一種n-乙酰-l-半胱氨酸的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙酰半胱氨酸是一種氨基酸類藥物，是一種去痰藥，其化學(xué)名為N-乙酰-L-半胱 氨酸，分子式為C5H9N03S，其對映異構(gòu)體的化學(xué)名為N-乙酰-D-半胱氨酸。
[0003] CN103102295A公開了一種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，該方法是將L-半胱 氨酸鹽酸鹽與乙酸酐在壓力為0.4Mpa，溫度為125~135°C的條件下進行反應(yīng)，該方法存在 以下缺點：1)在高溫高壓條件下反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)副產(chǎn)物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相關(guān)物 質(zhì)含量較高，嚴重影響了產(chǎn)品質(zhì)量；2)?；磻?yīng)需要加入過量的乙酸酐（半胱氨酸鹽酸鹽 與乙酸酐的重量比約為1:3. 3)，容易引起反應(yīng)底物的消旋，增加產(chǎn)品的雜質(zhì)含量和生產(chǎn) 成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對上述缺陷，提供一種產(chǎn)品質(zhì)量高，生產(chǎn)成本低的N-乙 酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法。
[0005] 上述目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0006] 一種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：
[0007] 1)向反應(yīng)釜中加入重量含量為50~60%的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的水溶液， 然后加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為8~11，開始緩緩加入乙酸酐并在常壓下進行?；?應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)液的溫度上升到20~90°C時，將反應(yīng)液通過熱交換裝置進行循環(huán)，使反應(yīng)釜中 的反應(yīng)液溫度保持50~70°C，直到乙酸酐加完，然后保溫0. 5~2小時；
[0008] 2)向反應(yīng)液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2~2. 5,真空濃縮，冷卻結(jié)晶，離心收集結(jié) 晶，得N-乙酰-L-半脫氨酸粗品；
[0009] 3)將粗品加1~1. 2倍重量的水溶解，加活性炭脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，離心收集晶 體，烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸純品。
[0010] 優(yōu)選地，所述L-半胱氨酸鹽酸鹽與乙酸酐的重量比為1~2 : 1。
[0011] 進一步優(yōu)選地，步驟1)中，向反應(yīng)釜中加入重量含量為50%的L-半胱氨酸鹽酸鹽 一水物的水溶液，然后加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為10,開始緩緩加入乙酸酐并在常壓 下進行?；磻?yīng)，當(dāng)反應(yīng)液的溫度上升到60°C時，將反應(yīng)液通過熱交換裝置進行循環(huán)，使反 應(yīng)釜中的反應(yīng)液溫度保持在60°C，直到乙酸酐加完，然后保溫1小時。
[0012] 由于L-半胱氨酸鹽酸鹽與乙酸酐在進行酰化反應(yīng)時會產(chǎn)生大量的熱量，導(dǎo)致反 應(yīng)液溫度急劇上升，本發(fā)明通過緩緩加入乙酸酐并將反應(yīng)液通過冷凝裝置進行循環(huán)，從而 將溫度控制在60°C左右，實驗表明，在該溫度條件下，不僅L-半胱氨酸鹽酸鹽與乙酸酐的 反應(yīng)更加充分，而且產(chǎn)物中的副產(chǎn)物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相關(guān)物質(zhì)的含量很低。
[0013] 另外，由于本發(fā)明嚴格控制了反應(yīng)條件，如L-半胱氨酸鹽酸鹽水溶液的濃度、反 應(yīng)的pH值、溫度、壓力、以及乙酸酐的加入方式（緩緩加入，而CN 103102295A是一次性加 入），導(dǎo)致L-半胱氨酸鹽酸鹽與乙酸酐的反應(yīng)更加充分，?；磻?yīng)不需要過量的乙酸酐，從 而降低了產(chǎn)品的雜質(zhì)含量和生產(chǎn)成本。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1
[0015] -種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：
[0016] 1)向反應(yīng)釜中加入1200Kg重量含量為50%的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的水溶 液（折合L-半胱氨酸鹽酸鹽一水物600kg)，然后加入20%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為 10,開始緩緩加入乙酸酐并在常壓下進行?；磻?yīng)，當(dāng)反應(yīng)液的溫度上升到60°C時，將反應(yīng) 液通過熱交換裝置進行循環(huán)，使反應(yīng)釜中的反應(yīng)液溫度保持在60°C，直到乙酸酐加完（總 共加入了 300Kg，耗時1. 5小時），然后繼續(xù)保溫1小時；
[0017] 2)向反應(yīng)液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2,真空濃縮，冷卻結(jié)晶，離心收集結(jié)晶，得 N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
[0018] 3)將粗品加1. 2倍重量的水溶解，加活性炭脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，離心收集晶體， 烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸純品。
[0019] 實施例2
[0020] 一種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：
[0021] 1)向反應(yīng)釜中加入1090Kg重量含量為55%的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的水溶 液（折合半胱氨酸鹽酸鹽一水物600kg)，然后加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為8,開始緩 緩加入乙酸酐并在常壓下進行?；磻?yīng)，當(dāng)反應(yīng)液的溫度上升到20°C時，將反應(yīng)液通過熱 交換裝置進行循環(huán)，使反應(yīng)釜中的反應(yīng)液溫度保持在50°C，直到乙酸酐加完（總共加入了 300Kg，耗時1. 5小時），然后保溫2小時；
[0022] 2)向反應(yīng)液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2. 5,真空濃縮，冷卻結(jié)晶，離心收集結(jié)晶，得 N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
[0023] 3)將粗品加1倍重量的水溶解，加活性炭脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，離心收集晶體，烘 干得到N-乙酰-L-半胱氨酸純品。
[0024] 實施例3
[0025] 一種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：
[0026] 1)向反應(yīng)釜中加入lOOOKg重量含量為60%的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的水溶 液（折合半胱氨酸鹽酸鹽一水物600kg)，然后加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為11，開始緩 緩加入乙酸酐并在常壓下進行?；磻?yīng)，當(dāng)反應(yīng)液的溫度上升到90°C時，將反應(yīng)液通過熱 交換裝置進行循環(huán)，使反應(yīng)釜中的反應(yīng)液溫度保持在70°C，直到乙酸酐加完（總共加入了 300Kg，耗時1小時），然后保溫0. 5小時；
[0027] 2)向反應(yīng)液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2,真空濃縮，冷卻結(jié)晶，離心收集結(jié)晶，得 N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
[0028] 3)將粗品加1. 1倍重量的水溶解，加活性炭脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，離心收集晶體， 烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸純品。
[0029]試驗例：
[0030] 對實施例1~3進行檢測，包括相關(guān)物質(zhì)、產(chǎn)品收率、N-乙酰-L-半胱氨酸純度等， 以CN 103102295A為對比例，結(jié)果見下表：
[0031] 表1實施例和對比例的檢測結(jié)果
[0032]
【主權(quán)項】
1. 一種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 向反應(yīng)釜中加入重量含量為50~60%的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的水溶液，然后 加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值為8~11，開始緩緩加入乙酸酐并在常壓下進行?；磻?yīng)，當(dāng) 反應(yīng)液的溫度上升到20~90°C時，將反應(yīng)液通過熱交換裝置進行循環(huán)，使反應(yīng)釜中的反應(yīng) 液溫度保持在50~70°C，直到乙酸酐加完，然后保溫0. 5~2小時； 2) 向反應(yīng)液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2~2. 5,真空濃縮，冷卻結(jié)晶，離心收集結(jié)晶，得 N-乙酰-L-半胱氨酸粗品； 3) 將粗品加1~1. 2倍重量的水溶解，加活性炭脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，離心收集晶體， 烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸純品。
2. 如權(quán)利要求1所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，其特征在于：所述L-半胱 氨酸鹽酸鹽與乙酸酐的重量比為1~2 : 1。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟1) 中，向反應(yīng)釜中加入重量含量為50%的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的水溶液，然后加入氫 氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為10,開始緩緩加入乙酸酐并在常壓下進行?；磻?yīng)，當(dāng)反應(yīng)液的 溫度上升到60°C時，將反應(yīng)液通過熱交換裝置進行循環(huán)，使反應(yīng)釜中的反應(yīng)液溫度保持在 60°C，直到乙酸酐加完，然后保溫1小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-乙酰-L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法，本發(fā)明將?；磻?yīng)的溫度控制在60℃左右，在該溫度條件下，不僅L-半胱氨酸鹽酸鹽與乙酸酐的反應(yīng)更加充分，而且產(chǎn)物中的副產(chǎn)物N-乙酰-D-半胱氨酸含量很低。另外，本發(fā)明嚴格控制了反應(yīng)條件，如L-半胱氨酸鹽酸鹽水溶液的濃度、反應(yīng)的pH值、溫度、壓力、以及乙酸酐的加入方式，導(dǎo)致L-半胱氨酸鹽酸鹽與乙酸酐的反應(yīng)更加充分，酰化反應(yīng)不需要過量的乙酸酐，從而降低了產(chǎn)品的雜質(zhì)含量和生產(chǎn)成本。
【IPC分類】C07C323-59, C07C319-20
【公開號】CN104844488
【申請?zhí)枴緾N201510131849
【發(fā)明人】王君英
【申請人】武漢遠大弘元股份有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年3月25日