活，從而抑制其泌酸活性。
[0004] 根據(jù)其與H+/K+-ATP酶作用方式不同，分為可逆型和不可逆型兩大類。不可逆型 質(zhì)子泵抑制劑是一種前藥，它在胃壁細胞的酸性環(huán)境中與H+/K+-ATP酶以二硫鍵結(jié)合，形成 酶-抑制劑復合物，導致H+/K+-ATP酶不可逆的失活，降低胃酸分泌，目前在研的不可逆型 質(zhì)子泵抑制劑主要有苯并咪唑類、稠雜并咪唑類、取代咪唑類和尼古丁酰胺類等類型，商品 化的品種有埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等（劉波，姚鴻萍.臨床常用質(zhì)子 泵抑制劑的研宄進展.西北藥學雜志，2014年第29卷第3期328-332頁）。可逆型質(zhì)子 泵抑制劑，又稱酸泵拮抗劑或鉀離子競爭性酸阻滯劑，通過競爭性抑制胃壁細胞上質(zhì)子泵 中高親和部位的鉀離子結(jié)合位點，抑制細胞漿中的H+與胃分泌管中的K+間的相互交換， 而達到減少胃酸分泌的作用?？赡嫘唾|(zhì)子泵抑制劑對H7K+-ATP酶的選擇性更高，能有效 降低藥物副作用的產(chǎn)生，對H7K+-ATP酶的抑制是可逆的，持續(xù)時間短，能較好地調(diào)節(jié)胃酸 分泌（高小坤.可逆型質(zhì)子泵抑制劑的研宄進展.中國新藥雜志，2012年第21卷第6期 638-643頁），目前在研的有胺基喹啉、咪唑并[l，2-a]吡啶、噻吩并[3, 2-e]苯并咪唑、噻 吩并[2, 3-c]-l，5-萘啶、呱基噻唑等類別，已商品化的品種有瑞伐拉贊。
[0005] 紫金砂是我國土家族傳統(tǒng)藥材，在民間用于治療胃痛、胃脹療效確切，已被《湖北 省中藥材質(zhì)量標準》(2009年版）收錄為正式品種，本專利申請者從湖北神農(nóng)架林區(qū)出產(chǎn)的 紫金砂中提取得到其主要活性成分一一四氫苯并呋喃型倍半萜沒藥烷吉酮（王曉梅，汪鑾 植，郭志勇，彭元莉，鄒坤，但飛君.高效液相法快速測定紫金砂中沒藥烷吉酮和異歐前 胡素的含量.中成藥，2011年第33卷第2期294-297頁），發(fā)現(xiàn)具有顯著的抑制和治療胃 潰瘍的作用（周明星，蔣剛，李莉娥，羅華軍，黃年玉，汪鑾植.不同炮制方法對紫金砂 中成分及活性的影響.中成藥，2012年第34卷第4期701-705頁），其作用機制是通過抑 制H+/K+-ATP酶的活性而減少胃酸的分泌，從而起到鎮(zhèn)痛和治療消化性潰瘍的效果（Junzhi Wang,LiebinZhu,ZouKunetal.Theanti-ulceractivitiesofbisabolangelonefrom Angelicapolymorpha.JournalofEthnopharmacology, 2009 年第 123 卷第 2 期 343-346 頁）。但是在進一步藥理實驗中發(fā)現(xiàn)，沒藥烷吉酮表具有較強的毒副作用（朱烈彬，汪鑾 植，石新蘭，王雅琴，鄒坤，段朝鴻，鄧高.紫金砂提取物的急性毒性實驗.中成藥，2008 年第30卷第12期1839-1840頁），且化學性質(zhì)不穩(wěn)定，極易變質(zhì)，限制了該化合物的深入 應用開發(fā)。對其變質(zhì)產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)研宄發(fā)現(xiàn)，四氫苯并呋喃-4-酮衍生物是主要成分，且該 類化合物也具有較強的抗?jié)兓钚裕惱?，方胡彪，黃年玉，汪鑾植，鄒坤.Synthesis andCrystalStructureof(3S, 4R,Z)-3, 6-dimethyl-2-(3-methylbut-2-enylidene)-2, 3 ，3a, 4, 7, 7a-hexahydroben-zofuran-3, 4-diol?結(jié)構(gòu)化學，2011 年 30 卷 12 期 1715-1718 頁）。
[0006] 近年來，三氮挫類化合物作為重要藥效團在抗真菌、抗細菌、抗結(jié)核、抗癌、抗病 毒、抗炎鎮(zhèn)痛藥物應用方面表現(xiàn)出巨大開發(fā)價值（魏金建，王艷，王憲龍，周成合，吉慶 剛.1，2, 3-三唑類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域的研宄新進展.中國藥學雜志，2011年第46卷第7期 482-475頁）。在抗細菌方面，1，2, 3-三唑環(huán)作為酰胺的電子等排體引入到其他抗菌藥物 中，可改變藥物分子的理化性質(zhì)，增強抗菌活性，擴大抗菌譜（米佳麗，周成合，白雪.含三 唑的抗微生物藥物研宄進展.中國抗生素雜志，2007年第32卷第10期587-593頁）。幽門 螺桿菌（Helicobacterpylori，簡稱Hp)，是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細 菌。自從1983年澳大利亞學者首先從慢性胃炎患者胃竇粘膜活檢組織中分離出幽門螺桿 菌以來，目前已經(jīng)確認Hp是慢性活動性胃炎的主要致病因子，是消化性潰瘍發(fā)病、病變活 動、頑固不愈及復發(fā)的主要致病因素（鄺敏亨，劉福建.幽門螺桿菌感染與消化系統(tǒng)疾病 的研宄進展.醫(yī)學綜述，2014年第20卷第7期1