沃替西汀生產(chǎn)方法
【專利說(shuō)明】沃替西汀生產(chǎn)方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于制造1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）苯基]-嗽嗦或其藥 學(xué)上可接受的鹽的方法。
[000引發(fā)明背景
[000引 包括WO03/029232和WO2007/144005在內(nèi)的國(guó)際專利申請(qǐng)披露了化合物 1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦及其藥學(xué)上可接受的鹽。機(jī)陽(yáng)曾經(jīng)公布沃 替西汀是1-[2-化4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦的推薦的國(guó)際非專有名稱（INN)。 沃替西汀從前在文獻(xiàn)中被稱為L(zhǎng)uAA21004。FDA和EMA從那W后批準(zhǔn)沃替西汀在商品名 化intellix?下用于治療抑郁癥。
[0004] 沃替西汀是5-HT3、5-HIV、W及5-HTid受體括抗劑，5-HT1沒(méi)體部分激動(dòng)劑，5-HT1A受體激動(dòng)劑W及5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。另外，已經(jīng)證明沃替西汀在腦的特定區(qū)域中增強(qiáng) 神經(jīng)遞質(zhì)血清素、去甲腎上腺素、多己胺、己酷膽堿W及組胺的水平。所有該些活性被認(rèn)為 是臨床相關(guān)的并且可能設(shè)及該化合物的作用機(jī)制[J.Med.化em.(《藥物化學(xué)雜志》），54， 3206-3221,2011 ;Eur.Neu;ropshyco地armacol.(《歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)》），18(增刊 4)， S321，2008;《歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)》，2 (增刊 4)，S407-408, 2011 PsychiatryClin Pract.(《精神病學(xué)與臨床實(shí)踐國(guó)際雜志》）5,47, 2012]。
[00化]在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示沃替西汀是一種用于抑郁的安全且有效的治療。一篇作者 為阿爾瓦雷斯（Alvares)等人的論文報(bào)道了一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究的結(jié)果，該研究在患有重性 抑郁障礙（MDD)的患者中評(píng)估該化合物的療效和耐受性，該論文通過(guò)2011年7月18日的 《國(guó)際神經(jīng)精神藥理學(xué)雜志》（Int.J.Neuropsychopharm.)是在線可得到的。來(lái)自該一在每 組中具有大約100位患者的為時(shí)六周、隨機(jī)的、W安慰劑為對(duì)照的研究的結(jié)果顯示，沃替西 汀與安慰劑在治療患有M孤的患者的抑郁和焦慮癥狀中區(qū)別顯著。還報(bào)道了，在臨床實(shí)驗(yàn) 室結(jié)果、生命體征、體重或ECG參數(shù)中未見(jiàn)到臨床上相關(guān)的變化。來(lái)自一項(xiàng)長(zhǎng)期研究的結(jié)果 還顯示，沃替西汀可有效預(yù)防患有M孤的患者的復(fù)發(fā)圧ur.Neuropsycho地armacol.(《歐 洲神經(jīng)精神藥理學(xué)》）21 (增刊3)，S396-397, 2011]。在《國(guó)際臨床精神藥理學(xué)雜志》（Int. Clin.Psycho地arm.，27, 215-227, 2012)中報(bào)道的關(guān)于老年抑郁患者的研究顯示，沃替西汀 可W用來(lái)治療認(rèn)知功能障礙。
[0006] 在W0 03/029232中披露的用于制備沃替西汀的制造方法是基于固相合成并且在 一種多步驟方法中利用二芳姪鐵輔助的親核芳香族取代反應(yīng)?？傊?，4-[嗽嗦-1-基]幾氧 基甲基]苯氧甲基聚苯己締與二芳姪鐵鹽（即n6-i，2-二氯苯-n5-環(huán)戊二締基鐵（II) 六氣磯酸鹽）反應(yīng)，緊接著分離并洗漆樹(shù)脂并且與2, 4-二甲基苯硫酪進(jìn)一步反應(yīng)。最后， 將由此得到的樹(shù)脂用1,10-菲咯咐和光進(jìn)行處理W解絡(luò)合環(huán)戊二締基鐵?？偖a(chǎn)率較低，僅 為17%。在W0 01/49678中披露了一種相似的方法，其中制備了苯氧基苯基嗽嗦作為中間 體。
[0007] 二芳姪鐵化合物是長(zhǎng)久W來(lái)已知的，由二茂鐵舉例說(shuō)明，二茂鐵由結(jié)合到夾層結(jié) 構(gòu)中的鐵的兩個(gè)環(huán)戊二締基環(huán)組成。該些化合物已經(jīng)被證明在制備例如雜環(huán)化合物中是 有用的工具。作為一個(gè)實(shí)例，皮爾森（Pearson)等人在有機(jī)化學(xué)期刊化化g.化em)61， 1297-1305,1996中披露了由環(huán)狀仲胺（例如嗽嗦）替代1，4-二氯苯-環(huán)戊二締基-鐵 (II)的氯原子。有趣的是，此反應(yīng)導(dǎo)致對(duì)稱替代，即從苯部分替代兩個(gè)氯原子。薩瑟蘭 (Sutherland)等人在雜環(huán)化學(xué)期刊（J.HeterocyclicChem) 19,801-803,1982 中披露了 1，2-二氯苯-環(huán)戊二締基-鐵（II)中的兩個(gè)氯原子可W被取代的1，2-二硫酪替代W獲得 相應(yīng)的唾慈。皮爾森（Pearson)等人[有機(jī)化學(xué)期刊（J.Org.Chem) 59,4561-4570,1994] 披露了在制造不對(duì)稱化合物（其中兩個(gè)氯原子分別被苯氧基和嗎咐取代）時(shí)使用1，4-二 氯苯-環(huán)戊二締基-鐵（II)六氣磯酸鹽。值得注意地，該兩個(gè)取代要求非常不同的反應(yīng) 條件并且中間體、單取代的化合物的分離是必需的。魯蘭（Ruhland)等人在有機(jī)化學(xué)期刊 (J.化g.化em) 67, 5257-5268, 2002中披露了 1，2-二取代苯的合成，其中通過(guò)環(huán)戊二締基活 化在固相中實(shí)現(xiàn)了用化學(xué)上相同的氯原子的不同取代的選擇性取代。
[000引固相化學(xué)對(duì)于設(shè)及W噸規(guī)模制造的藥品生產(chǎn)是不可行的。將需要樹(shù)脂的大量處理 并且相關(guān)的成本是不允許的。另外地，對(duì)于沃替西汀獲得的低產(chǎn)率（僅17% )使該種制造 路線不吸引人。
[0009] 在W0 2007/144005和W0 2010/094285中已經(jīng)披露了沃替西汀的大規(guī)模制造。將 嗽嗦、2, 4-二甲基苯硫酪W及1，2-二面苯連同鈕催化劑混合在例如甲苯中W提供沃替西 汀。盡管此反應(yīng)提供了高產(chǎn)率并且能夠W大規(guī)模處理，但它要求使用一種昂貴的催化劑，即 鈕。此外，反應(yīng)條件苛刻采用高溫W獲得令人滿意的結(jié)果，即80°C-120°C的回流溫度并且 使用強(qiáng)堿。
[0010] 本發(fā)明提供了一種用于沃替西汀的制造方法，該方法使用廉價(jià)的起始材料，該些 材料可W在溫和的條件下運(yùn)行并且給出高產(chǎn)率。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明的諸位發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦 (沃替西?。┗蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽可W在W下反應(yīng)中制備，其中使適合的二芳姪鐵鹽，即 任選取代的1，2-二面苯-環(huán)戊二締基-鐵（II)鹽與任選受保護(hù)的嗽嗦和2, 4-二甲基苯 硫酪（鹽）反應(yīng)，緊接著將任選取代的環(huán)戊二締基鐵解絡(luò)合并且如果在該方法中應(yīng)用受保 護(hù)的嗽嗦則根據(jù)需要使嗽嗦脫保護(hù)W獲得1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽 嗦。所希望的藥學(xué)上可接受的鹽可W通過(guò)與適合的酸的后續(xù)反應(yīng)獲得。
[0013] 因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種用于制造沃替西汀或其藥學(xué)上可接受 的鹽的方法，該方法包括使具有式I的化合物
[0014]
[0015] 其中每個(gè)化1獨(dú)立地表示氣或氯；R'表示H或R'表示獨(dú)立地選自C冊(cè)、COOH、 C00R"'或COONR2"'的一個(gè)或兩個(gè)部分，或R'表示獨(dú)立地選自Ci_e-烷基的一至五個(gè)部分； R" '獨(dú)立地表示H或Ci_e-烷基；并且r表示未配位且非親核陰離子，
[0016] 與具有式II的任選受保護(hù)的嗽嗦
[0017]
[0018] 其中R表示H或一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，
[0019] W及與具有式III的化合物
[0020]
[002U其中R"表示H或陽(yáng)離子
[0022] W及根據(jù)需要的堿，
[0023] 在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，
[0024] W獲得具有式IV的化合物
[0025]
[0026] 緊接著是解絡(luò)合步驟，其中該任選取代的環(huán)戊二締基鐵被解絡(luò)合；W及根據(jù)需要 的脫保護(hù)步驟，其中該任選受保護(hù)的嗽嗦部分被脫保護(hù)W獲得1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫 烷基）-苯基]-嗽嗦，即沃替西汀。
[0027] 可W按任何順序或同時(shí)將具有式I的化合物、具有式II的化合物W及具有式III 的化合物添加到反應(yīng)混合物中。
[002引 附圖
[0029] 圖1;用于本發(fā)明的反應(yīng)的流動(dòng)化學(xué)設(shè)置的示意描繪圖。將具有式I的化合物與 具有式II的化合物和具有式III的化合物混合，W在解絡(luò)合和根據(jù)需要脫保護(hù)之后獲得沃 替西汀。
[0030] 發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明
[0031] 該具有式I的化合物包含二面素取代的苯部分，該苯部分n6-結(jié)合到環(huán)戊二締基 片段的金屬中屯、。所述面素獨(dú)立地選自氣和氯。在一個(gè)實(shí)施例中，該些面素是相同的；具體 地該兩個(gè)面素都是氯。在此實(shí)施例中，該二芳姪鐵化合物可W由非常廉價(jià)的起始材料（即 1, 2-二-氯苯）制成。
[0032] R'表示H或R'表示獨(dú)立地選自CHO、COOH、COOR" '或COONR2" '的一個(gè)或兩個(gè)部 分，或R'表示獨(dú)立地選自Ci_e-烷基的一至五個(gè)部分；R"'獨(dú)立地表示H或Ci_e-烷基。在 一個(gè)實(shí)施例中，R'表示一個(gè)Ci_e-烷基，諸如甲基。在一個(gè)實(shí)施例中，R'是面素，即該環(huán)戊二 締基部分是未取代的。在一個(gè)實(shí)施例中，R"'表示甲基。
[0033] R表示嗽嗦氮之一上的任選的保護(hù)基團(tuán)。許多保護(hù)基團(tuán)在本領(lǐng)域中是已知的，并且 有用的實(shí)例包括-"=0)0-胖、-"=0)-胖、8〇(3、811^及況2，并且特別是8〇(3。1代表燒 基或芳基；化是芐基的縮寫；Boc是叔了氧幾基的縮寫；并且Cbz是節(jié)氧幾基的縮寫。如果 在本發(fā)明的反應(yīng)中使用單保護(hù)的嗽嗦，那么在隨后的步驟中必須除去該保護(hù)基團(tuán)，典型地 通過(guò)添加酸（如水性酸）。如果適當(dāng)?shù)剡x擇，所述酸可W在一個(gè)并且相同的步驟中移除該保 護(hù)基團(tuán)并且提供沃替西汀的希望的藥學(xué)上可接受的鹽。使用水性皿r可W在一個(gè)步驟中實(shí) 現(xiàn)脫保護(hù)和沃替西汀的皿r鹽。本發(fā)明的反應(yīng)可W使用未受保護(hù)的嗽嗦運(yùn)行，該由于減少 的方法步驟數(shù)目并且由此固有的簡(jiǎn)單性是有益的。
[0034] 在此上下文中，術(shù)語(yǔ)"Ci_e-烷基"旨在是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和/或 環(huán)狀的飽和姪，該烷基可W是取代的。實(shí)例包括甲基、己基、異丙基、環(huán)戊基和2-環(huán)丙基-己 基。
[0035] 在此上下文中，術(shù)語(yǔ)"芳基"旨在是指任選取代的碳環(huán)芳香姪。
[0036]R"表示氨亦或陽(yáng)離子，其可W是有機(jī)的亦或無(wú)機(jī)的。無(wú)機(jī)陽(yáng)離子包括金屬離子，如 一價(jià)或二價(jià)金屬離子，如r、Na\Li+W及Mg4。有機(jī)