一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉共晶與組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及復方藥物的共晶領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的共晶， 以及包含頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的共晶的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢哌酮鈉主要抑制細菌細胞壁的合成。舒巴坦鈉本身抑菌作用較弱，是一種競 爭性、不可逆的內(nèi)酰胺酶抑制藥，與頭孢哌酮鈉聯(lián)合應用后，可增加頭孢哌酮鈉抵抗多 種內(nèi)酰胺酶降解的能力，對頭孢哌酮鈉產(chǎn)生明顯的增效作用。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復 方制劑為輝瑞公司開發(fā)上市（商品名為舒普深）的廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性菌、陰性菌和 部分厭氧菌有拮抗作用，尤其是對革蘭氏陰性菌作用明顯，對銅綠假單胞菌也有較強的拮 抗作用。臨床應用廣泛，主要用于治療敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥和燒 傷感染等疾病。
[0003] 由于頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均含有內(nèi)酰胺環(huán)，其穩(wěn)定性較差，對酸、堿都極為敏 感，因此，需要嚴格控制生產(chǎn)條件，尤其是開發(fā)成復方后，其對生產(chǎn)工藝的要求也更為嚴格， 否則很容易造成雜質(zhì)含量超標，導致副作用的發(fā)生。目前臨床使用的頭孢哌酮鈉/舒巴坦 鈉是由無菌頭孢哌酮鈉與無菌舒巴坦鈉按重量比2:1或1:1混粉后再無菌分裝所得。 在復方制劑生產(chǎn)的諸多工序中，混粉是非常關(guān)鍵的工藝步驟。目前頭孢類抗生素的混粉方 法，主要是通過溶解凍干混合，物理機械普通粉碎混合。但是對于頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉 的混粉，由于穩(wěn)定性較差，流動性也不良，溶解凍干易降解，且工藝復雜，產(chǎn)生較高雜質(zhì)；物 理混合需要特殊的混粉設(shè)備，且頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的密度、粉體流動性對混粉的均一 性會產(chǎn)生影響，導致混合不均，裝量差異大，使頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉難達到既定的配比要 求，從而導致藥品質(zhì)量難以控制。因此，頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉粒徑混合不均勻問題、高溫 穩(wěn)定性和有效期較短的問題，至今未得到解決。
[0004] 專利200610034315. 3公開了一種頭孢哌酮舒巴坦藥物復方制劑，是由頭孢哌 酮酸、舒巴坦和助溶劑（碳酸鈉或碳酸氫鈉）組成；專利200810067559.0提供了一種頭 孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，包括如下組分：頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫 二鈉和氯化鈉；這兩個專利通過在處方中穩(wěn)定劑，雖一定程度上提高了復方制劑的穩(wěn)定 性，但粒徑混合不均勻問題、高溫穩(wěn)定性和有效期較短的問題，沒有得到很大改善。專利 200810016692. 3提供了一種制備頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉混粉的方法，將頭孢哌酮酸與舒巴 坦酸的水溶液，與成鹽劑反應，經(jīng)過濾、凍干后得到頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉產(chǎn)品。由于 凍干所得產(chǎn)品為無定形粉末，其流動性差，且由于頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對光、熱、酸堿和 溫度都較敏感，易降解，因此，通過溶解、調(diào)節(jié)PH、再凍干混合，會嚴重影響頭孢哌酮鈉/舒 巴坦鈉的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量。
[0005] 目前市售的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉復方制劑的穩(wěn)定性差，需干燥冷處保存，存儲 條件要求嚴格；且有效期僅勉強達到24個月。因此，在工業(yè)上仍然期望能夠發(fā)現(xiàn)具有更加 穩(wěn)定形態(tài)的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉復方制劑，通過提高復方藥物的穩(wěn)定性，延長藥品的有 效期，亦必然會提高其經(jīng)濟性和安全性。
[0006] 晶型是藥物的一個重要的理化性質(zhì)，在藥品質(zhì)量控制方面，不同晶型可能具有不 同的穩(wěn)定性進而影響藥品質(zhì)量。若藥品晶型固定，則質(zhì)量更穩(wěn)定，更易控制，否則可能造 成藥品批次之間的質(zhì)量差異，使其穩(wěn)定性各不相同。藥物共晶是活性藥物成分通過氫鍵、 31-31堆積作用、范德華力等非共價鍵和共晶形成物結(jié)合在一個晶格中形成的。它是一種新 的藥物固體形態(tài)，在藥劑學中有很大的應用價值。與兩種或幾種藥物簡單混合相比，藥物共 晶可以在不改變藥物共價結(jié)構(gòu)的同時引入新的組分，并極大地提高復方藥物的穩(wěn)定性。因 此，研宄藥物共晶，有利于選擇和增進藥物療效，保證固體原料藥及其制劑在制備和儲存過 程中含量、純度的穩(wěn)定性及晶型的一致性，并可延長藥品有效期。
[0007] 申請?zhí)枮?01210341462. 0的專利公開了一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶及其制 備方法、以及包含該共晶的藥物組合物，其共晶具有優(yōu)良的溶解度、低吸濕性及較小的粉末 體積；由該共晶制備的復方制劑穩(wěn)定性明顯改善；但由于哌拉西林鈉和頭孢哌酮鈉具有完 全不同的理化性質(zhì)，經(jīng)試驗，采用專利201210341462. 0的制備工藝根本就不能得出頭孢哌 酮鈉和舒巴坦鈉的共晶，只能得出這兩種物質(zhì)的混合物，且其收率較低，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)。為了解決無菌頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的混粉的均勻性和流動性，穩(wěn)定性差的問題，本發(fā) 明人經(jīng)過大量的試驗，獲得了一種頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的共晶，成功解決了頭孢哌酮鈉 和舒巴坦鈉的混粉的均勻性和流動性，以及穩(wěn)定性差的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的之一是提供一種頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶和制備方法及其應用， 該晶體可以有效地解決目前頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉復方制劑的穩(wěn)定性差、有效期短等現(xiàn)有 技術(shù)存在的問題。
[0009] 本發(fā)明的又一目的在于，提供一種包含所述頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶的粉針制 劑及其制備方法。
[0010] 本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0011] 一種摩爾比為1:1的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶，其特征在于：所述共晶以 2 0 ±0. 2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖譜在2. 5、6. 5、7. 8、12. 7、13. 7、14. 7、17. 1、 18. 7、20. 5、22. 9、27. 0和32. 0處顯示出特征衍射峰。
[0012] 優(yōu)選的，所述頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶的制備方法，其特征在于步驟如下：
[0013] 將頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉加入至體積為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉重量10~20倍的 水：乙醇：丙酮溶液中，水：乙醇：丙酮的體積比為6. 5 :3 :0. 5,控制溫度為10~20°C超聲 使溶解；待溶清后，15_20rmp攪拌下勻速滴加體積為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉重量1~2倍 的四氫呋喃，控制滴加時間10~15分鐘；滴畢，攪拌降溫，在轉(zhuǎn)速25~30rmp下攪拌5分 鐘降溫到0~l〇°C，然后在轉(zhuǎn)速10~12rmp下攪拌5分鐘降溫到-5~0°C，靜置20~30 小時，過濾；用體積比為5 :5的乙醇：四氫呋喃溶液洗滌2次，每次0. 2~0. 5倍，干燥，得 到頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶。
[0014] 一種分別以頭孢哌酮和舒巴坦計頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的質(zhì)量比為2 :1的粉針 劑，其中含有1%~100%的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶，優(yōu)選含有20%~100%的頭孢哌 酮鈉與舒巴坦鈉共晶，更進一步優(yōu)選含有50%~100%的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶。
[0015] 一種分別以頭孢哌酮和舒巴坦計頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的質(zhì)量比為1 :1的粉針 劑，其中含有1%~100%的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶，優(yōu)選含有20%~100%的頭孢哌 酮鈉與舒巴坦鈉共晶，更進一步優(yōu)選含有50%~100%的頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉共晶。
[0016] 更進一步的，所述的粉針劑，其特征在于該粉針還包括如下組分：磷酸二氫鈉和 磷酸氫二鈉的緩沖對；其中，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的重量比為 1 : 0.5~1 : 0.13~0.18 : 0.05~0.18,所述磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖對的pH 為 5. 8 ~6. 5。
[0017] 更進一步的，粉針劑的制備方法，其特征在于步驟如下：
[0018] 1)將摩爾比為1 :1. 38~1. 40或1 :2. 76~2. 80的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉加入 至體積為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉重量10~20倍的體積比為6. 5 :3 :0. 5的水：乙醇：丙酮 溶液中，控制溫度為10~20°C超聲使溶解；待溶清后，15-20rmp攪拌下勻速滴加體積為頭 孢哌酮鈉和舒巴坦鈉重量1倍的四氫呋喃，控制滴加時間10~15分鐘；滴畢，攪拌降溫，所 述攪拌降溫為在轉(zhuǎn)速25~30rmp下攪拌5分鐘降溫到0~10°C，然后在轉(zhuǎn)速10~12rmp 下攪拌5分鐘降溫到-5~0°C，靜置20小時，過濾，用體積比為5 :5的乙醇：四氫呋喃溶液 洗滌2次，每次0. 2~0. 5倍，干燥，得到含有舒巴坦鈉和摩爾比1:1的頭孢哌酮鈉與舒巴 坦納共晶的混晶體；
[0019] (2)將上述混晶體過80目篩粉碎后，在無菌室100級條件下，采用多向運動混合 機混合均勻后，用分裝機進行分裝，乳蓋、貼簽、包裝，得以頭孢哌酮和舒巴坦計質(zhì)量比為 2:1或1:1的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉無菌粉針劑。
[0020] 更進一步優(yōu)選的，所述的粉針劑的制備方法，其特征在于步驟如下：
[0021] 1)將摩爾比為1 :1. 38~1. 40或1 :2. 76~2. 80的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉加入 至體積為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉重量10~20倍的體積比為6. 5 :3 :0. 5的水：乙醇：丙酮 溶液中，控制溫度為10~20°C