一種檸檬酸三酯類化合物及其制備方法和派立辛的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種檸檬酸三酯類化合物，該檸檬酸三酯類化合物的制備方法，以及 采用該檸檬酸三酯類化合物制備派立辛的方法。
【背景技術】
[0002] 派立辛（Parishin)，式VII所示化合物，是從中草藥天麻中分離出來的。天 麻在治療頭疼、眩暈、驚厥性癲癇等有很好的效果（Hus，Η. Y.，Chen，Υ. P.，Hsu，S. J. , Hsu, C. S. , Chen, C. C. and Chang, H. C. (1986) Oriental Materia Medica: a Concise Guide, p. 662, Oriental Health Art Institute, California)。派立辛的結構很特別，它是 由一分子檸檬酸與三分子天麻素形成的檸檬酸三酯，截止到目前為止，還沒有人完成它的 全合成。
[0003]
【主權項】
1. 一種檸檬酸三酯類化合物，其特征在于，該化合物如下述式I所示，
其中，R1和R 2各自獨立地選自C1-C4烷基，芐基，苯環(huán)上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基和 鹵素中的至少一個取代的芐基，C1-C4酰基，甲氧甲基，乙氧甲基，異亞丙基和環(huán)己酮基中的 任意一種；所述苯環(huán)上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基和鹵素中的至少一個取代的芐基的取代 基數(shù)量為1-5 ;且各個R1相同或不同。
2. 根據(jù)權利要求1所述的中間體，其中，各個R 1獨立地為乙?；虲1-C4烷基中的任 意一種；R2為乙?；虲1-C4烷基中的任意一種。
3. -種制備式I所示檸檬酸三酯類化合物的方法，其特征在于，該方法包括下述步驟： (1) 使式II所示化合物和式III所示化合物在堿性條件下接觸反應，得到式IV所示化 合物；
(2) 使式IV所示化合物進行取代反應，得到式V所示化合物；
(3)使式V所示化合物和式VI所示化合物接觸反應；
其中，乂為鹵素或硫；2 73因系、(^-(：4炕盎傾既盎坱方盎傾既盎；丫73氫、金屬陽離子、 銨離子或銨離子上的氫被C1-C4烷基或芳基取代的離子；R1、R2各自獨立地選自C1-C4烷 基，芐基，苯環(huán)上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基、鹵素取代的芐基，C1-C4?；籽跫谆?，乙氧 甲基，異亞丙基和環(huán)己酮基中的任意一種；所述銨離子上的氫被C1-C4烷基或芳基取代的 離子的取代基數(shù)量為1-2,所述苯環(huán)上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基、鹵素取代的芐基的取代 基數(shù)量為1-5 ;且各個R1相同或不同。
4. 根據(jù)權利要求3所述的方法，其中，X為碘或溴；Z為碘或溴；Y為堿金屬陽離子或季 銨鹽陽離子；各個R1獨立地為乙?；?、和C1-C4烷基中的任意一種；R 2為乙酰基和C1-C4烷 基中的任意一種。
5. 根據(jù)權利要求3或4所述的方法，其中，步驟（1)在第一催化劑和第一堿性物質(zhì)存在 下，在第一溶劑中進行，所述第一催化劑為三乙基芐基氯化銨、四丁基硫酸氫銨和18-冠-6 中的至少一種，所述第一堿性物質(zhì)為碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸氫鉀中的至少 一種，所述第一溶劑為二氯甲烷、氯仿和氯苯中的至少一種；優(yōu)選地，步驟（1)的溫度為 25-60°C，步驟（1)的時間為6-12h，所述式II所示化合物與所述式III所示化合物的摩爾 比為1 :1_2。
6. 根據(jù)權利要求3或4所述的方法，其中，步驟（2)中，所述取代反應在第二溶劑中進 行，所述第二溶劑為1，1_二氯乙烷、1，2-二氯乙烷和二氯甲烷中的至少一種；優(yōu)選地，所述 取代反應溫度為0_30°C，所述取代反應時間為12-72h，所述式IV所示化合物與二甲硫醚溴 素配合物和/或三苯基膦碘配合物的摩爾比為I :1. 5-3。
7. 根據(jù)權利要求6所述的方法，其中，所述取代反應的過程包括將所述式IV所示化合 物與二甲硫醚溴素配合物和/或三苯基膦碘配合物接觸反應。
8. 根據(jù)權利要求3或4所述的方法，其中，步驟（3)在第二催化劑存在下，在第三溶劑 中進行，所述第二催化劑為18-冠-6、三乙基芐基氯化銨和四丁基硫酸氫銨中的至少一種， 所述第三溶劑為乙腈、丙腈和戊腈中的至少一種；優(yōu)選地，步驟（3)的溫度為40-80°C，步驟 (1)的時間為12_72h，所述式V所示化合物與所述式VI所示化合物的摩爾比為1 :2-4。
9. 一種制備派立辛的方法，其特征在于，所述派立辛為式VII所示化合物，
該方法包括下述步驟： (a) 使式I所示化合物和二（對甲氧基苯基）重氮甲烷接觸反應，得到式VIII所示化 合物；
(b) 使式VIII所示化合物和甲醇在堿性條件下接觸反應，得到式IX所示化合物；
(C)在酸性條件下使式IX所示化合物中二（對甲氧基苯基）甲基脫除。
10. 根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，步驟（a)在第四溶劑中進行，所述第四溶劑為 甲苯、苯和二甲苯中的至少一種；優(yōu)選地，步驟（a)的溫度為80-120°C，步驟（a)的時間為 6-12h，所述權利要求1或2所述的檸檬酸三酯類化合物和所述二（對甲氧基苯基）重氮甲 烷的摩爾比為1 :5-15。
11. 根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，步驟（b)在第二堿性物質(zhì)存在下進行，所述第二 堿性物質(zhì)為甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀和乙醇鉀中的至少一種，所述第五溶劑為甲醇、乙醇和 丙醇中的至少一種；優(yōu)選地，步驟（b)的溫度為0-30°C，步驟（b)的反應時間為6-12h，所述 式VIII所示化合物和甲醇的摩爾比為1 :3-6。
12. 根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，步驟（c)在酸性物質(zhì)存在下，在第五溶劑中進 行，步驟（c)為酸性樹脂、鹽酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一種，所述第五溶劑為甲醇、乙醇 和四氫呋喃中的至少一種和水的混合溶劑；優(yōu)選地，步驟（c)的反應溫度為0-30°C，步驟 (c)的時間為3-12h。
13. 根據(jù)權利要求9所述的方法，其中，所述方法還包括根據(jù)權利要求3-7的方法制備 步驟（1)所述的檸檬酸三酯類化合物。
14. 根據(jù)權利要求9-13中任意一項所述的方法，其中，該方法還包括從脫二苯甲基反 應產(chǎn)物中分離出式VII所示派立辛。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種檸檬酸三酯類化合物，其特征在于，該化合物如下述式I所示，其中，R1和R2各自獨立地選自C1-C4烷基，芐基，苯環(huán)上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基、鹵素取代的芐基，C1-C4酰基，甲氧甲基，乙氧甲基，異亞丙基和環(huán)己酮基中的任意一種；所述苯環(huán)上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基、鹵素取代的芐基的取代基數(shù)量為1-5；且各個R1相同或不同。本發(fā)明的檸檬酸三酯類化合物可以作為中間體用于派立辛合成。而且，采用本發(fā)明的檸檬酸三酯類化合物制備派立辛可以獲得較高的收率。
【IPC分類】C07H1-00, C07H15-203
【公開號】CN104876980
【申請?zhí)枴緾N201510338233
【發(fā)明人】俞初一, 趙輝, 賈月梅, 陳偉, 李意羨
【申請人】中國科學院化學研究所
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年6月17日