治療活性的噁唑啉衍生物的制作方法
【專利說明】治療活性的噁唑啉衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及一類型的噁唑啉衍生物，和它們在治療中的應用。這類化合物作為藥 劑是有益的，特別是在治療有害的炎性、自身免疫性和癌癥病癥，在治療病毒性疾病中和在 處理器官和細胞移植排斥中是有益的。
[0002] 此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以作為用于開發(fā)新的生物測試和尋找新的藥理學試 劑的藥理學標準是有益的。因此，本發(fā)明的化合物可以作為放射性配體用在檢測藥理學活 性化合物的測定中。
[0003] WO 2010/103130記載了噁唑并[5, 4-d]嘧啶，噻唑并[5, 4-d]-嘧啶，噻吩并 [2, 3-d]嘧啶和嘌呤衍生物的家族，所述該家族化合物在包括混合淋巴細胞反應（MLR)測 試的一個范圍內(nèi)的測定中是活性的，并被記載用于治療免疫和自身免疫病癥，器官和細胞 移植排斥是有效的。WO 2011/147753公開了具有顯著抗病毒活性的同一家族化合物。另 外，WO 2012/035423公開了具有顯著抗癌活性的同一家族化合物。
[0004] 在2013年2月21日作為WO 2013/024291公開的的同時在審的國際專利申請 (PCT/GB2012/051992)中，記載了單環(huán)或二環(huán)二胺-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶和異噻唑 并[5, 4-d]嘧啶衍生物的一類家族，所述該家族化合物被記載作為藥劑是有益的，特別是 在治療有害的炎性、自身免疫性和癌癥病癥，在治療病毒性疾病中和在處理器官和細胞移 植排斥中是有益的。
[0005] 然而，迄今為止沒有任何現(xiàn)有技術(shù)公開或提出如本發(fā)明所提供的精確結(jié)構(gòu)性的一 類型的噁唑啉衍生物。
[0006] 當本發(fā)明的化合物在經(jīng)受混合淋巴細胞反應（MLR)測試時，其作為抑制劑是有活 性的。MLR測試對免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)是有預測性的。因此，當經(jīng)受MLR測試時，本發(fā)明的化 合物呈現(xiàn)的IC5tl值為10 μΜ或更小，一般為5 μΜ或更小，通常為2 μΜ或更小，典型為1 μΜ 或更小，合適為500ηΜ或更小，理想為IOOnM或更小，優(yōu)選為20ηΜ或更?。ū绢I(lǐng)域技術(shù)人員 將會理解：較低的IC5tl值表示更高活性的化合物）。
[0007] 本發(fā)明提供了式（I)的化合物或其N-氧化物，或它們的藥學可接受的鹽或其溶劑 化物：
[0008]
[0009] 其中
[0010] Q表示式（Qa)或（Qb)的基團：
[0011]
[0012] 其中星號（*)表不與分子其他部分的連接點；
[0013] V 表示-CH2-, -C (CH3) 2_，-CH2CH2-或-CH2CH2CH 2-;
[0014] X 表示 C-Rf^N;
[0015] Y 表示共價鍵，或選自-C (0) -，-S (0) -，-S (0) 2_，-C (0) 0-，-C (0) N (R7)-和-S (0) 2N (R7)-的 連接基基團；
[0016] Z表不氣；或Z表不Cu烷基，C 3_7環(huán)烷基，C 3_7環(huán)烷基-(C K)烷基，芳基，芳基 (CV6)烷基，C3_7雜環(huán)烷基，C 3_7雜環(huán)烷基（C H)烷基，雜芳基或雜芳基（Cp6)烷基，其中任 一基團可任選地被一個或多個取代基取代；
[0017] A表示氫或三氟甲基；或A表示CV6烷基，任選地被一個或多個獨立選自鹵 素，-0Ra，-S (0) Ra和-NR bRe的取代基取代；
[0018] R1表示氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ORa，_SRa，-SOR a, -SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRe, -CORd, -CO2Rd, -C0NRbR。，-CON(ORa) Rb或-SO 2NRbR。;或 R 1表示 C η烷基，C 3_7環(huán)烷 基，C3_7環(huán)烷基（C Κ)烷基，芳基，芳基（Cp6)烷基，C3_7雜環(huán)烷基，C 3_7雜環(huán)烷基（C Κ)燒 基，雜芳基或雜芳基（Cu)烷基，其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取代；
[0019] R2表不氣或C卜6烷基；和
[0020] R3表不氣；或R 3表不C K烷基，C K烷氧基，C 3_7環(huán)烷基，C 3_7環(huán)烷基（C K)烷基， 芳基，芳基（(V6)烷基，c3_7雜環(huán)烷基，c3_ 7雜環(huán)烷基（Cd烷基，雜芳基或雜芳基（Cd烷 基，其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取代；或
[0021] R2和R3,當與它們二者連接的碳原子一起時，表示c3_7環(huán)烷基或C 3_7雜環(huán)烷基，其 中任一個基團可以任選地被一個或多個取代基取代；
[0022] R4表示氫或C η烷基；和
[0023] R5表不氣；或R 5表不C K烷基，C K烷氧基，C 3_7環(huán)烷基，C 3_7環(huán)烷基（C K)烷基， 芳基，芳基（(V6)烷基，c3_7雜環(huán)烷基，c3_ 7雜環(huán)烷基（Cd烷基，雜芳基或雜芳基（Cd烷 基，其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取代；或
[0024] R4和R5,當與它們二者連接的碳原子一起時，表示C3_7環(huán)烷基或C 3_7雜環(huán)烷基，其 中任一個基團可以任選地被一個或多個取代基取代；
[0025] R6和R7獨立地表示氫；或C ^烷基，任選地被一個或多個獨立選自-OR 3和-NR bRe的取代基取代；
[0026] 1^表示氫；或R a表示C ^烷基，芳基，芳基（C η)烷基，雜芳基或雜芳基（C^6) 烷基，其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取代；
[0027] Rb和R。獨立地表示氫或三氟甲基；或C ^烷基，C 3_7環(huán)烷基，C 3_7環(huán)烷基（C η)烷 基，芳基，芳基（Cp6)烷基，C3_7雜環(huán)烷基，C 3_7雜環(huán)烷基（CV6)烷基，雜芳基或雜芳基（CV6) 烷基，其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取代；或
[0028] Rb和Rc1當與它們二者連接的氮原子一起時，表示氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯 烷-1-基，噁唑烷-3-基，異噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，異噻唑烷-2-基，哌啶-1-基， 嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基， 其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取代；
[0029] 1^表不氣；或C K烷基，C 3_7環(huán)烷基，芳基，C 3_7雜環(huán)烷基或雜芳基，其中任一基 團可任選地被一個或多個取代基取代；和
[0030] Re表示C H烷基，芳基或雜芳基，其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取 代。
[0031] 當表述上述式（I)化合物的任何一個基團可任選被取代時，此基團可以是未取代 的，或被一個或多個取代基取代。通常，此類基團是未被取代的，或者被一個或者多個取代 基取代。
[0032] 用于醫(yī)藥時，式（I)化合物的鹽為藥學可接受的鹽。然而，其他鹽可用于制備本發(fā) 明的化合物或其藥學可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的合適的藥學可接受的鹽包括酸加成 鹽，例如，其通過混合本發(fā)明的化合物的溶液和例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥 珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸的藥學可接受的酸的溶液來形成。此外，當本發(fā) 明的化合物攜帶例如羰基的酸性部分時，其合適的藥學可接受的鹽可包括例如鈉或鉀鹽的 堿金屬鹽，例如鈣或鎂鹽的堿土金屬鹽，和例如季銨鹽的與合適的有機配體形成的鹽。
[0033] 本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上式（I)化合物的溶劑化物。該溶劑化物可以使用常見的 有機溶劑形成：例如苯或甲苯的烴溶劑，例如氯仿或二氯甲烷的氯化溶劑，例如甲醇、乙醇 或異丙醇的醇溶劑，例如乙醚或四氫呋喃的醚溶劑，或例如乙酸乙酯的酯溶劑?；蛘撸剑↖) 化合物的溶劑化物可以使用水形成，在這種情況下，它們?yōu)樗衔铩?br>[0034] 可以存在于本發(fā)明的化合物中的合適的烷基基團包括例如Cg烷基的直鏈和支 鏈的Cp6烷基基團。典型實例包括甲基和乙基基團，和直鏈或支鏈丙基、丁基、戊基和己基 基團。特定的烷基基團包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基， 2,2_二甲基丙基和3-甲基丁基。相應地構(gòu)成例如"Cm烷氧基"，"Cm烷基硫基"，"Cm 烷基磺酰基"和"Cm烷基氨基"的衍生的表述。
[0035] 可以包含其苯并稠合類似物的特定的C3_7環(huán)烷基基團包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊 基，環(huán)己基，1，2, 3, 4-四氫-萘基和環(huán)庚基。
[0036] 合適的芳基基團包含苯基和萘基、優(yōu)選苯基。
[0037] 合適的芳基（C1J烷基基團包含芐基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基和萘基甲基。
[0038] 可以包含其苯并稠合類似物的合適的雜環(huán)烷基包括氮雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃 基，二氫苯并呋喃基，吡咯烷基，二氫剛哚基，噻唑烷基，咪唑烷基，四氫吡喃基，苯并二 氫吡喃基（chromanyl)，哌啶基，1，2, 3, 4-四氫喹啉基，1，2, 3, 4-四氫異喹啉基，哌嗪基， 1，2, 3, 4-四氫-喹喔啉基，高哌嗪基，嗎啉基，苯并噁嗪基和硫代嗎啉基。
[0039] 合適的雜芳基基團包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩 基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2, 3-b]吡啶基，吡咯并[3, 2-c]吡啶基， 吡唑基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，吡唑并[3, 4-d]嘧啶基，吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基， 異噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶 基，咪唑并[4, 5-b]吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，咪唑并[1，2-a]吡嗪基， 噁二唑基，噻二唑基，三唑基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，1，5-二 氮雜萘基，噠嗪基，噌啉基，2, 3-二氮雜萘基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基， 蝶啶基，三嘆基，和苯并吡喃基（chromenyl)基團。
[0040] 本文所用的術(shù)語"鹵素"意指包括氟、氯、溴和碘原子，通常為氟、氯或溴。
[0041] 當式（I)化合物具有一個或多個不對稱中心時，它們可以相應地作為對映體 存在。當本發(fā)明的化合物具有兩個或多個不對稱中心時，它們可以另外作為非對映異 構(gòu)體存在。本發(fā)明可以理解為延伸至所有上述對映體和非對映異構(gòu)體，和其以任何比 例存在的混合物（包括外消旋物）。除另說明外，式（I)與下文所述的式預期表示所 有單個的立體異構(gòu)體和其所有可能的混合物。此外，式（I)化合物可以作為互變異 構(gòu)體存在，例如
互變異構(gòu)體或酰胺
互變異構(gòu)體。除另說明外，式（I)和下文所述的式 預期表示所有單個的互變異構(gòu)體和其所有可能的混合物。
[0042] 可以理解：存在于式⑴中或在下文所述的式中的每個單個的原子可以事實上以 其自然存在的任何同位素、優(yōu)選豐度最高的同位素的形式存在。所以，例如，存在于式（I) 或下文所述式中的每個單個的氫原子可以作為1H，2H(氘）或3H(氚）原子、優(yōu)選 1H存在。 類似的，例如，存在于式（I)或下文所述式中的每個單個的碳原子可以作為12C，13C或 14C原 子、優(yōu)選12C存在。
[0043] 在特別的實施方式中，Q表示如上定義的式（Qa)的基團。在另一個實施方式中，Q 表示如上定義的式（Qb)的基團。
[0044] 在一個實施方式中，X表不C-R6。在另一個實施方式中，X表不Ν。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的化合物的特別的亞組由式（IA)，（IB)，（IC)和（ID)的化合物表示：
[0046]
[0047] 其中 V，Y，Z，A, R1，R2, R3, R4, R5和 R6如上定義。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的亞組由如上定義的式（IA)的化合物表示。
[0049] 當Q表示如上定義式（Qa)的基團時，其可為式（Qa-I)或（Qa-2)的基團：
[0050]
[0051] 其中星號（*)表不與分子其他部分的連接點；和
[0052] Y, Z和A如上定義。
[0053] 在第一實施方式中，Q表示如上定義的式（Qa-I)的基團。
[0054] 在第二實施方式中，Q表示如上定義的式（Qa-2)的基團。
[0055] 在特別的實施方式中，V表示-CH2-或-C(CH3) 2_。在該實施方式第一方面，V表 示-CH2-。在該實施方式第二方面，V表示-C (CH3) 2_。當V表示-CH2-或-C (CH3) 2-時，包 含整體V的二環(huán)部分為2, 5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷環(huán)系統(tǒng)。
[0056] 在另一個實施方式中，V表示-CH2CH2_。當V表示-CH 2CH2-時，包含整體V的二 環(huán)部分為2, 5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷環(huán)系統(tǒng)。
[0057] 在另外的實施方式中，V表示-CH2CH2CH2_。當V表示-CH 2CH2CH2-時，包含整體V 的二環(huán)部分為6, 8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷環(huán)系統(tǒng)。
[0058] Y 典型地表示共價鍵，或選自-C(0)-，-S (O)2-,-C (0)0_，-C(O) N (R7)-和-S (0) 2N (R7)-的連接基基團；
[0059] Y合適地表示共價鍵，或選自-C (0)-和-C (0) N (R7)-的連接基基團。
[0060] Y 合適的示例包括-C(0)-，-s(0)-，-S(O)2-,-C(O)O-,-C(O) N (R7)-和-S (O)2N (R7)-。
[0061] Y 特別的示例包括-C (0) -，-S (0) 2_，-C (0) 0-，-C (0) N (R7)-和-S (0) 2N (R7) _。
[0062] Y 選擇的示例包括-C(O)-和-C (O)N (R7)-。
[0063] 在第一實施方式中，Y表示共價鍵。在第二實施方式中，Y表示-C (0) _。在第三實施 方式中，Y表不-S (〇)-。在第四實施方式中，Y表不-S (0) 2_。在第五實施方式中，Y表不-C (0) 0-。在第六實施方案中，Y表示-C(0)N(R7)-。在第七實施方式中，Y表示-S(0)2N(R 7)-。
[0064] 在一方面，Z表不氣。在另一方面，Z表不Cu烷基，C 3_7環(huán)烷基，C 3_7環(huán)烷基（C K) 烷基，芳基，芳基（CV6)烷基，c3_7雜環(huán)烷基，c 3_7雜環(huán)烷基（c H)烷基，雜芳基或雜芳基 ((V6)烷基，其中任一基團可任選地被一個或多個取代基取代。
[0065] Z合適地表示芳基，C3_7雜環(huán)烷基或雜芳基，其中任一基團可任選地被一個或多個 取代基取代。
[0066] 在第一實施方式中，Z表不氫。在第二實施方式中，Z表不Cp6烷基，該基團可任 選地被一個或多個取代基取代。在第三實施方式中，Z表示C3_7環(huán)烷基，該基團可任選地被 一個或多個取代基取代。在第四實施方式中，Z表示C3_7環(huán)烷基（Cp6)烷基，該基團可任選 地被一個或多個取代基取代。在第五實施方式中，Z表示芳基，該基團可任選地被一個或 多個取代基取代。在第六實施方式中，z表示芳基（CV6)-烷基，該基團可任選地被一個或 多個取代基取代。在第七實施方式中，Z表示c3_7雜環(huán)烷基，該基團可任選地被一個或多個 取代基取代。在第八實施方式中，Z表示C3_7雜環(huán)烷基（Cp6)烷基，該基團可任選地被一個 或多個取代基取代。在第九實施方式中，Z表示雜芳基，該基團可任選地被一個或多個取 代基取代。在第十實施方式中，Z表示雜芳基（Cp6)烷基，該基團可任選地被一個或多個取 代基取代。
[0067] Z選擇的示例包括氫；和甲基，環(huán)丙基，1，2, 3, 4-四氫萘基，環(huán)戊基乙基，苯基， 芐基，苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基，吡咯烷基，二氫吲哚基，哌啶基，1，2, 3, 4-四氫 異喹啉基，哌嗪基甲基，嗎啉基甲基，哌嗪基乙基，嗎啉基乙基，噻吩基，吲哚基，吡唑 基，吲唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，吡啶基，喹啉基，異喹啉 基，吡嗪基，喹喔啉基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，呋喃基乙基