一種福司氟康唑多晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種福司氟康唑多晶型及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 福司氟康挫，中文化學(xué)名為2- (2, 4-二氟苯基）-1，3-雙（1H-1，2, 4-三 唑-1-基）-2-丙基磷酸二氫酯，分子式為C13H13F具O4P，分子量約為386. 25，Cas號(hào)為 194798-83-9,福司氟康唑結(jié)構(gòu)式如下：
F 福司氟康唑注射液由輝瑞公司開發(fā)并于2003年于日本上市，商品名為Prodif，共三 個(gè)規(guī)格，分別為I. 25ml: 126. Img(相當(dāng)于氟康唑IOOmg)、2. 5ml :252. 3mg(相當(dāng)于氟康挫 200mg)和 5ml: 504. 5mg (相當(dāng)于氣康唑 400mg)。
[0003] 美國(guó)輝瑞公司上市的新一代抗真菌藥物，氟代三唑類廣譜抗真菌藥，抗菌譜和酮 康唑相似，長(zhǎng)效，對(duì)深部感染真菌藥有效，抗真菌作用強(qiáng)，口服吸收良好。主要用于白色含 球，念珠球菌病和隱球菌病，對(duì)癌癥患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用機(jī)理是抑制真菌 細(xì)胞膜必要成分麥角留醇合成酶，使麥角留醇合成受阻，破壞真菌細(xì)胞的完整性，從而影響 真菌的生長(zhǎng)、繁殖。對(duì)白色念珠菌、須發(fā)癬菌、犬小豹子菌、絮狀表皮癬菌、鼠球孢子菌、莢膜 組織胞漿菌、新型隱球菌、煙曲霉菌等真菌有極強(qiáng)的抗菌作用。
[0004] 福司氟康唑?yàn)榉颠虻那绑w藥物，福司氟康唑在體內(nèi)能代謝為氟康唑而發(fā)揮藥效 作用，其水溶性優(yōu)于氟康唑，同等給藥量，福司氟康唑只需要很小體積，從而降低容量負(fù)荷。
[0005] 目前，已有專利公開了福司氟康唑的制備方法，例如中國(guó)專利CN1210540A，但還未 見任何關(guān)于福司氟康唑晶型的報(bào)道。對(duì)于藥品而言，不同的晶型可能存在不同的理化性質(zhì)， 如溶解度、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性等，這些性質(zhì)直接會(huì)影響藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解性，甚至影響最重 的臨床療效。
[0006] 因此，對(duì)福司氟康唑的晶型的制備和研究是非常有意義的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種福司氟康唑的多晶型及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明提供了福司氟康唑多晶型，所述的晶型1的X射線粉末衍射圖中， 2 Θ 衍射線角在 11. 480±0· 2、11· 900±0· 2、14· 260±0· 2、16· 540±0· 2、17· 460±0· 2、 20. 759±0. 2、21. 819±0. 2、22. 540±0. 2、22. 939±0. 2、23. 860±0. 2、24. 560±0. 2、 25. 801 ± (λ 2、26. 080 ± (λ 2、26. 601 ± (λ 2、32. 519 ± (λ 2、49. 260 ± (λ 2 的位置對(duì)應(yīng)有特征衍 射峰。
[0009] 所述的晶型2的X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射線角在11. 520±0. 2、11. 940±0. 2、 13. 179±0. 2、14. 260±0. 2、16. 560±0. 2、17. 479±0. 2、19. 801 ±0. 2、20. 761 ±0. 2、 21. 820±0. 2、22. 540±0. 2、22. 960±0. 2、23. 480±0. 2、23. 880±0. 2、24. 159±0. 2、 24. 579±0· 2、26· 060±0· 2、28· 439±0· 2、28· 880±0· 2、35· 380±0· 2、49· 380±0· 2 位置有 特征衍射峰。
[0010] 在有機(jī)化合物晶體領(lǐng)域，XRPD圖譜分析是對(duì)晶體進(jìn)行定性分析的常用方法，然而 XRPD圖譜中提供的信息量大，可能還會(huì)包括雜質(zhì)峰等干擾信息。因此，為了準(zhǔn)確鑒別晶體， 本發(fā)明在XRPD圖譜中選取了數(shù)個(gè)具有代表性的峰作為特征峰用以表征本發(fā)明的晶體結(jié) 構(gòu)。
[0011] 本發(fā)明在選擇特征峰時(shí)綜合考慮了 d值、低角度、強(qiáng)度、特征線及峰形完整等多方 面因素。本發(fā)明最優(yōu)選的特征峰不僅屬于圖譜中相對(duì)低角度的峰（2 Θ小于36°且涵蓋了 大部分特征峰)，同時(shí)，本發(fā)明選擇的吸收峰具有完整且明顯的峰形、強(qiáng)度相對(duì)較高，非常易 于作為特征峰被區(qū)別、鑒定。而X射線粉末衍射圖中的其他峰，峰形不佳，峰強(qiáng)度極低，其中 可能會(huì)包括雜質(zhì)峰干擾信息，因此本發(fā)明中未將其作為本晶型的特征峰專名列出。
[0012] 本發(fā)明X射線粉末衍射采用Cu Ka輻射源。
[0013] 本發(fā)明所述晶型1的X射線粉末衍射如圖1所示。
[0014] 本發(fā)明所述晶型2的X射線粉末衍射如圖2~10所示。
[0015] 本發(fā)明還提供了上述福司氟康唑多晶型的制備方法，它包括如下制備方法： 制備方法1 :取福司氟康唑，加入醇/水體系，加熱溶解后，再加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾 液攪拌或靜置自然冷卻至室溫，再于_5±5°C條件下攪拌或靜置，過(guò)濾，干燥，得福司氟康唑 晶型1。
[0016] 制備方法2 :取福司氟康唑，加入乙酸：水：醇類體系溶劑，加熱溶解后，再加入活 性炭脫色，過(guò)濾，濾液攪拌或靜置自然冷卻至室溫，再于_5±5°C條件下攪拌或靜置，過(guò)濾， 干燥，得福司氟康唑晶型2。
[0017] 制備方法3 :取福司氟康唑，加入二甲基亞砜/水體系溶劑，加熱溶解后，再加入活 性炭脫色，過(guò)濾，濾液攪拌或靜置自然冷卻至室溫，再于_5±5°C條件下攪拌或靜置，過(guò)濾， 干燥，得福司氟康唑晶型2。
[0018] 其中制備方法1，2中，所述的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇。
[0019] 其中制備方法1中，所述的醇/水體系中醇類所占的比例為10%~80% ;醇/水體 系溶劑使用的倍量為福司氟康唑5~60倍量；加熱溶解溫度為40°C~100°C。
[0020] 其中制備方法2中，所述的有機(jī)酸：水：醇類體系的體積比25~50:30~60:15~ 20 ;有機(jī)酸/水/醇類體系溶劑使用的倍量為福司氟康唑15~80倍量；加熱溶解溫度為 40cC ~IOOcC0
[0021] 其中制備方法2中，所述的有機(jī)酸為乙酸、甲酸、丙酸、磷酸。
[0022] 其中制備方法3中，所述的二甲基亞砜/水體系中二甲基亞砜所占的比例為20~ 80%，二甲基亞砜/水體系使用的倍量為福司氟康唑的10~80倍量，加熱溶解溫度為 40 cC ~IOOcC0
[0023] 其中制備方法1、2、3中，所述的室溫放置時(shí)間1~12小時(shí)；_5±5°C條件下放置時(shí) 間1~12小時(shí)，優(yōu)選3~8小時(shí)。
[0024] 本發(fā)明所述的室溫，是指25±2°C。
[0025] 本發(fā)明提供的福司氟康唑多晶型的制備方法簡(jiǎn)便，易于工業(yè)應(yīng)用，并可用在福司 氟康唑原料藥制備過(guò)程中嚴(yán)格控制多晶型的方法。
[0026] 本發(fā)明得到的福司氟康唑晶型1、2,純度高，晶型穩(wěn)定且重現(xiàn)性好，穩(wěn)定性高。
【附圖說(shuō)明】
[0027] 附圖1為本發(fā)明福司氟康唑晶型1的X射線粉末衍射圖譜。
[0028] 附圖2~10為制備晶型2所使用不同條件制備的樣品的X射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這 些實(shí)施例的范圍。
[0030] 實(shí)施例1 :福司氟康唑晶型1的制備 取福司氟康唑l〇g，加入50%甲醇水200ml，60°C加熱攪拌至溶解，再加入0. 2g活性炭， 攪拌5分鐘過(guò)濾，濾液靜置析晶10小時(shí)，然后再放置(TC靜置5小時(shí)，過(guò)濾，干燥，即得8. 9g 福司氟康唑晶型1，收率為89. 2%。
[0031] 表1福司氟康唑晶型1的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
實(shí)施例2 :福司氟康唑晶型1的制備 取福司氟康唑l〇g，加入40%甲醇水300ml，80°C加熱攪拌至溶解，再加入0.1 g活性炭， 攪拌5分鐘過(guò)濾，濾液靜置析晶12小時(shí)，然后再放置(TC靜置8小時(shí)，過(guò)濾，干燥，即得8. 3g 福司氟康唑晶型1，收率為83. 6%。
[0032] 實(shí)施例3 :福司氟康唑晶型1的制備 取福司氟康唑l〇g，加入20%乙醇水400ml，40°C加熱攪拌至溶解，再加入0. 5g活性炭， 攪拌10分鐘過(guò)濾，濾液靜置析晶12小時(shí)，然后再放置0°C靜置12小時(shí)，過(guò)濾，干燥，即得 8. Ig福司氟康唑晶型1，收率為81. 0%。
[0033] 實(shí)施例4 :福司氟康唑晶型1的制備 取福司氟康唑200g，加入10%甲醇水12000ml，100°C加熱攪拌至溶解，再加入12g活性 炭，攪拌5分鐘過(guò)濾，濾液靜置析晶10小時(shí)，然后再放置-5°C靜置10小時(shí)，過(guò)濾，干燥，即得 183. 2g福司氟康唑晶型1，收率為91. 6%。
[0034] 實(shí)施例5 :福司氟康唑晶型1的制備 取福司氟康唑50g，加入20%異丙醇水1500ml，80°C加熱攪拌至溶解，再加入30g活性 炭，攪拌15分鐘過(guò)濾，濾液靜置析晶10小時(shí)，然后再放置0°C靜置8小時(shí)，過(guò)濾，干燥，即得 42. 5g福司氟康唑晶型1，收率為85. 0%。
[0035] 實(shí)施例6 :福司氟康唑晶型2的制備 取福司氟康唑l〇g，加入25%乙酸水：乙醇（60:40)250ml，60°C加熱攪拌至溶解，再加入 〇. 2g活性炭，攪拌5分鐘過(guò)濾，濾液靜置析晶10小時(shí)，然后再放置(TC靜置5小時(shí)，過(guò)濾，干 燥，即得8. 4g福司氟康唑晶型2,收率