一種去氫表雄酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種去氫表雄酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 去氫表雄酮，英文名稱：Dehydroepiandrosterone，化學(xué)名：3 β -輕 基-5-雄烯-17-酮，分子式為C19H28O2。去氫表雄酮是用于制造甾體激素類藥物的重要中 間體和原料，同時(shí)具有抗衰老及蛋白同化作用。
[0003] 國(guó)內(nèi)的去氫表雄酮的生產(chǎn)廠家，以前利用薯蕷皂素或穿地龍?jiān)硭?，?jīng)過開環(huán)酰化 、氧化水解、肟化、貝克曼重排水解，水解反應(yīng)，得到去氫表雄酮，該工藝路線長(zhǎng)，原料皂 素地域性強(qiáng)，資源有限，生產(chǎn)成本高，操作繁瑣，環(huán)境污染大。
[0004] 近年來，越來越多的學(xué)者利用植物留醇發(fā)酵產(chǎn)物4-AD為原料來合成去氫表雄酮， 其合成路線如下：
該工藝合成路線長(zhǎng)，反應(yīng)不易于控制，所生成的雜質(zhì)較多而且雜質(zhì)含量大，產(chǎn)品總收率 為60%左右，溶劑使用量大，而且無法回收利用，物料未得到充分利用的同時(shí)，也污染了環(huán) 境。
[0005] CN102212099 A的去氫表雄酮的合成方法，利用雙烯醇酮醋酸酯為原料經(jīng) 過，經(jīng)肟化、重排、水解和精制合成目標(biāo)化合物去氫表雄酮，路線長(zhǎng)，成本高，污染大； CN102603841A的去氫表雄酮的制備方法，經(jīng)過酯化，縮酮，還原，水解合成去氫表雄酮，路線 長(zhǎng)，反應(yīng)不易控制，雜質(zhì)多，溶劑損耗大。以上公開的專利文獻(xiàn)中解決了去氫表雄酮的合成 方法，但是合成路線較長(zhǎng)，反應(yīng)條件不易于控制；所得產(chǎn)品質(zhì)量和收率不高，同時(shí)不利于環(huán) 保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為了簡(jiǎn)單可靠，收率高，環(huán)保，產(chǎn)品質(zhì)量好，物料利用率高，同時(shí)將產(chǎn)品質(zhì)量 和收率提高至：純度多99%，收率多80%，特提出一種去氫表雄酮的合成方法。
[0007] 為了本發(fā)明的技術(shù)方案為，一種去氫表雄酮的合成方法，包括去氫表雄酮的結(jié)構(gòu) 式，
其特征在于：還包括以下步驟： (1) 使化合物II和醋酐，對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)合成化合物III，化合物II和III的結(jié)構(gòu)式分別 為：
(2) 使化合物III和氫氧化鈉，甲醇反應(yīng)合成化合物IV，化合物IV的結(jié)構(gòu)式為：
(3)使化合物IV和氫氣，乙醇反應(yīng)合成化合物I，即得去氫表雄酮。
[0008] 對(duì)上述方案的改進(jìn)在于：所述步驟（1)為酯化反應(yīng)，將化合物II加入醋酐中，通 入氮?dú)鈹嚢?，控溫?5~20°c，加入催化劑對(duì)甲苯磺酸，TLC反應(yīng)完成后，加入水中，攪拌 使產(chǎn)物充分析出和固化；過濾后水洗至中性，得化合物III ;化合物II :醋酐：對(duì)甲苯磺酸 =1W:10~20V:0. 5W;所述W表示重量，V表示體積，當(dāng)W單位為g時(shí)，V的單位ml ;當(dāng)W單 位為kg時(shí)，V的單位L。
[0009] 對(duì)上述方案的改進(jìn)在于：所述步驟（2)為水解反應(yīng)，將化合物III加入到甲醇 中，攪拌溶解，然后加入氫氧化鈉，控溫：20~40°C，反應(yīng)時(shí)間為：l~2h，TLC點(diǎn)板至原料反 應(yīng)完全后，加入冰乙酸終止反應(yīng)；濃縮甲醇至IV體積，加入水中，產(chǎn)物充分析出和固化， 過濾后水洗至中性；40~50°C烘干，得到化合物IV ;化合物III :甲醇：氫氧化鈉：冰乙酸 =1W:20~25V:0. 3W :0· 2W ;所述W表示重量，V表示體積。
[0010] 對(duì)上述方案的改進(jìn)在于：所述步驟（3)為氫化反應(yīng)，將化合物IV加入到乙醇中，通 入氮?dú)?，攪拌溶解，然后加入鈀炭，通入氫氣，控溫40~50°C，反應(yīng)時(shí)間為2~3h ;TLC點(diǎn)板至原 料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，將乙醇濃縮至剩余IV體積，降溫至5~10°C，過濾即得化合物I ; 化合物IV :乙醇：鈀炭=1W: 25~30V: IW ;所述W表示重量，V表示體積。
[0011] 有益效果： 采用本發(fā)明的化學(xué)合成方法合成去氫表雄酮，合成路線短，反應(yīng)條件易于控制；所得產(chǎn) 品質(zhì)量和收率高：純度多99%，收率多80%。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 實(shí)施例一 酯化反應(yīng) 酯化物III的制備：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將10 g的化合物II，100 ml的醋酐加入到反應(yīng)器中，攪 拌均勾，控溫12 °C加入5g的對(duì)甲苯磺酸，于15 °C反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)至無原料斑點(diǎn)，將反應(yīng)液 慢慢倒入200 ml的水中，攪拌2小時(shí)，過濾，大量水洗至中性，抽干得白色固體12g (濕重)。
[0013] 水解反應(yīng) 將12g化合物III加入到240ml甲醇中，攪拌溶解，然后加入3. 6g氫氧化鈉，控溫：20°C， 反應(yīng)時(shí)間為：2h，TLC點(diǎn)板至原料反應(yīng)完全后，加入2. 4g冰乙酸終止反應(yīng)。濃縮甲醇至12ml， 加入200ml水中，攪拌2小時(shí)，過濾，大量水洗至中性。40 °C烘干至恒重，得到9g化合物IV。
[0014] 氫化反應(yīng) 將9g化合物IV加入到225ml乙醇中，通入氮?dú)猓瑪嚢枞芙?，然后加?g鈀炭，通入氫 氣，控溫40°C，反應(yīng)3h。TLC點(diǎn)板至原料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，濃縮乙醇至剩余9ml，降溫 至5~10°C，過濾即得化合物I，烘干得到8. 2g去氫表雄酮，HPLC :99. 3%。
[0015] 實(shí)施例二 酯化反應(yīng) 酯化物III的制備：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將20 g的化合物II，400 ml的醋酐加入到反應(yīng)器中，攪 拌均勻，控溫15°C加入5g的對(duì)甲苯磺酸，于20°C反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)至無原料斑點(diǎn)，將反應(yīng) 液慢慢倒入400 ml的水中，攪拌2小時(shí)，過濾，大量水洗至中性，抽干得白色固體23g (濕 重)。
[0016] 水解反應(yīng) 將23g化合物III加入到575ml甲醇中，攪拌溶解，然后加入6. 9g氫氧化鈉，控溫40°C， 反應(yīng)時(shí)間lh，TLC點(diǎn)板至原料反應(yīng)完全后，加入4. 6g冰乙酸終止反應(yīng)。濃縮甲醇至剩余 23ml，加入400ml水中，攪拌2小時(shí)，過濾，大量水洗至中性，50°C烘干至恒重，得到17g化合 物IV。
[0017] 氫化反應(yīng) 將17g化合物IV加入到510ml乙醇中，通入氮?dú)?，攪拌溶解。然后加?7g鈀炭，通入 氫氣，控溫50°C，反應(yīng)2h。TLC點(diǎn)板至原料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，濃縮乙醇至剩余17ml，降 溫至5~10°C，過濾即得化合物I，烘干得到16. 3g去氫表雄酮，HPLC :99. 5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種去氫表雄酮的合成方法，包括去氫表雄酮的結(jié)構(gòu)式為：其特征在于：還包括以下步驟： (1) 使化合物II和醋酐，對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)合成化合物III，化合物II和III的結(jié)構(gòu)式分別 為：(2) 使化合物III和氫氧化鈉，甲醇反應(yīng)合成化合物IV，化合物IV的結(jié)構(gòu)式為：(3) 使化合物IV和氫氣，乙醇反應(yīng)合成化合物I，即得去氫表雄酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)中化合 物II:醋酐：對(duì)甲苯磺酸=1W:10~20V:0. 5W，反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為15~20°C， TLC點(diǎn)板至原料反應(yīng)完全后水析過濾得到化合物III。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮的合成方法，其特征在于：所述的步驟（2)中化合 物III:甲醇：氫氧化鈉=1W:20~25V:0. 3W;反應(yīng)溫度為：20~40°C，反應(yīng)時(shí)間為：l~2h，TLC點(diǎn) 板至原料反應(yīng)完全后，加入冰乙酸終止反應(yīng)，化合物III:冰乙酸=1W:0. 2W;水析過濾得到化 合物IV。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮的合成方法，其特征在于：所述的步驟（3)中化合 物IV:乙醇：鈀炭=1W: 25~30V: 1W，反應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng)時(shí)間為2~3h;TLC點(diǎn)板至原料 反應(yīng)完全后，濃縮乙醇至小體積，降溫過濾得到化合物I。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種去氫表雄酮的合成方法，該方法由化合物Ⅱ經(jīng)過酯化，水解，氫化三步制得Ⅰ，即得去氫表雄酮，本發(fā)明方法合成步驟短，反應(yīng)易于控制，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，所得的去氫表雄酮產(chǎn)品收率：≥80%；HPLC：≥99%。反應(yīng)路線如下：。
【IPC分類】C07J1/00
【公開號(hào)】CN105017361
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510416358
【發(fā)明人】周建生, 楊艷青, 鄭建雄, 侯海波, 殷超, 朱麗冰
【申請(qǐng)人】湖北竹溪人福藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2015年7月16日