一種高純度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種高純度7-氨基-3-丙 烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢丙烯（Cefprozil)為第二代新型頭孢菌素類抗生素，由美國百時(shí)美施貴寶公 司研制，與1992年12月獲得FDA批準(zhǔn)上市。頭孢丙烯是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于兒童治療的 口服頭孢菌素抗生素。頭孢丙烯由于安全性好，近年來市場份額在不斷增長。7-氨基-3-丙 烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧酸是頭孢丙烯制備時(shí)最關(guān)鍵的中間體，一直以來制約著頭孢丙 烯的產(chǎn)量和成本。
[0003] 結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料和專利報(bào)道，合成7-氨基-3-丙烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧 酸工藝路線有兩種起始原料，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢燒酸（GCLE)和7-氨基頭 孢烷酸（7-ACA)。專利文獻(xiàn)一種頭孢丙烯的制備方法（CN201010568994. 9)中描述了以GCLE 為起始原料，經(jīng)碘代、witting反應(yīng)生成GPRE，在五氯化磷、吡啶條件下脫保護(hù)生成APRE，然 后在二氯化錯(cuò)或二氟乙酸的作用下脫保護(hù)生成頭孢丙稀母核7-氨基-3-丙稀-1-基-3-頭 孢烯-4-羧酸，從GCLE到頭孢丙烯母核收率在65 %左右。反應(yīng)路線（1)如下：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度7-氨基-3-丙稀-1-基-3-頭孢稀-4-羧酸的合成方法，步驟如下： (1) 在水中，于0~20°C溫度下將脫乙酰-7-氨基頭孢烷酸（D-7-ACA)加堿溶解，加 入適量助催化劑，在催化量的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO)作用下與氧化試劑反 應(yīng)，反應(yīng)完成后，加酸調(diào)pH至3~4,結(jié)晶得式（I)所示化合物；
(2) 式（I)所示化合物在溶劑中、經(jīng)過硅烷化保護(hù)后與乙基三苯基溴化磷反應(yīng)，之后經(jīng) 脫保護(hù)得到頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧酸；
2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中：溶解脫乙酰-7-氨基頭孢 烷酸（D-7-ACA)所用的溶劑為水，水與脫乙酰-7-氨基頭孢烷酸（D-7-ACA)的用量比（v/m) 為（1~40) : 1，優(yōu)選為（4~10) : 1。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中：溶解脫乙酰-7-氨基頭 孢烷酸（D-7-ACA)所用堿為溶解量的氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀或其所配制的溶液，特別優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)5~10%的碳酸氫鈉溶液；所述脫乙 酰-7-氨基頭孢烷酸〇)-7-ACA)溶解溫度為0~20°C;進(jìn)一步優(yōu)選0~10°C。
4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中所述助催化劑為溴化鈉或溴 化鉀；其用量與脫乙酰-7-氨基頭孢烷酸〇)-7-ACA)的摩爾比為（0. 1~10) :1。
5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中所述氧化試劑為次氯酸鈣、 次氯酸鉀或次氯酸鈉，優(yōu)選次氯酸鈉；其用量與脫乙酰-7-氨基頭孢烷酸（D-7-ACA)的摩爾 比為（1~10) : 1，優(yōu)選為（1~2) : 1。
6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中調(diào)節(jié)pH所用的酸為鹽酸、硫 酸、磷酸或甲酸，特別優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)6~18%鹽酸。
7. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟⑵中所述的溶劑為二氯甲烷；所 述硅烷化保護(hù)所用試劑為六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷或N，0-雙三甲基硅基乙酰胺；所 述脫保護(hù)所用試劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
8. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（2)中，式（I)所示化合物進(jìn)行硅 烷化保護(hù)反應(yīng)1~10小時(shí)后，降溫至0~5°C，再與乙基三苯基溴化磷反應(yīng)1~5小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（2)中二氯甲烷與式（I)所示化 合物的用量比（v/m)為（1~40): 1，硅烷化保護(hù)所用試劑與式（I)所示化合物的摩爾比為 (1~4) :1，乙基三苯基溴化磷與式⑴所示化合物的摩爾比為（1~2) :1，所用脫保護(hù)試 劑為二氯甲烷用量的〇. 5~5倍（v/v)。
10. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟如下： (1) 式⑴化合物的制備： 向溫度0~20°C的水中，加入脫乙酰-7-氨基頭孢烷酸，脫乙酰-7-氨基頭孢烷酸與 水的質(zhì)量體積比為10~25g: 100mL，滴加碳酸氫鈉溶液，攪拌至澄清，加入lg~llg助催化 劑，0.lg~2g的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO)，再加入用量與脫乙酰-7-氨基頭 孢烷酸（D-7-ACA)的摩爾比為（1~10) : 1的氧化試劑，反應(yīng)1~3小時(shí)，加酸溶液調(diào)pH至 3~4,得式（I)所示化合物； (2) 7-氨基-3-丙烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備 將15g式⑴化合物加入60~150mL二氯甲烷中、加入與式⑴所示化合物的摩爾比 為（1~4) :1的硅烷化保護(hù)試劑，反應(yīng)1~10小時(shí)，降溫至0~5°C，再加入25~49g乙 基三苯基溴化膦，反應(yīng)1~5小時(shí)后，加入30~750mL脫保護(hù)所用試劑析晶，即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高純度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧酸的合成方法，該方法以脫乙酰-7-氨基頭孢烷酸(D-7-ACA)為起始原料，經(jīng)過氧化、與乙基三苯基溴化磷反應(yīng)生成7-氨基-3-丙烯-1-基-3-頭孢烯-4-羧酸。本發(fā)明工藝簡單、成本低、產(chǎn)品收率高且純度在99％以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501-18, C07D501-04
【公開號(hào)】CN104844623
【申請?zhí)枴緾N201510268177
【發(fā)明人】李鳳俠, 王勇進(jìn), 王欣, 付景龍, 范美菊, 史韶華, 張亮, 林軍, 楊麗媛
【申請人】齊魯安替制藥有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月22日