專利名稱：脫氫表雄酮的治療用途和傳送系統(tǒng)的制作方法
本申請是申請日為1994年1月19日，申請?zhí)枮?4190964.6，發(fā)明名稱為“脫氫表雄酮的治療用途和傳送系統(tǒng)”的發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療敏感的溫血動物(包括人)的陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲降低、骨質(zhì)疏松、尿失禁、卵巢癌、子宮癌以及絕經(jīng)的方法或進(jìn)行避孕的方法，該方法包括施用脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一的化合物，本發(fā)明還涉及藥用產(chǎn)品，它包括小藥盒和傳送本發(fā)明有用的活性成分的藥用組合物。
靈長目是唯一的有腎上腺的動物，腎上腺可分泌大量前體甾族化合物脫氫表雄酮(DHEA)以及特別是硫酸DHEA(DHEA-S)，DHEA和DHEA-S可轉(zhuǎn)變成雄烯二酮(D4-二酮)或雄烯二醇(D5-二醇)，并且然后在外周組織中轉(zhuǎn)變成有效的雄激素(Adams，Mol.Cell.Endocrinol.411-17，1985；Labrie等，in ImportantAdvances in Oncology(de Vita S，Hellman S，RosenbergSA，eds)，JB Lippincott Philadelphia PA，pp 193～200，1985)。存在于男人和女人血液中主要的甾族化合物DHEA-S在外周組織中轉(zhuǎn)變成DHEA和D5-二醇，因此這3個甾族化合物之間在血液中的濃度保持著緊密的關(guān)系(Adams，Mol.Cell.Endocrinol.411-17，1985)。根據(jù)17b-羥基甾族化合物脫氫酶(17-b-HSD)、芳香酶和5a-還原酶的有關(guān)活性，DHEA或其衍生物將優(yōu)先轉(zhuǎn)變成雄激素和/或雌激素。
人們發(fā)現(xiàn)在出生時，DHEA和DHEA-S具有低的血清值，并且這種情況持續(xù)直到6歲。通常在7歲時上述二種甾族化合物DHEA和DHEA-S的血清含量增加，并且繼續(xù)上升直到男孩和女孩到16歲(Orentreich等，J.Clin.Endocr.Metab.59551～555，1984)。然后在男性中進(jìn)一步地增加，男性通常在20和24歲之間達(dá)到最大含量。在女性中，16歲之后通常不再增加。DHEA和DHEA-S隨男性和女性衰老而減少(Vermeulen和Verdoreck，J.Steroid Biochem.71-10，1976；Vermeulen等，J.Clin.Endocr.Metab.54187-191，1982)。事實上，在70歲，血清DHEA-S含量約為其峰值的20％，而在85～90歲減少直到95％(Migeon等，J.Clin，Endocr，Metab.171051-1062，1957)。在衰老時由腎上腺生成的DHEA-S減少可達(dá)70％～95％，這導(dǎo)致外周靶組織中雄激素和雌激素的生成明顯減少，結(jié)果引起由性甾族化合物誘導(dǎo)的生物化學(xué)功能和細(xì)胞功能明顯降低。
在男人中除了DHEA-S生成減少之外，60-70歲之后還觀察到在精索靜脈(Giusti等，EXp.Gerontol.10241-245，1975)和血漿(Lewis等，Acta Endocrinol.82444-448，1976Zumoff等，J.Clin.Endocr.Metab.54534-538，1982)中睪丸酮的濃度逐漸降低。但是上述論據(jù)是有爭論的(Nieschlag等，J.Clin.Endocr.Metab.55676-681，1982)。在絕經(jīng)后的婦女中，血清睪丸酮含量低于生殖期(Forest MG，Physiologicalchanges in circulating androgens，in Androgens inChildhood(Forest MG，ed)，Karger Basel，p.104-129，1989)。
皮膚是性甾族化合物生成的重要部位，并且已知它的功能由性甾族化合物進(jìn)行調(diào)節(jié)。性甾族化合物可以直接地作用于皮膚上，或者可以通過垂體腺前葉刺激生長激素和催乳激素分泌。事實上已知皮膚萎縮出現(xiàn)在生長激素缺乏的情況，這或許是由于胰島素樣生長因子(IGF-1)分泌的繼發(fā)減少所致。已知血清生長激素(GH)和胰島素樣生長因子(IGF-1)含量隨男人和婦女的衰老而減少。
血漿DHEA-S濃度被認(rèn)為是作為骨質(zhì)疏松癥的預(yù)報值(Nordin等，J.Clin.Endocr.Metab.60651-657，1985；Deutsch等，Int.J.Gynecol.Obstet.25217-220，1987)。事實上，與正常受試者相比，人們發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者中血清DHEA明顯的低(Nordin等，J.Clin.Endocr.Metab.60651-657，1985)。組織Δ4-二酮低，也同樣地伴隨低的DHEA-S含量。因為Δ4-二酮是雌酮的前體，而在絕經(jīng)的婦女中雌酮是雌二醇的主要來源(Marshall等，Clin.Endocrinol.9407，1978)，所述雌激素繼發(fā)的低含量可能也與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)(Nordin等，Lancet 2277，1981)。
作為另一機(jī)理，導(dǎo)致外周組織中低的雄激素生成的低血清DHEA-S含量也可能導(dǎo)致低的骨生成，這是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的特征(Meunier等，in Histological heterogeneity of apparently idiopathicosteoporosis and treatment(DeLuca HF，F(xiàn)rost HM，JeeWSS，Johnston Jr CC，Parfitt AM，eds)，University ParkPress，Baltimore，p.293)。事實上，Deutsch等(Int.J.Gynecol.Obstet.25217-222，1987)。發(fā)現(xiàn)，在后期絕經(jīng)婦女中，血清DHEA-S和雄烯二酮含量以及骨質(zhì)疏松癥之間有明顯的關(guān)系，但另一方面發(fā)現(xiàn)，在血清雌激素和骨密度之間沒有任何關(guān)系，這提示在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中雄激素具有較大的重要性。
動物研究表明，雄激素缺乏會導(dǎo)致骨質(zhì)稀少，而施用睪丸酮可增加所有骨骼的量(Silverberg和Silverberg，1971；參見Finkelstein等，Ann.Int.Med.106354-361，1987)。切除大鼠的睪丸可以在2個月內(nèi)引起可檢測出的骨質(zhì)疏松癥(Winks和Felts，Calcif.Tissue.Res.3277-82，1980；Verhas等，Calcif.Tissue Res.3974-77，1986)。
如以前所述，人們發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松癥中腎上腺雄激素含量減少(Nordin等，J.Clin.Endocr.Metab.60651，1985)。此外，以絕經(jīng)后的婦女中升高的雄激素可以防止加速的骨損失(Deutsch等，Int.J.Gynecol.Obstet.25217-222，1987；Aloia等，Arch.Int.Med.1431700-1704，1983)。與上述雄激素的作用一致，在絕經(jīng)后有癥狀的絕經(jīng)癥患者中尿的雄激素代謝產(chǎn)物含量比相應(yīng)的對照要低，并且發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松患者血漿中結(jié)合的脫氫表雄酮(DHEA)明顯減少(Hollo和Feher，Acta Med.Hung.20133，1964；Urist和Vincent，J.Clin.Orthop.18199，1961；Hollo等，Acta Med.Hung.27155，1970)。人們認(rèn)為，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由雌激素缺乏和雄激素缺乏所引起的(Hollo等，Lancet，1357，1976)。由于衰老(和骨質(zhì)疏松)伴有幾乎不定數(shù)量的參數(shù)減少，并且各個組織不同的反應(yīng)(包括沒有反應(yīng))取決于存在的產(chǎn)生甾體的酶，因此在本申請人發(fā)現(xiàn)下面敘述的有關(guān)DHEA對骨細(xì)胞生產(chǎn)過程的作用之前，人們認(rèn)為在DHEA含量變化和骨損失之間沒有關(guān)系。
如上面提出的在骨質(zhì)疏松癥中雌激素和雄激素作用的機(jī)理，在雌激素和雄激素減少之后，成骨細(xì)胞中存在雌激素(Komm等，Science24181-84，1988；Eriksen等，Science 24184-86，1988)和雄激素(Colvard等，Proc.Natl.Acad.Sci.86854-857，1989)受體可以解釋增加的骨的再吸收。
婦女在絕經(jīng)中開始了迅速的骨損失，而男性中骨損失被認(rèn)為在約65歲(Riggs等，J.Clin.Invest.67328-335，1987)。在男性約80歲時有較明顯的骨損失，并伴有髖、脊柱和腕裂痕。幾項研究表明，骨質(zhì)疏松是男性中雄激素缺乏的臨床表現(xiàn)(Baran等，Calcif.Tissue Res.26103-106，1978；Odell和Swerdloff，West J.Med.124446-475，1976；Smith和Walker，Calif.Tissue Res.22(Suppl.)225-228，1976)。
絕經(jīng)后婦女用19-去甲睪酮治療可提高皮質(zhì)骨無機(jī)物含量(Clin.Orthop.225273-277)。但是，據(jù)報道雄激素對50％患者有副作用。該論據(jù)是有趣的，因為雖然大多數(shù)治療僅限于阻止骨損失，但人們發(fā)現(xiàn)可用組織代謝的甾族化合物19-去甲睪酮增加骨質(zhì)。人們提出在性腺機(jī)能減退的男性中可采用雄激素促進(jìn)骨生成的類似方法(Baran等，Calcif.Tissue Res.26103，1978)。
隨年齡增長DHEA-S和DHEA血清含量的降低引起下述令人好奇的可能性，即DHEA和DHEA-S低血清含量可能與乳腺癌和心血管疾病有關(guān)。事實上，一系列的研究表明，DHEA低于正常含量與患乳腺癌的高度危險有關(guān)(Bulbrook等，Lancet 2395-398，1971Rose等，Eur.J.Cancer 1343-47，1977Thijssen等，J.SteroidBiochem.6729-734，1975Wang等，Eur.J.Cancer 10477-482，1974；Gomes等，C.R.Acad.Sci.Paris 306261-264，1978；Brownsez等，Eur.J.Cancer 8131-137，1972)。人們發(fā)現(xiàn)，患有乳腺癌婦女的尿具有低的雄酮和5β-雄酮，它們是DHEA的2個代謝產(chǎn)物(Bulbrook等，Lancet 21238-1240，1962；Cameron等，Br.Med.J.4768-771，1970)。Bulbrook等(Lancet 21235-1240，1962)報道，患有可動手術(shù)的初期乳腺癌婦女尿的11-脫氧-17-酮甾族化合物含量(主要從DHEA-S和DHEA得到)與正常人相比要低，這提示DHEA和DHEA-S的低分泌率可能先于乳腺癌的形成。
已發(fā)展成的乳腺癌的主要治療方法涉及抑制雌激素作用和/或生成。雌激素在促進(jìn)雌激素敏感的乳腺癌生長中的作用已被人們認(rèn)識(Lippman，Semin.Oncol.10(Suppl.4)11-19，1983；Sledge和McGuire，Cancer Res.3861-75，1984；Witliff，Cancer 53630-643，1984；Poulin和Labrie，Cancer Res.464933-4937，1986)。
DHEA(450mg/kg體重，每周3次)明顯地延緩了C3H小鼠中乳腺腫瘤的出現(xiàn)，C3H小鼠先天性會患乳腺癌(Schwartz，Cancer Res.391129-1132，1979)。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有低血清DHEA含量的男性患膀胱癌的危險增加(Gordon等，Cancer Res.511366-1369，1991)。
共同未決的美國專利申請No 07/785，890(申請日期1991年11月4日)涉及治療敏感的溫血動物中乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的方法，該方法包括用外科方法(卵巢切除術(shù))或化學(xué)方法(用LHRH激動劑，例如[D-Trp6，des-Gly-NH210]LHRH乙酰胺或拮抗劑)作為合并治療的部分來抑制卵巢激素分泌。討論了抗雌激素、雄激素、孕激素、性甾族化合物生成的抑制劑(尤其是17β-羥基甾族化合物脫氫酶或芳香酶催化產(chǎn)生的性甾族化合物)、泌乳素分泌和生長激素分泌以及ACTH分泌的抑制劑。其相似內(nèi)容已在WO 90/10462中公布。
共同未決的美國專利申請07/724,532和07/900,817(申請日期分別為1991年6月28日和1992年6月24日)涉及應(yīng)用低劑量的雄激素類化合物預(yù)防和治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松癥和子宮內(nèi)膜異位癥的方法。其1992年申請的相似內(nèi)容已作為WO 93/00070公布。
近期體外研究敘述了雄激素對雌激素敏感的人哺乳癌細(xì)胞株ZR-75-1生長的有關(guān)抗增生活性(Poulin等，“在ZR-75-1入乳腺癌細(xì)胞株中雄激素抑制基底和雌激素誘導(dǎo)的細(xì)胞增生作用”，Breast Cancer Res.Treatm.12213-225，1989)。如以上所述，Poulin等(Breast Cancer Res.Treatm.12213-225，1989)發(fā)現(xiàn)，ZR-75-1人乳腺癌細(xì)胞的生長可被雄激素抑制，雄激素的抑制作用可增加抗雌激素的抑制作用。裸鼠體內(nèi)試驗也觀察到雄激素對人乳腺癌細(xì)胞系ZR-75-1的生長抑制作用(Dauvois和Labrie，Cancer Res.513131-3135，1991)。
DHEA被認(rèn)為對肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、化學(xué)上誘導(dǎo)的乳腺癌、皮膚和結(jié)腸癌(預(yù)防)、自動免疫疾病、疲勞、肌肉塊的減小、結(jié)締組織疾病、衰老和長壽均具有有益的作用(Orentreich等，J.Clin.Endocrinol Metab.59551-555，1984；Regelson，Ann.N.Y.Acad.Sci.521260-273，1988；Gordon等，Adv.Enzyme Regul.26355-383，1987；Schwartz，Adv.CancerRes.51391-423，1988Barrett-Connor等，New Engl.J.Med.3151519-1524，1986)。
在老年的Sprague-Dawley大鼠中，Schwartz(in Kent，Geriatrics 37157-160，1982)觀察到，用DHEA使體重從600g減到550g而不影響大鼠進(jìn)食。Schwartz(Cancer 391129-1132，1979)發(fā)現(xiàn)，給予DHEA(450mg/kg，每周3次)的C3H小鼠達(dá)到充分減輕的體重，壽命比對照動物長，并且身體脂肪較少和較活潑。體重減輕了而又不失去食欲，或者體重減輕了但沒有食物限制。此外，DHEA可以防止飼養(yǎng)的成年期變得肥胖的動物的體重增加(in Kent，Geriatrics 37157-160，1982)。
在飼料中加入DHEA對遺傳性不耐葡萄糖的肥胖綜合癥的小鼠是有效的抗高血糖劑和抗糖尿病劑(Coleman等，Diabetes 3326-32，1984)。
DHEA降低了以膽固醇喂食的兔的動脈粥樣硬化的發(fā)生率(Gordon等，J.Clin.Invest.82712-720，1988；Arad等，Arteriosclerosis 9159-166，1989)。此外據(jù)報道，血清高濃度DHEA-S可預(yù)防心血管病患者的死亡(Barrett-Connor等，N.Engl.J.Med.3151519-1524，1986)。人們發(fā)現(xiàn)，DHEA和DHEA-S的循環(huán)含量與心血管疾病的死亡率具有相反的關(guān)系(Barret-Connor等，N.Engl.J.Med.3151519-1524，1986)，并且DHEA和DHEA-S循環(huán)含量的減少與降低的免疫活性平行(Thoman和Weigle，Adv.Immunol.46221-222，1989)。在人體中的研究表明，胎兒血清DHEA-S和低密度脂蛋白(LDL)含量之間有相反的關(guān)系(Parker等，Science 208512，1980)。
在正常人中用安慰劑對照的試驗研究了每天口服1.6g DHEA，連服28天的效果。在DHEA處理組中血清DHEA的含量增加2.5-3.5倍，同時總的膽固醇和血清LDL膽固醇分別降低7.1和7.5％(Nestler等，J.Clin.Endocrinol.Metab.6657-61，1988)。在用DHEA處理的5名男性中有4名身體中脂肪減少，平均為身體脂肪的31％，而且總的體重沒有變化，這說明相應(yīng)地增加了肌肉塊。
Drucker等(J.Clin.Endocrinol.Metab.35，48，1972)、Buster等，(Am.J.Obstet.Gynecol.166，1163，1992)和Welle等，(J.Clin.Endocrinol.Metab.71，1259，1990)也進(jìn)行過人口服DHEA的試驗。
人們發(fā)現(xiàn)在AVY變異的小鼠(Yen等，Lipids 12409-413，1977)和Zucker大鼠(Cleary和Zisk，F(xiàn)ed.Proc.42536，1983)中肥胖已有改善。與對照相比，用DHEA處理的C3H小鼠顯得較年青(Schwartz，Cancer Res.391129-1132，1979)。
與相應(yīng)血漿中的濃度比較，DHEA的腦濃度高6.5倍(Lacroix等，J.Steroid Biochem.28317-325，1987)。DHEA和DHEA-S改善了衰老小鼠的記憶(Flood和Roberts，Brain Res.448178-181，1988)。人們發(fā)現(xiàn)，與年齡相當(dāng)?shù)膶φ战M比較，在阿爾茨海默氏疾病患者中血清DHEA-S的濃度平均低48％(Sunderland等，Lancet ii.570，1989)。如以上所述，在飲食中長期服用DHEA，通過延緩某些疾病的生成(尤其是動物)從而可延長壽命。
美國專利4,496,556敘述應(yīng)用DHEA或其衍生物通過局部給藥治療皮膚干燥。對皮脂腺僅有局部作用，未見有任何全身作用。
美國專利4,542,129敘述了用于治療患者干燥皮膚的局部用藥組合物，該組合物含有DHEA和/或其衍生物、角質(zhì)層分離劑和皮膚病學(xué)上可接受的無毒載體。
英國專利1246639敘述了脫氫表雄酮的酯的制備方法，它們可用作為治療絕經(jīng)前期和絕經(jīng)后期心動過速與頭疼的藥物。
人們應(yīng)用DHEA面臨的一個問題是顯然需要高劑量，因為口服之后在其到達(dá)血流之前該化合物的大部分在肝臟中降解。
已知傳送一些藥物的效果可以通過應(yīng)用某些藥理學(xué)上無活性的衍生物加以改進(jìn)，這些藥理學(xué)上無活性的衍生物在體內(nèi)經(jīng)酶或自發(fā)的反應(yīng)可轉(zhuǎn)變成有活性的藥物(一般見H.Bundgaard，Design andapplication of prodrugs.In A textbook of Drug Designand Development.Edited by p.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard.Harwood Academic Publishers GmfH，Chur，Switzerland，1991，pp.113-191)。例如Druzgala等(J.SteroidBiochem.Molec.Biol.38，149-154，1991)敘述了糖皮質(zhì)激素的前體藥物。Bodor等在美國專利申請?zhí)?,213,978和德國專利申請公布號2948733中公開了黃體酮的噻唑烷衍生物作為局部藥物的應(yīng)用。Friend DR報道了經(jīng)皮吸收的雌激素和孕激素的前體藥物衍生物(Critical Reviews in Therapeufic Drug Carrier Systems，Vol.7(2)，pp.149-186，1990)。有關(guān)藥物經(jīng)皮吸收的資料還可在Skin Permeability一書(H.Schaefer，A.Zesch和G.Stuttgen，eds，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，1982，pp.896)中找到。
為了解除血管舒縮的癥狀、泌尿生殖器的萎縮、骨質(zhì)疏松和其他癥狀以及與絕經(jīng)有關(guān)的體征，現(xiàn)在低劑量的雌激素治療是常用于更年期和絕經(jīng)期婦女的標(biāo)準(zhǔn)方法(綜述見Edman，C.D.，EstrogenReplacement Therapy.InThe menopause，Springer-Verlag，New York，(edited by H.J.Buchsbaum)，pp.77-84，1983)。有關(guān)絕經(jīng)與其治療的詳細(xì)資料可在該書的其他章節(jié)中找到。很顯然，所述方法限于與孕激素有關(guān)或無關(guān)的雌激素取代治療，而不重顯雌激素與雄激素之間的平衡，該平衡在各個靶組織中從DHEA轉(zhuǎn)變成其活性代謝產(chǎn)物中自然發(fā)生。
在以下文獻(xiàn)中已經(jīng)敘述了DHEA 3位的一些酯Riva等，J.Org.Chem.543161-4，1989；Parish和Chistrakom，Synth.Commun.15393-9，1985；Rom Patent No RO 66924B；Jarosz和Zamojski，Tetrahedron 381453-6，1982；Heublin等，Z.Chem.22178，1982；German Patent Application No DE2534911Khaidem等，Indian J.Chem.Sect.B，27B850-1，1988；Pettit等，J.Org.Chem.523573-8，1987；Hanson和Reese J.Chem.Soc.Perkin Trans.1647-649，1985；European Patent Application No 84-105741；Heublein等，Acta Polym.35673-7，1984；Seevers等，J.Med.Chem.251500-3，1982；Yamashita和Kurosawa，Agric.Biol.Chem.392243-4，1975Japan Patent Application JP 50005372；Pohlmann等，Mol.Cryst.Liquid Cryst.13243-54，1971。
在J.Pharm.Sci.731643-5，1984中報道，DHEA的烷烴磺酸酯可作為葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶活性的抑制劑。
DHEA酯分別用作為絕經(jīng)后期和絕經(jīng)前期心動過速和頭疼以及更年期痛苦的治療，已在英國專利申請?zhí)朑B 1246639和南非專利申請?zhí)朲A6806112中公開。
Leszczynski等(Biochem.Biophys.Acta，101490-7，1989；idem108318-28，1991)報道，DHEA通過血漿的酯化，Katz等，在MCF-7細(xì)胞株中DHEA的酯化(J.Steroid Biochem，26687-92，1987)。
DHEA的乙基碳酸酯已由Weisz和Agocs(Arch.Pharm.(Weinheim，Ger)，319952-3，1986)報道。
Challis和Heap(J.Chromatogr；50228-238，1970)以及Pinelly和Nair(J.Chromatogr.43223-228，1969)報道了DHEA的一些鹵代酯。
如以上所述，雖然認(rèn)為DHEA與不同的生物學(xué)功能有關(guān)，但它在藥學(xué)上作為治療或預(yù)防藥物的應(yīng)用相對是受限制的。它在預(yù)防、減輕或甚至逆轉(zhuǎn)某些疾病進(jìn)程中的作用迄今仍不十分明白?，F(xiàn)本發(fā)明公開DHEA和DHEA-S(或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一的化合物)的許多新的藥學(xué)用途。本發(fā)明還提供上述藥物改進(jìn)的給藥方法，改進(jìn)的給藥方法可以克服例如與口服有關(guān)的缺點。
本發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供簡單和有效的全身傳送性甾族化合物前體(如脫氫表雄酮、硫酸-脫氫表雄酮及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的類似物)的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新的預(yù)防和/或治療絕經(jīng)、陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲減退、骨質(zhì)疏松癥、皮膚厚度和細(xì)胞構(gòu)成的下降(皮膚萎縮)、尿失禁、卵巢癌和子宮癌的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供用于本發(fā)明的小藥盒和藥用組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供新的避孕方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新的性甾族化合物前體及其藥用組合物。
一方面，本發(fā)明提供治療絕經(jīng)的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用治療有效劑量的至少一個選自以下的性甾族化合物前體脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物，它們可以與有效劑量的雌激素、孕激素或與雌激素和孕激素一起并用。
另一方面，本發(fā)明提供治療絕經(jīng)或其他這里討論的適應(yīng)癥的藥用組合物，該組合物含有至少一個選自以下的性甾族化合物前體脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物，此外，還可以含有雌激素或孕激素或雌激素和孕激素。一個較好的組合物包括前體與雌激素。另一較好的組合物包括前體與孕激素。在一些較好的實施方案中，前體、孕激素和雌激素并用。雌激素對男性患者是不利的。
另一方面，本發(fā)明提供了治療絕經(jīng)的小藥盒，該小藥盒包括含有至少一個選自以下性甾族化合物前體的第一個包裝物脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物；以及含有孕激素或雌激素或雌激素和孕激素兩者的至少一個另外的包裝物。一個優(yōu)選的小藥盒包括在獨立的3個包裝物中分別裝有前體、雌激素和孕激素。
此外如果需要，可以將二個或多個活性成分置于單個的包裝物中。藥用載體或稀釋劑可以置于一個或多個包裝物中，并且可以包括本技術(shù)領(lǐng)域中已知的防腐劑和許多其他的添加劑。
另一方面，本發(fā)明提供治療陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲減低、減少的皮膚厚度和細(xì)胞構(gòu)成的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效劑量的選自以下的性甾族化合物前體脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮以及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物。
再一方面，本發(fā)明提供預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括給需要預(yù)防或治療的患者施用治療上有效劑量的選自以下的性甾族化合物前體DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈HEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用藥用稀釋劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供預(yù)防和治療尿失禁的方法，該方法包括給需要該預(yù)防或治療的患者施用治療上有效劑量的選自以下的性甾族化合物前體DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀釋劑或載體。
再一方面，本發(fā)明提供一避孕的方法，該方法包括給需要避孕的女性施用有效劑量的選自以下的性甾族化合物前體DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀釋劑或載體。在較好的實施方案中，雌激素和/或孕激素也可以作為一部分與前體一起作為避孕的合并用藥。
另一方面，本發(fā)明提供藥用組合物，含有選自DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物的性甾族化合物前體，以及選自雌激素和孕激素的補充劑。在某些具體實施方案中，包括雌激素和孕激素兩者。在一些具體實施方案中最好還加入藥用稀釋劑或載體。
還可以配備本發(fā)明的小藥盒，該小藥盒有至少2個獨立的包裝物，其中一個裝有性甾族化合物前體，另一個裝有雌激素或孕激素或雌激素和孕激素兩者。在某些具體的實施方案中，可以有3個獨立的包裝物，其中一個包裝物至少裝有性甾族化合物前體，另一個包裝物至少裝有雌激素，第3個包裝物至少裝有孕激素。這里討論的所有適應(yīng)癥受性甾族化合物前體(DHEA、DHEA-S和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物)的控制，在某些具體實施方案中還可以受與前體并用的雌激素和/或孕激素的控制(但在男性的治療中除外，其中雌激素是不利的)。因此，小藥盒和藥用組合物應(yīng)提供適合于特殊適應(yīng)癥的上述藥用組合物以及選擇的合并治療，它們可用于所述特殊適應(yīng)癥。
在又一具體實施例中，本發(fā)明提供預(yù)防卵巢癌的方法，該方法包括給需要該預(yù)防的女性患者施用治療上有效劑量的性甾族化合物前體，該性甾族化合物前體選自DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀釋劑或載體。
在另一具體實施例中，本發(fā)明提供預(yù)防子宮癌的方法，該方法包括給需要該預(yù)防的女性患者施用治療上有效劑量的性甾族化合物前體，該性甾族化合物前體選自DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀釋劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供治療性甾族化合物濃度減少或失調(diào)的方法，該方法包括將經(jīng)皮或經(jīng)粘膜傳送的有效劑量的藥用組合物施于需要該治療的患者的皮膚外表面或粘膜處，該藥用組合物含有溶解至少一種性甾族化合物前體的載體，所述性甾族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物，相對于藥用組合物總重，所述前體的濃度至少為7％(按重量計)，所述載體與皮膚或粘膜是相容的，并且允許所述前體通過該皮膚或粘膜進(jìn)行滲透，所述載體有足夠的粘稠性，以便在皮膚或粘膜的局部面積上使前體能夠保持而不會流失或蒸發(fā)掉，足以有時間使所述前體通過皮膚或粘膜的局部面積進(jìn)行很好的滲透。上述方法用于治療和/或預(yù)防以上所述的疾病、絕經(jīng)或其他病癥，所述疾病受補充減少的DHEA含量的控制，所述方法可治療和/或預(yù)防的疾病包括(但不限于)肥胖、心血管疾病、動脈粥樣硬化、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肌肉塊減少、糖尿病、疲勞、結(jié)締組織疾病和記憶減退。
又一方面，本發(fā)明提供經(jīng)皮或經(jīng)粘膜傳送的藥用組合物，該組合物含有至少溶有一種性甾族化合物前體的載體，所述前體選自DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，相對于藥用組合物總重，前體的濃度至少占7％(按重量計)，所述載體與皮膚或粘膜是相容的，并允許所述前體通過皮膚或粘膜進(jìn)行滲透，載體應(yīng)有充分的粘性，以便在皮膚或粘膜的局部面積上使前體能夠保持而不會流失或蒸發(fā)掉，足以有時間使前體通過皮膚或粘膜的局部面積，允許大部分前體滲透。
再一方面，本發(fā)明提供具有下式的其取代基的定義如下的新化合物(及含有它們的藥用組合物) 其中X選自H、 RCO2CHRa-和RbSO2-，這里R選自氫、直鏈或支鏈的烷基、直鏈或支鏈的鏈烯基、直鏈或支鏈的炔基、芳基、呋喃基、直鏈或支鏈的烷氧基、直鏈或支鏈的鏈烯氧基、直鏈或支鏈的炔氧基、芳氧基、呋喃氧基以及上述基團(tuán)的鹵代類似物；Ra為氫或(C1-C6)烷基；Rb選自羥基(或其鹽)、甲基、苯基和對-甲苯甲酰基；其中Y為二價的，可為取代或未被取代的下式基團(tuán)， (Z為氧或硫原子)并且其中Y可與其所連接的碳原子一起形成閉合的飽和五元環(huán)。 其中Rc選自C3-C20直鏈或支鏈的烷基、C3-C20直鏈或支鏈的鏈烯基、C3-C20直鏈或支鏈的炔基、芳基和上述基團(tuán)的鹵素取代的類似物。 其中Rd選自氫、直鏈或支鏈的烷基、直鏈或支鏈的鏈烯基、直鏈或支鏈的炔基、芳基、呋喃基、直鏈或支鏈的烷氧基、直鏈或支鏈的鏈烯氧基、直鏈或支鏈的炔氧基、芳基氧基、呋喃氧基和上述基團(tuán)的鹵代類似物，Ra為氫或(C1-C6)烷基。 其中R3為羥基或硫酸酯基(sulfate)，Re選自氫、芐基、芳基、直鏈或支鏈的烷基、直鏈或支鏈的鏈烯基和直鏈或支鏈的炔基，Z為氧或硫。
在一具體的實施方案中，本發(fā)明提供一方法，以調(diào)整當(dāng)衰老時由腎上腺分泌的性甾族化合物前體DHEA和DHEA-S的明顯減少，該方法包括給予一定量的DHEA、DHEA-S或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA、DHEA-S的類似物，以調(diào)整由于衰老腎上腺分泌DHEA和DHEA-S減少的結(jié)果，并且沒有不希望的副作用。
據(jù)信本發(fā)明方法既適合預(yù)防用途也適合治療用途。這里所述的血清濃度、小藥盒和組合物對于任一目的同樣是有用的。
另一方面，本發(fā)明提供一經(jīng)皮膚吸收的裝置(device)，該裝置包括(a)適合與人皮膚接觸的表面(b)將所述裝置施于皮膚上使上述表面保持在皮膚局部面積上的部件；(c)與上述表面進(jìn)行流體傳送中的存儲部分，該部分含有包括載體和活性成分的藥用組合物，活性成分選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)檫@兩種化合物之一的類似物；(d)從上述存儲部分通過所述表面?zhèn)魉退幱媒M合物并與皮膚的局部面積接觸的部件。
根據(jù)本發(fā)明，對于推薦應(yīng)用DHEA的所有適應(yīng)癥，應(yīng)理解為可以應(yīng)用選自DHEA、DHEA-S或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一的化合物的任一性甾族化合物前體(例如DHEA或DHEA-S的前體藥物形式)。全部均可導(dǎo)致血清DHEA含量升高。由于DHEA-S是DHEA的天然前體，因此可以用DHEA-S(以及可轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的前體藥物)代替DHEA，用于這里所討論的應(yīng)用DHEA的各種適應(yīng)癥。施用所述前體藥物或施用DHEA-S的結(jié)果可合乎要求地增加DHEA的含量。
附圖的說明

圖1～3表示用DHEA(EM-760)處理9個月后大鼠骨密度的增加。圖1表示與未處理對照組大鼠相比，未受損的大鼠和卵巢切除的大鼠用DHEA處理9個月后總的骨質(zhì)密度。圖2表示同樣的比較，測量腰脊柱骨質(zhì)密度，圖3表示同樣的比較，測量股骨質(zhì)密度。在各種情況下，除了未受損的對照組，其余均在卵巢切除和/或經(jīng)皮給予DHEA 9個月后進(jìn)行測量。這些圖表明了在治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥中本發(fā)明的價值。
圖4和5說明DHEA作為避孕劑的效果，或治療或預(yù)防卵巢癌或子宮癌的效果。圖4說明每天2次以30mg(于0.5ml 50％乙醇-50％丙二醇中)劑量經(jīng)皮給予DHEA，6個月處理后大鼠卵巢重量的減少，藥物施在背側(cè)皮膚上，復(fù)蓋約2cm2。
圖5說明未受損的對照大鼠卵巢的組織學(xué)(圖5A)，每天2次用30mg劑量DHEA(于50％乙醇-50％丙二醇溶液中)施于背測皮膚2cm2面積上處理的未受損的大鼠卵巢的組織學(xué)(圖5B)。圖5B表明第三級和第二級卵泡(F)數(shù)量明顯的減少并且沒有黃體(CL)間隙細(xì)胞(IC)。放大250倍。放大500倍，與未受損的大鼠(圖5D)比較，在處理的大鼠中有間隙腺體的萎縮(圖5C)。
圖6說明每天2次用30mg劑量DHEA(于50％乙醇-50％丙二醇溶液中)施于切除卵巢大鼠的側(cè)背皮膚2cm2面積上，處理1、3或6個月對陰道萎縮的效果。圖6A、6B和6C分別表示切除卵巢1、3和6個月后萎縮陰道的上皮。用DHEA處理的大鼠中陰道萎縮消失，圖6D、6E和6F分別說明用DHEA處理1、3和6個月后的陰道上皮。放大200倍。因此，病理組織學(xué)檢查表明，用DHEA處理的大鼠陰道上皮增生和murification并且陰道萎縮逆轉(zhuǎn)。
圖7表示在背側(cè)皮膚的2×2cm面積上，通過局部施藥用DHEA處理3和6個月后雄性大鼠皮膚的組織學(xué)。與未受損對照大鼠(a和d)比較，未受損大鼠處理3個月(b和e)以及6個月(c和f)后在背側(cè)(b和c)以及腹側(cè)(e和f)皮膚中皮脂腺有輕微至中度肥大和增生，(D)表示導(dǎo)管的擴(kuò)張。
圖8表明在背側(cè)皮膚的2×2cm面積上，通過局部施藥用DHEA處理3和6個月后雄性大鼠皮膚的組織學(xué)。與經(jīng)閹割的對照大鼠(a和d)比較，經(jīng)閹割的大鼠處理3個月(b和e)和6個月(c和f)后在背側(cè)(b和c)以及腹側(cè)(e和f)皮膚中皮脂腺有輕微至中度肥大和增生，(D)表示導(dǎo)管的擴(kuò)張，(A)表示每發(fā)卵泡增加的腺泡數(shù)。放大100倍。
圖9表示在切除睪丸的雄性大鼠背側(cè)皮膚(局部施用DHEA的面積)上用DHEA進(jìn)行處理3個月(c)和6個月(d與f)的效果。切除睪丸的未處理的大鼠用作為對照(a、b和c)。在處理的大鼠中真皮厚度和細(xì)胞構(gòu)成增加(c、d和f)。a、b、c、d放大100倍，e、f放大500倍。
以上圖7-9說明在背側(cè)皮膚上局部應(yīng)用DHEA導(dǎo)致真皮厚度和細(xì)胞構(gòu)成增加，說明具有預(yù)防或治療皮膚萎縮(尤其是以膠原結(jié)締組織減少為特征的疾病)的作用。還顯示了DHEA對皮脂腺大小的作用，據(jù)信該作用是由作為前體的DHEA產(chǎn)生的雄性激素類化合物促進(jìn)的。
由圖7和8可以看出，在2×2cm背側(cè)皮膚面積上局部施用DHEA(30mg，于50％乙醇-50％丙二醇中)3或6個月，導(dǎo)致該背側(cè)和腹側(cè)皮膚面積中皮脂腺輕度至中度肥大和增生，這說明在皮膚上進(jìn)行處理產(chǎn)生了效果。該效果可在未受損的和閹割的動物中看出，在閹割后明顯的萎縮可通過DHEA處理完全地防止。在閹割后皮脂腺的減少相當(dāng)于衰老時出現(xiàn)的萎縮。
如圖9所示，在未受損和閹割動物中DHEA的作用同時有真皮厚度和細(xì)胞構(gòu)成的明顯增加。由于膠原是真皮的一重要成分，因此本資料表明通過增加膠原組織的形成，可以達(dá)到(至少部分)皮膚萎縮的改善。
關(guān)于DHEA作為避孕藥的效果是這樣的在未受損大鼠的2cm2背側(cè)面積上，每天2次局部施用DHEA(30mg，于50％乙醇-50％丙二醇中)，結(jié)果導(dǎo)致表明排卵抑制的病理組織學(xué)的變化。最重要的變化是卵巢的萎縮(圖4)和病理組織學(xué)的變化(圖5)，這表明沒有排卵周期。第二和第三級卵泡的數(shù)量有明顯的減少，并且沒有黃體，因此表明沒有排卵。在卵巢中沒有排卵的病理組織學(xué)征兆，同時伴有在動情周期時大鼠的子宮內(nèi)膜中通常見到的周期性病理組織學(xué)改變的抑制。所述病理組織學(xué)的變化表明用DHEA處理具有避孕的作用。
以下面非限制性的優(yōu)選實施方案進(jìn)一步說明本發(fā)明。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明為了選擇可得益于本發(fā)明所述療法的患者，患者血清DHEA含量及其代謝產(chǎn)物可按Belanger等所述方法進(jìn)行測量in SteroidFormation，Degradation and Action in Peripheral，Normaland Neoplastic Tissues(H Bradlow，L Castagnetta，Sd′Aquino，L Gogliotti，eds)Ann.N.Y.Acad.Sci.58693-100，1990；Haning等，J.Clin.Endocrinol.Metab.721088，1991；也請參見Labrie等，Endocrinology 123，1412-1417，1988.血清IGF-1含量可按Furlanetto等(J.Clin.Invest.60648，1977)所述方法測量。按照本發(fā)明，在測得DHEA缺乏之后，最好以足夠引起和維持血清DHEA濃度在4-10μg/L，尤其以4-7μg/L的劑量給予DHEA或其類似物。在下面所述的某些適應(yīng)癥中較高濃度是合乎需要的。
在一些較好的具體實施方案中，血清濃度為5-7μg/L，或6-7μg/L。但是為了避孕的目的，或為了預(yù)防卵巢癌和子宮癌，最好濃度直到13μg/L(例如7-13μg/L)。如果合適，這里討論的優(yōu)選劑量可以增加，以便得到所述較高的血清濃度，一個因素是例如對于由主治醫(yī)生監(jiān)視的各個患者的反應(yīng)有約30％差異。當(dāng)以優(yōu)選的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜途徑給予DHEA時，發(fā)現(xiàn)DHEA很有效地被吸收到血液中，結(jié)果血清含量提高了。例如，如果Glaxal霜劑(含有作為載體的Glaxal基質(zhì)(可由Glaxal Canada Limited買到)和占組合物總重量10％的DHEA)每天2次施于腹部100cm2表面，活性成分(例如DHEA)用量為100mg，那么對于體重為50kg的一般患者很可能的反應(yīng)是血清DHEA濃度增加約0.7μg/L。通過變更洗劑或軟膏施用的部位、變更施藥的表面積的大小、變更活性成分的濃度或變更載體，可以按已知的方式使傳送的劑量增加或減少。例如，如果使活性成分的濃度保持不變，那么增加表面積通常可以提高傳送的活性成分的劑量。按同樣方式，隨傳送的基質(zhì)中活性成分濃度的增加，傳送的劑量也增加；供給基質(zhì)中活性成分濃度減少，傳送的劑量也會減少。按已知方式，傳送到血流中的劑量也可相對于經(jīng)皮滲透系統(tǒng)隨施于皮膚的身體部位而改變。按已知方式，改變載體也可以改變傳送的劑量。最好在治療開始之前測量血清DHEA濃度，然后選擇劑量以便迅速地提高血清DHEA濃度達(dá)到優(yōu)選的目標(biāo)范圍4～10μg/L，或7～13μg/L，用于以上討論的較高劑量的適應(yīng)癥。然后，在癥狀上和通過DHEA濃度監(jiān)視患者，以便檢查是否達(dá)到所要求的血清濃度目標(biāo)和癥狀是否減輕。然后使DHEA在循環(huán)中保持恒定的濃度。例如，對于典型的絕經(jīng)后患者，該劑量相當(dāng)于應(yīng)用400mg活性的前體(在Glaxal中制成10％組合物的成分)到50kg體重患者腹部的400cm2面積上，每天2次。如果選擇口服給藥，那么每個50kg體重的患者應(yīng)給予800mg，每天2次。
按照本發(fā)明，DHEA、DHEA-S和/或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一的化合物可以用于治療和/或預(yù)防絕經(jīng)癥狀、陰道萎縮、皮膚萎縮、性機(jī)能減退、性欲減退、骨質(zhì)疏松癥、尿失禁、卵巢癌或子宮癌。此外，按照本發(fā)明，用經(jīng)皮傳送DHEA、DHEA-S(或其類似物)，可以更有效地治療與衰老時腎上腺分泌DHEA減少有關(guān)的并對DHEA療法有反應(yīng)的其他疾病。預(yù)計對本發(fā)明所述的療法有反應(yīng)的疾病可以用一般的方法進(jìn)行診斷。例如，出現(xiàn)的乳腺癌通?？捎勺陨砣榉繖z查、由醫(yī)生和/或乳房X線照相術(shù)的臨床乳房檢查檢出。另一方面，子宮內(nèi)膜癌通?？梢杂蒔AP涂片和/或子宮內(nèi)膜活組織檢查進(jìn)行診斷。上述兩種癌可以通過本技術(shù)領(lǐng)域已知的下述一般物理方法進(jìn)行診斷和評估，例如骨掃描、胸X-射線、骨骼檢查、肝的超聲波檢查和肝掃描(如果需要)、CAT掃描、MRI和體格檢查。
絕經(jīng)的第一個表現(xiàn)通常是熱燥。絕經(jīng)的其他特征可以按已知的方法確定。例如參見The Menopause(Herbert J.Buchsbaurm.ed)，Springer Verlag，New York(1983)，pp.222。陰道萎縮通?？捎山绘乓螂y和陰道感染顯示。陰道萎縮、性腺機(jī)能減退和性欲減退所有的特征均是已知的。對于上述疾病，例如可參見Korenman，StanleyG，“Sexual Dysfunctions”in Wlliams Textbook ofEndocrinology(Jean D.Wilson and Daniel W.Foster，Eds.)，WB Saunders Co，Philadelphia，pp.1033-1048，1992。
另一方面，骨質(zhì)密度可以用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法測定，例如QDR(定量的數(shù)字放射照相技術(shù))、二元光學(xué)吸收比色計法和計算機(jī)處理的X線斷層照相技術(shù)。血漿和尿的鈣以及磷酸鹽含量，血漿堿性磷酸酯酶、降鈣素和甲狀旁腺素濃度以及尿的羥脯氨酸和鈣/肌酸酐比例是骨生成和再吸收有用的參數(shù)。
伴隨衰老，尤其是50歲以上的人，通常有皮膚中膠原或結(jié)締組織的損失。由皮膚的皺紋和/或低的彈性可以證明。
骨質(zhì)疏松癥或其他不適當(dāng)?shù)墓琴|(zhì)以及通過活化腎上腺受體可治療的其他疾病可以用本發(fā)明方法進(jìn)行治療，或按此方法用預(yù)防藥進(jìn)行預(yù)防。本發(fā)明有助于預(yù)防乳腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌。
體重的正常范圍在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的，而膽甾醇和脂蛋白可按一般的常規(guī)方法測得(Nestler等，J.Clin.Endocrinol.Metab.6657-61，1988，收編在本申請中作為參考)。
皮膚狀況可以用肉眼觀察、觸診進(jìn)行評查，更精確的話，可通過穿刺治組織檢查和一般的組織學(xué)檢查進(jìn)行評查。
在先有技術(shù)中女性避孕傳統(tǒng)的主要方法涉及服用雌激素，增加了其循環(huán)含量，減少LHRH從下丘腦的分泌，這又減少了LH從垂體的分泌。結(jié)果LH分泌減少、卵巢功能減低，尤其是排卵功能減低。加入孕激素可控制子宮內(nèi)膜的生長，并且使陰道和子宮頸分泌轉(zhuǎn)變?yōu)槁咽芫^程和受孕率不適宜的環(huán)境。
本發(fā)明中應(yīng)用DHEA代替雌激素(不過雌激素也可以加入在下面討論的某些具體實施方案中)。按照本發(fā)明，DHEA提供避孕的雌激素，同時促進(jìn)和滿意地增加了雄激素的含量，由于雄激素可抑制LHRH和LH分泌，因此它可有助于避孕。尤其在更年期的婦女(以及在不再需要避孕的絕經(jīng)后的婦女中)，上述雄激素可以給予骨生成更需要的刺激作用并對抗骨損失。從施用的DHEA產(chǎn)生的雌激素也有助于減少骨損失。如本申請中討論的其他用途，應(yīng)用DHEA代替性甾族化合物(這里指雌激素)避免了外部施用較高劑量雌激素，并且這也避免了所述雌激素大范圍的進(jìn)入到所有的組織，其中許多組織并不需雌激素。通過用DHEA替代，在需要雌激素和雄激素的同一組織中，雌激素不是以自然的過程產(chǎn)生，而是通常轉(zhuǎn)變DHEA為雌激素和雄激素。在各個具體組織中雌激素和雄激素的相對比例也可大體上保持在自然的水平。
這里討論的DHEA其他用途，除了DHEA之外，可以用DHEA-S或者DHEA、DHEA-S的前體藥物替代。由于用本申請討論的避孕方法使卵巢功能減弱，所以卵巢產(chǎn)生的雌激素和黃體酮減少了。因此施用孕激素(例如醋酸甲孕酮、醋酸甲地孕酮、異炔諾酮、L-甲基炔諾酮)以防止子宮內(nèi)膜肥大，以此作為優(yōu)選的避孕方法的一部分。優(yōu)選產(chǎn)生雄性特征的孕激素。孕激素能夠以含有DHEA的藥用組合物形式施用，或者單獨地施用。在某些具體實施方案中，孕激素可以間斷地每月施用12-14天，或每幾個月(例如每2-4個月)施用12-14天，或連續(xù)地施用。孕激素劑量可以在先有技術(shù)中應(yīng)用的范圍內(nèi)變化，但是最好應(yīng)用較低的劑量，其理由下面討論。
因為卵巢中減少了雌激素生產(chǎn)，因此可以將雌激素加到避孕藥中。但是在許多組織中DHEA本身可轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀虼嗽趯嵤┍景l(fā)明時可以將外部加入的雌激素減至最小。當(dāng)用于避孕方法時，加入雌激素的優(yōu)選劑量為能夠達(dá)到100-200ng雌二醇/L或相當(dāng)量的有效量。加入的雌二醇與DHEA的比例(w/w)可以在1,000～25,000，優(yōu)選2,000～15,000，最好3,000～12,000的范圍。加入的孕激素、雌激素可以作為包括DHEA(或者應(yīng)用DHEA-S或前體藥物)的藥用組合物的部分施用，或者單獨地服用。在一些具體實施方案中，作為合并治療的DHEA、孕激素和雌激素可以一起施用，或者單獨地施用。合并治療總是導(dǎo)致各活性藥物血液含量同時升高。這絕對地要求施用各活性藥物在時間上要充分地接近，以便這些藥物血液含量同時升高。
并用含有雌激素和孕激素的避孕藥物不表明會減少乳腺癌的危險(Romiev等，1990，Cancer 662253-63)。上述資料與已知的雌激素和黃體酮對乳房上皮細(xì)胞增生的促細(xì)胞分裂素作用一致，這解釋了在中-黃體期細(xì)胞增生最高點的原因(Masters等，J.Natl.Cancer Inst.1977，581263-65；Anderson等，1982，Br.J.Cancer 46376-82)。事實上，在使用避孕藥的絕經(jīng)前期婦女中，總的乳房細(xì)胞增生的比例不同于未處理的周期婦女(CyclingWomen)(Potter等，1988，Br.J.Cancer 58163-170；Going等，1988，Am.J.Pathol.130193-204)。
申請人近來發(fā)現(xiàn)，DHEA優(yōu)先轉(zhuǎn)變成與雌激素相對的雄激素。因此，按照本發(fā)明，應(yīng)用前激素代替現(xiàn)用的口服避孕丸作為避孕藥，以便合乎要求地減少乳房細(xì)胞增生。事實上，雄激素以兩種機(jī)理對乳房細(xì)胞增生發(fā)揮抑制作用。即在乳房細(xì)胞中直接的抑制作用，以及在下丘腦垂體對性腺體質(zhì)分泌的抑制作用，結(jié)果導(dǎo)致卵巢活性減低(例如較少的雌激素分泌并且較少發(fā)生雌激素誘導(dǎo)的乳房細(xì)胞生長)。
除了對乳房細(xì)胞的有利作用之外，在性腺體質(zhì)分泌中誘導(dǎo)的DHEA的減少可降低卵巢活性(圖4和5)，因此有助于預(yù)防卵巢癌和子宮癌。通過施用DHEA可改善絕經(jīng)之前增加的性腺體質(zhì)分泌作用。因此按照本發(fā)明，DHEA可用于患者預(yù)防高度危險的卵巢癌和子宮癌的生成，甚至避孕已不是主要的目的。
先有技術(shù)口服避孕藥加重要量的性甾族化合物雌激素和孕激素。但是該方法是以特定組織的形成和由DHEA合成的主要的雄激素的作用為基礎(chǔ)的。事實上，當(dāng)外周組織與甾族化合物DHEA前體接觸時，這些組織主要產(chǎn)生雄激素，并在作用部位產(chǎn)生一些雌激素，在該兩個類型性甾族化合物之間的平衡更是生理的。DHEA也可阻止性腺體質(zhì)分泌，因此在絕經(jīng)之前和絕經(jīng)的同時保護(hù)卵巢免于受高含量性腺體質(zhì)的過度刺激。性腺體質(zhì)分泌作用廣泛的抑制由于DHEA衍生的天然雄激素發(fā)揮作用，因此對雌激素和孕激素的需要減至最低。這是重要的，因為孕激素(包括炔諾酮和異炔諾酮)具有強的雌激素活性(Poulin等，Breast Cancer Res.Treat.13265-276，1989)。
申請人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在成骨細(xì)胞(形成骨的細(xì)胞)中前體性甾族化合物DHEA可以轉(zhuǎn)變成雄激素(和雌激素)。該發(fā)現(xiàn)表明，按照本發(fā)明，DHEA可代替雄激素和雌激素用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。在骨中產(chǎn)生的雄激素(通過施用的DHEA轉(zhuǎn)變)促進(jìn)骨形成和減少骨損失，同時由施用的DHEA產(chǎn)生的雌激素也有助于減少骨損失。因此可以避免傳統(tǒng)的雄激素療法明顯的副作用。例如，先有技術(shù)中施用外來的雄激素可以有機(jī)會接觸許多既不產(chǎn)生也不需雄激素的組織，結(jié)果就引起了副作用并擾亂了這些組織中性甾族化合物的生理平衡。按照本發(fā)明，通過用DHEA(如果需要，或為前體藥物或為DHEA-S)代替，使DHEA僅通過自然的機(jī)理在組織中轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に?，這些組織通常按照它們的局部需要完成該轉(zhuǎn)變。從DHEA中產(chǎn)生的雄激素與雌激素的相對比例基本上也是正常生理比例，而不是當(dāng)某一類型的性甾族化合物單獨應(yīng)用時其異常升高的比例。
在優(yōu)選的具體實施方案中，施用DHEA以預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥，其劑量為足以維持青年人大體正常的血清濃度，即約4-10μg/L，或在一些具體實施方案中為4-7μg/L，例如5-7μg/L或6-7μg/L。這些也是本申請討論的DHEA應(yīng)答的其他適應(yīng)癥要求的含量，但避孕以及預(yù)防卵巢癌和子宮癌的情況除外，其中在一些實施方案中，優(yōu)選的劑量可增加直至13μg/L，以便進(jìn)一步通過垂體前葉腺抑制LH的分泌，這與所討論的一些特定的適應(yīng)癥有關(guān)。
在一優(yōu)選的絕經(jīng)治療方法中，本發(fā)明人尋求同時保持雌激素和性甾族化合物前體(如DHEA或DHEA-S)血液含量在正常的絕經(jīng)前期的參數(shù)范圍內(nèi)。人體在大多數(shù)外周組織中轉(zhuǎn)變DHEA-S為DHEA。沒有被理論所束縛，據(jù)信保持合適的前體含量可以較好地使天然的酶(如17β-羥基甾族化合物脫氫酶、3β-羥基甾族化合物氫化酶、芳香酶和5α-還原酶)能夠調(diào)節(jié)雄激素和雌激素的產(chǎn)生，并保持它們在絕經(jīng)之前占優(yōu)勢的、更接近類似的相對含量。因此，本發(fā)明設(shè)想，不僅雌激素，而且雄激素和前體均可保持較好的平衡。事實上，所有的靶組織均具有根據(jù)局部控制和需要合成雄激素和/或雌激素的必要的酶機(jī)構(gòu)(Labrie，Mol.Cell.Endocrinol.78，C113-C118，1991)。
按照本發(fā)明，當(dāng)施用時可以將雌激素與前體(如DHEA)同時施用，或者單獨地施用。當(dāng)然，第二個活性成分(前體)可以加到現(xiàn)有的雌激素療法中，以便完成本發(fā)明的合并療法。
在某種意義上僅需要施用雌激素和前體，并且其劑量足以使各自的血清濃度達(dá)到所需的含量。按照本發(fā)明的合并療法，前體的濃度保持在所需的參數(shù)內(nèi)，同時雌激素濃度也保持在所需的參數(shù)內(nèi)。如果應(yīng)用雌二醇，那么血清雌二醇濃度一般應(yīng)保持在50-300ng/L，為100～200ng/L較好，最好為150～175ng/L。如果應(yīng)用另外的雌激素，那么血清濃度可以按已知方式變化，但應(yīng)考慮到相對于雌二醇的雌激素活性方面的不同，以便達(dá)到通常絕經(jīng)前期雌激素含量。例如，如果應(yīng)用炔雌醇甲醚的話，需要較低的濃度。合適的血清雌激素含量還可以用絕經(jīng)癥狀的消失來評價。合并治療的第二個化合物(例如DHEA)的血清濃度一般保持在4-10μg/L，或在一些具體實施方案中為5-7μg/L，或為6～7μg/L。
雌激素最好為雌二醇，但是可以為硫酸雌酮鈉或其他作用如雌激素受體激動劑一樣的化合物。如分別施用時，可以應(yīng)用市售的雌激素添加物，例如由Ayerst(St-Laurent，Quebec，Canada)得到的PREMARIN。如下所述原因，雖然DHEA-S及以下討論的類似物也是特別有效的，但是，一個較好的前體是DHEA。如果應(yīng)用DHEA，那么DHEA(藥用等級的DHEA)可由SIGMA(St-Louis，Missouri，USA)購得。對于一般的患者，得到所需血清濃度的合適雌激素的劑量為每天口服0.3～2.5mg PREMARIN/50kg體重。在本發(fā)明的某些具體實施方案中，雌激素可以為17β-雌二醇，以貼劑經(jīng)皮給藥，該貼劑可以ESTRADERM名稱由CIBA購得，每天劑量為0.05～0.2mg/50kg體重。對于一般的患者，為了得到所需要的該前體的血清濃度，性甾族化合物前體DHEA口服的合適劑量為0.25～2.5g/天/50kg體重?？梢允┯闷渌早拮寤衔锴绑w，其劑量可根據(jù)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈HEA的轉(zhuǎn)變率決定。也可以經(jīng)皮給予足夠劑量的前體，其劑量應(yīng)足以獲得靶血清濃度，下面將較詳細(xì)敘述。下面還較詳細(xì)地討論其相關(guān)性。
在另一具體實施方案中，絕經(jīng)用上述的前體，并與周期性施用孕激素如醋酸甲孕酮(普洛維拉)一起合并治療，醋酸甲孕酮最好間斷地施用，劑量為2～10mg/天，連續(xù)12天，然后間隔20天～5個月。應(yīng)用前體進(jìn)行合并治療，還可以應(yīng)用雌激素和孕激素，其劑量最好為本申請中討論的各個成分的用量。
用于本發(fā)明的性甾族化合物前體可以與另外的載體或稀釋劑一起經(jīng)口服給藥，或者沒有載體或稀釋劑，但是當(dāng)應(yīng)用優(yōu)選的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜途徑給藥時，需要另外的載體或稀釋劑。在口服給藥的藥用組合物中，優(yōu)選DHEA或其他的前體，相對于組合物的總重量，其濃度為5～98％(按重量計)，50～98％較好，最好為80～98％。如果用雌激素如雌二醇，其濃度最好為0.04～0.4％(按重量計)。單一的前體如DHEA可以是唯一的活性成分，或者也可以應(yīng)用多種前體和/或它們的類似物(如DHEA和DHEA-S并用，或2個或多個在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镈HEA或DHEA-S的化合物并用，或DHEA與一個或多個在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈HEA的類似物并用)。如果合并應(yīng)用，那么所有前體的總劑量應(yīng)等于以上提到的DHEA單獨應(yīng)用時的劑量范圍，對不同分子量的DHEA類似物(如DHEA酯)和它們轉(zhuǎn)變?yōu)镈HEA的速率進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)。因此，如果應(yīng)用DHEA酯代替DHEA，那么劑量應(yīng)增加相當(dāng)于DHEA酯分子量與DHEA分子量比值的倍數(shù)。血液DHEA含量是考慮到在吸收和代謝中個體變化的合適劑量的最終標(biāo)準(zhǔn)。
在治療開始時主治醫(yī)生尤其要監(jiān)視各個患者的總體反應(yīng)和雌激素與DHEA的血清含量(與以上討論的優(yōu)選的血清濃度進(jìn)行比較)，并注意對治療的總體反應(yīng)，如果某患者的代謝或?qū)χ委煹目傮w反應(yīng)不正常，那么需要調(diào)整劑量。一個方法是單獨用DHEA或其類似物開始治療，并且如果雌激素血液含量仍然太低，那么就僅加入雌激素。許多患者僅用本發(fā)明的前體進(jìn)行治療而沒有用另外的雌激素。
本發(fā)明的治療適于不確定的連續(xù)給藥法。除以以上討論的高劑量適應(yīng)癥之外，預(yù)計DHEA治療絕對地可保持DHEA含量在類似于絕經(jīng)前婦女自然存在的DHEA含量(血清濃度為4～10μg/L)，或類似于青年人自然存在的DHEA含量(血清濃度為4～10μg/L)。因此，預(yù)計由持續(xù)的DHEA治療引起的不需要的副作用或者最小，或者不存在。按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，例如通過間斷施用(或者在一些具體實施方案中為連續(xù)施用孕激素(例如醋酸甲孕酮)，其劑量為每天口服2-10mg，可以避免由于持續(xù)應(yīng)用雌激素產(chǎn)生的副作用。
為了便于本發(fā)明合并治療所述任一適應(yīng)癥，本發(fā)明人設(shè)想了包括雌激素和第二個活性化合物(前體)的以單一成分存在而同時施用的藥用組合物。該組合物可以任一傳統(tǒng)的方式施用，包括(但不限于)口服、皮下注射或肌內(nèi)注射。在其他具體的實施方案中，提供一小藥盒，其中該小藥盒以隔開的包裝物裝有雌激素和第二個化合物(前體)。除了其他方式施用之外，按照本發(fā)明下面較詳細(xì)的討論，第二個化合物和雌激素還可以經(jīng)皮給藥。因此，該小藥盒可以包括經(jīng)皮給藥的合適物質(zhì)，例如軟膏、洗劑、凝膠劑、霜劑、緩釋貼劑等。同樣的辦法施用孕激素。如以上所述，雌激素在合并治療中不利于男性患者。
申請人發(fā)現(xiàn)，在治療和/或預(yù)防陰道萎縮、骨質(zhì)疏松、皮膚萎縮、子宮癌、陰道癌、尿失禁、性腺機(jī)能減退和性欲減低中施用DHEA是有效的，并可改進(jìn)循環(huán)的性甾族化合物(包括雌激素和雄激素)的總體平衡。據(jù)信先有技術(shù)以前沒有提出過上述疾病對DHEA治療的反應(yīng)。申請人相信，DHEA、DHEA-S或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一的化合物均可用于治療上述任一疾病。
全身施用DHEA的先有技術(shù)方法包括口服和注射。因為DHEA治療通常是長期和不確定的延續(xù)，因此通過重復(fù)注射給藥是十分不方便的。但由于口服DHEA首先進(jìn)入肝臟，在其中由于局部降解大部分DHEA不能進(jìn)入全身循環(huán)，因此已證明口服給藥是相對無效的。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，DHEA施于男性和女性的皮膚或粘膜(例如頰、陰道或直腸)后可以非常有效地被全身吸收。我們發(fā)現(xiàn)，可以將治療上有效劑量的DHEA經(jīng)皮或經(jīng)粘膜途徑給藥，這就避免了口服甾族化合物首先要通過肝臟，此外，還避免了由于注射給藥造成的不適和不方便。
因此，本發(fā)明提供了通過皮膚或粘膜給予DHEA、DHEA-S和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一類似化合物的傳送系統(tǒng)。與口服給藥相比，由于繞過了肝臟，因此該系統(tǒng)是較有效的。與注射劑相比，該系統(tǒng)還明顯地減輕了疼痛并且更方便。
當(dāng)將DHEA、DHEA-S和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S的類似化合物配制成經(jīng)皮滲透制劑時，可以應(yīng)用本技術(shù)領(lǐng)域任一經(jīng)皮滲透制劑系統(tǒng)。例如可以將DHEA配制成軟膏劑、洗劑、凝膠劑或霜劑并涂于患者的皮膚上。相對于藥用組合物的總重量，活性成分的濃度為7-20％(按重量計)較好，更好為8-12％。另外，可以將活性成分放在經(jīng)皮給藥的在先有技術(shù)中具有已知構(gòu)成的貼劑內(nèi)，關(guān)于貼劑的構(gòu)成例如可見EP 0279982。
假如配制軟膏劑、洗劑、凝膠劑或霜劑等，可以將活性化合物與人皮膚或粘膜相容的并且可增加這些化合物通過皮膚或粘膜滲透作用的適用載體混合。先有技術(shù)中適用的載體包括(但不限于)KlucelHF和Glaxal基質(zhì)。一些是可以買得到的，例如Glaxal基質(zhì)可從GlaxalCanada Limited Company購得。其他合適的載體可在Koller和Buri，S.T.P.Pharma 3(2)，115-124，1987中找到。所用載體最好是于環(huán)境溫度和在活性成分的使用濃度下，對一種或多種活性成分是可溶的。該載體還應(yīng)有足夠的粘滯度，以便保持前體在組合物應(yīng)用的皮膚或粘膜的局部面積上有足夠的時間而不會流失或蒸發(fā)，使通過皮膚或粘膜局部面積的大部分前體能滲透到血流中，致使血清中DHEA濃度可測量并達(dá)到所要求的增加。所述載體通常為幾種成分例如藥用溶劑與增稠劑的混合物。有機(jī)和無機(jī)溶劑(例如水和醇如乙醇)的混合物可以有助于親水和親脂物質(zhì)的溶解度。
所要求的載體是如果以10％DHEA和90％載體(按重量計)進(jìn)行配制，并每天2次施藥，以100mg DHEA施于腹部面積，希望該載體能使一般的患者升高血清DHEA濃度至少達(dá)到0.35μg/L/50kg體重。如上面所述，當(dāng)Glaxal基質(zhì)用作為上述條件下的載體時，Glaxal基質(zhì)可使血清DHEA濃度升高達(dá)到約0.7μg/L/50kg體重。
所述載體還可以包括通常用于軟膏劑和洗劑以及在化妝品和制藥工藝中已知的各種添加劑。例如包括芳香劑、抗氧化劑、香精、膠凝劑、增稠劑例如羧甲基纖維素、表面活性劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、著色劑和可以應(yīng)用的其他類似的添加劑。當(dāng)用于治療全身性疾病時，應(yīng)當(dāng)改變應(yīng)用在皮膚上的位置，以便避免甾族化合物局部過量的濃度和DHEA的雄激素代謝產(chǎn)物可能過分刺激皮膚與皮脂腺。
在一些例子中，所述前體還可以通過口服途徑給藥，因此可以將該前體與常用的藥用賦形劑例如噴霧干燥的乳糖和硬脂酸鎂一起制成片劑、膠囊劑口服，其濃度應(yīng)能達(dá)到供過于求的劑量，其劑量范圍為0.25～2.5g/天/50kg體重。
將活性物質(zhì)與固體、粉狀的載體物質(zhì)如檸檬酸鈉、碳酸鈣或磷酸氫二鈣，以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、明膠或纖維素衍生物混合，可能還要加入潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、“Carbowax”或聚乙二醇一起混合并壓制成片劑或糖衣丸片芯。當(dāng)然，在口服劑型的情況下還可以加入味道改進(jìn)劑。
人們可以應(yīng)用的其他劑型有例如裝填膠囊劑如硬膠囊劑，以及含有軟化劑或增塑劑如甘油的密閉的軟明膠膠囊劑。裝填膠囊劑含有活性物質(zhì)(最好為顆粒形式)，與填充料如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉或支鏈淀粉)纖維素衍生物或高度分散的硅酸一起組成混合物。在軟明膠膠囊中，最好將活性物質(zhì)溶于或混懸于合適的液體如植物油或液態(tài)聚乙二醇中。
相對于洗劑、霜劑、凝膠劑或軟膏劑的總重量，活性化合物在軟膏劑、霜劑、凝膠劑或洗劑中的濃度通常為7～12％，為8～12％較好，最好為10％(按重量計)。在優(yōu)選的劑量范圍內(nèi)，將洗劑、軟膏劑、凝膠劑或霜劑施于與低濃度組合物施用時相比較小的皮膚表面積上，較高濃度可達(dá)到合適的劑量，并在選擇軟膏或洗劑應(yīng)用的人體部位方面自由度較大。例如在先有技術(shù)中已知，能夠經(jīng)皮滲透的化合物通常在身體的一些部位比在另一些部位能更有效地滲透。例如在前臂上滲透作用是十分有效的，而在手掌上滲透效果是較小的。
將洗劑、軟膏、凝膠劑或霜劑充分地涂在皮膚上，沒有明顯可見的過量，此處的皮膚不要洗滌，直到大部分經(jīng)皮滲透，至少在15分鐘，再長一些時間更好，至少30分鐘最好。
經(jīng)皮貼劑可按已知技術(shù)用來傳送前體。它通常應(yīng)用時間較長，例如1～4天，但是一般使活性成分與較小的表面積進(jìn)行接觸，使活性成分進(jìn)行緩慢和恒定的傳送。
在研究和應(yīng)用中的許多經(jīng)皮傳送藥物系統(tǒng)適合傳送本發(fā)明的活性成分。釋放的速度一般通過基質(zhì)擴(kuò)散進(jìn)行控制，或者使活性成分通過控制膜的方法進(jìn)行控制。
經(jīng)皮給藥裝置的機(jī)理在先有技術(shù)中是已知的，在下述文獻(xiàn)中有敘述美國專利5,162,037、5,154,922、5,135,480、4,666,441、4,624,665、3,742,951、3,797,444、4,568,343、5,064,654、5,071,644、5,071,657，這些專利列于本發(fā)明中作為參考。歐洲專利0279982和英國專利申請2185187提供了另外的基本情況。
所述傳送裝置是先有技術(shù)中已知的任一普通類型，包括粘合基質(zhì)和蓄積物類型經(jīng)皮傳送裝置。所述裝置包括含有藥物的加入纖維質(zhì)的基質(zhì)，該基質(zhì)吸收活性成分和/或載體。在蓄積物類型的裝置中，蓄積物定義為不能透過載體和活性成分的多聚膜。
在經(jīng)皮給藥裝量中，該裝置本身保持活性成分與所要求的局部皮膚表面接觸。在該裝置中，作為活性成分載體的粘稠性與霜劑或凝膠劑相比是不太重要的。經(jīng)皮給藥裝量的溶劑系統(tǒng)可以包括例如油酸、直鏈醇乳酸酯和二丙二醇或先有技術(shù)已知的其他溶劑系統(tǒng)?；钚猿煞挚梢匀苡诨蚧鞈矣谳d體中。
為了固定在皮膚上，可以將經(jīng)皮給藥的貼劑固定在中間穿有一孔的外科絆創(chuàng)膏上。該粘合劑最好用一可分離的襯里復(fù)蓋，以便在應(yīng)用之前保護(hù)它。為了容易移去，適用于可分離襯里的典型材料包括聚乙烯和聚乙烯包衣的紙，最好是用容易移去的聚硅氧烷覆蓋。為了應(yīng)用該裝置，簡單地揭去可分離的襯里，然后粘附到患者的皮膚上。美國專利5,135,480收編在本申請中作為參考。Bannon等敘述了保證該裝置附著在皮膚上的另一非粘合的方法。
除了上述較高劑量適應(yīng)癥(如絕經(jīng))之外，無論應(yīng)用性甾族化合物前體作為合并治療絕經(jīng)，或用于治療(用性甾族化合物前體本身，或與雌激素和/或孕激素合并治療)本發(fā)明所述的皮膚衰退、陰道萎縮、尿失禁、子宮癌、卵巢癌、骨質(zhì)疏松癥、性腺機(jī)能減退或性欲減低，或用于治療與腎上腺分泌DHEA減少有關(guān)的各種疾病，DHEA的靶血清濃度總是類似的。本發(fā)明指出，DHEA、DHEA-S或所述類似物的劑量都與DHEA的靶血清濃度有關(guān)，因為它們在體內(nèi)直接或間接地都要轉(zhuǎn)變成DHEA。
本發(fā)明經(jīng)皮或經(jīng)粘膜傳送系統(tǒng)還可用作為預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松或?qū)HEA治療有良好反應(yīng)的其他疾病的新的和改進(jìn)的傳送系統(tǒng)。對于上述目的所要求的靶血清含量也與前面所述相同。
用作為經(jīng)皮或經(jīng)粘膜施藥的DHEA可以為游離的醇的形式，或者為它的一種或多種衍生物的形式，例如戊酸酯、苯甲酸酯、醋酸酯、庚酸酯和脂肪酸酯衍生物。DHEA或其類似物通過皮膚傳送是給予上述化合物可接受的、舒適的和非侵害性的給藥方式。它還避免了胃腸道的刺激和由于在到達(dá)全身循環(huán)之前首先要通過肝臟的化合物降解作用和毒理學(xué)問題。
預(yù)防或抑制乳腺癌細(xì)胞和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長的一個方法是用對受體位置具有親和性的活性化合物活化雄激素受體，以致于它以低濃度與雄激素受體結(jié)合，而不明顯地活化與可能的副作用有關(guān)的其他類甾族化合物受體。
由于DHEA是一天然的雄激素來源(Labrie，Mol.Cell.Endocrinol.78C113～C118，1991)，并且當(dāng)衰老時該化合物的分泌作用明顯地減少，因此它的替代應(yīng)該具有最低的不需要的副作用。
因此，本發(fā)明所述經(jīng)皮或經(jīng)粘膜傳送DHEA的方法，提供了預(yù)防和治療與雄激素受體活化有反應(yīng)的疾病(例如骨損失、肥胖、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、尿失禁、性腺機(jī)能減退、性欲減低、肌肉塊損失、能量損失和衰老過程其他疾病)的新方法。本發(fā)明還可用于許多疾病，其中雌激素受體的活化具有有益的效果，尤其是對骨質(zhì)疏松癥和陰道萎縮。本發(fā)明還敘述了治療疾病的一改進(jìn)的傳送方法(例如經(jīng)皮)，在先有技術(shù)中已有用DHEA治療志愿者所述疾病的報道。
一些優(yōu)選衍生物的實例按照本發(fā)明，預(yù)計在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈HEA或DHEA-S的DHEA或DHEA-S的衍生物可按下述方法制備——將3β官能團(tuán)酯化為用酯酶可以分解的酯(分解不產(chǎn)生有毒的物質(zhì))，并且將17-酮基轉(zhuǎn)變?yōu)樵隗w內(nèi)不穩(wěn)定的并且重新產(chǎn)生天然前體的噁唑烷或噻唑烷。
——在3β位形成可以由酯酶分解成不穩(wěn)定半縮醛的α-酰氧基烷基醚。這種半縮醛的分解產(chǎn)生天然前體。
——不改變3β官能團(tuán)，將17-酮基改變成在體內(nèi)不穩(wěn)定的并重新產(chǎn)生DHEA或DHEA-S的噁唑烷或噻唑烷。
下面公開的化合物預(yù)計在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮(DHEA)或硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S) 其中R3為羥基或硫酸酯基(sulfate)Re選自氫、芐基、芳基、直鏈或支鏈的烷基、直鏈或支鏈的鏈烯基和直鏈或支鏈的炔基，Z為氧或硫。
與DHEA本身相比，有些DHEA的衍生物更具有親脂性，因此可貯存在皮膚脂肪并且在一段時間內(nèi)緩慢地釋放DHEA。
在一些優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，3位的官能團(tuán)是硫酸酯(或其鹽)、甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、丁酸酯、癸酸酯、庚酸酯、糠酸酯、庚酸酯、異已酸酯、十一烷酸酯、十一碳烯酸酯、棕櫚酸酯、苯丙酸酯、新戊酸酯、丙酸酯、戊酸酯、碳酸酯(優(yōu)選乙基碳酸酯或芐基碳酸酯)。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選化合物中，用下式的17-取代基改變DHEA(或DHEA-S) 或 其中R選自氫、芐基、直鏈或支鏈的烷基和直鏈或支鏈的鏈烯基。
某些優(yōu)選的DHEA的3β-酯衍生物列在下面
化合物 X脫氫表雄酮-3β-甲酸酯 HCO脫氫表雄酮-3β-乙酸酯 CH3CO脫氫表雄酮-3β-丙酸酯 CH3CH2CO脫氫表雄酮-3β-丁酸酯 CH3(CH2)2CO脫氫表雄酮-3β-戊酸酯 CH3(CH2)3CO脫氫表雄酮-3β-新戊酸酯 (CH3)3CCO脫氫表雄酮-3β-苯甲酸酯 C6H5CO脫氫表雄酮-3β-糠酸酯 C4H3OCO脫氫表雄酮-3β-環(huán)戊丙酸酯 C5H9(CH2)2CO脫氫表雄酮-3β-乳酸酯 CH3CHOHCO脫氫表雄酮-3β-癸酸酯 CH3(CH2)8CO脫氫表雄酮-3β-十一烷酸酯 CH3(CH2)10CO脫氫表雄酮-3β-棕櫚酸酯 CH3(CH2)14CO脫氫表雄酮-3β-乙基碳酸酯 C2H5OCO脫氫表雄酮-3β-芐基碳酸酯 C6H5CH2OCO脫氫表雄酮-3β-異己酸酯 (CH3)2(CH2)3CO脫氫表雄酮-3β-十一碳烯酸酯 H2C＝CH(CH2)8CO脫氫表雄酮-3β-庚酸酯 CH3(CH2)5CO脫氫表雄酮-3β-苯丙酸酯 C6H5(CH2)2CO3β-羥基甲氧基-5-雄甾烯-17-酮乙酸酯 CH3CO2CH23β-羥基甲氧基-5-雄甾烯-17-酮癸酸酯 CH3(CH2)8CO2CH2一些其他優(yōu)選的DHEA衍生物列在下面 化合物R Z3β-羥基-5-雄甾烯-17-螺(1′，3′-C2H5S噻唑烷-4′-羧酸乙酯3β-羥基-5-雄甾烯-17-螺(1′，3′-C6H5CH2S噻唑烷-4′-羧酸芐酯3β-羥基-5-雄甾烯-17-螺(1′，3′-C6H13S噻唑烷-4′-羧酸己酯3β-羥基-5-雄甾烯-17-螺(1′，3′-C2H5O噁唑烷-4′-羧酸乙酯3β-羥基-5-雄甾烯-17-螺(1′，3′-C6H5CH2O噁唑烷-4′-羧酸芐酯3β-羥基-5-雄甾烯-17-螺(1′，3′-C6H13O噁唑烷-4′-羧酸己酯還可以應(yīng)用DHEA-S相應(yīng)的17-取代的類似物。
合成實施例實施例13β-甲酰氧基-5-雄甾烯-17-酮按Ringold(H.J.Ringold等，J.Am.Chem.Soc.78，816，1956)所述的方法，將溶于85％甲酸(100ml)的脫氫表雄酮(2.88g，10mmol)于60℃加熱1小時。冷卻后將混合物傾入冰水中，16小時后過濾收集結(jié)晶并于真空下干燥。
實施例23β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17-酮將脫氫表雄酮(2.88g，10mmol)溶于乙酸酐和吡啶(1∶1v/v)的混合液中，于室溫放置16小時。然后小心地將混合物傾入冰水中，16小時后過濾收集結(jié)晶并于真空下干燥。
實施例3脫氫表雄酮-3β-十一烷酸酯于5℃下將十一烷酰氯(10.2g，50mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加到5-雄甾烯-3β-醇-17-酮(11.53g，40mmol)、三乙胺(14ml，100mmol)和二甲氨基吡啶(0.6g，5mmol)的二氯甲烷(150ml)混合物中。加入之后，混合物于室溫攪拌過夜。二氯甲烷層依次用水、2N鹽酸(2次)、碳酸鉀(2次)、鹽水洗滌，然后干燥。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，用正己烷苯重結(jié)晶，得到純的產(chǎn)品(13.66g，75％)，M.P.84-85℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.83-0.86(m，6H，C18-CH3and CH3)；1.03(s，3H，C19-CH3)；4.58-4.61(m，1H，C3-H)；5.37(d，1H，vinyl，J＝4.89Hz).13C-NMR(CDCl3)δ220.90，179.25，139.99，121.78，73.38，51.69，50.14，47.49，38.12，36.94，36.72，35.81，34.68，31.87，31.47，31.42，30.76，29.53，29.44，29.27，29.23，29.09，27.73，25.03，22.66，21.86，20.31，19.33.14.09，13.53.
實施例43β-酰氧基-5-雄甾烯-17酮按下法制備脫氫表雄酮3β位的上述酯將脫氫表雄酮(10mmol)溶于吡啶(50ml)中，然后加到?；?由相應(yīng)的酸和草酰氯制備)在相同溶劑(50ml)的溶液中。然后加入二甲氨基吡啶(10％)，混合物于室溫放置16小時。然后小心地將混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到所需的酯。
實施例53β-芐氧基羰氧基-5-雄甾烯-17酮按已知方法(F.Reber和T.Reichstein，Helv.Chim.Acta，28，1164，1945)，于30分鐘內(nèi)向脫氫表雄酮(2.88g，10mmol)的二氯甲烷(100ml)攪拌的溶液中滴加氯代甲酸芐酯。攪拌3小時后，混合物用水洗滌并蒸發(fā)至于。然后將殘余物溶于丙酮中，并在冰水中析出沉淀。16小時后，過濾收集結(jié)晶并于真空下干燥。
實施例63β-乙氧基氧基羰氧基-5-雄甾烯-17酮按實施例5所述同樣的方法進(jìn)行，但用氯代甲酸乙酯代替氯代甲酸芐酯。
實施例73β-羥基-5-雄甾烯-17-螺-2′-(1′，3′-噻唑烷-4′-羧酸乙酯)按Dierassi所述的方法(C.Djerassi，N.Crossley和M.A.Kielczewski，J.Org.Chem.27，1112，1962)，將脫氫表雄酮(2.88g，10mmol)溶于無水乙醇中，加入醋酸鈉，然后再加入L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽(18g，100mmol)，混合物于氬氣氛下加熱過夜。然后將反應(yīng)混合物于真空下蒸發(fā)。加入二氯甲烷，以便使過量的L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽析出。再將溶液過濾，濾液用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過濾并于真空下蒸發(fā)。殘余物與乙醇一起研磨，得到結(jié)晶。
實施例83β-羥基-5-雄甾烯-17-螺-2′-(1′，3′-噻唑烷-4′-羧酸芐酯)按實施例7所述的同樣方法進(jìn)行，但用L-半胱氨酸芐酯鹽酸鹽代替L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽。
實施例93β-羥基-5-雄甾烯-17-螺-2′-(1′，3′-噻唑烷-4′-羧酸烷基酯)按實施例7所述的同樣方法進(jìn)行，但用不同的L-半胱氨酸烷基酯鹽酸鹽(例如L-半胱氨酸己酯鹽酸鹽)代替L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽。
實施例103β-羥基-5-雄甾烯-17-螺-2′-(1′，3′-噁唑烷-4′-羧酸乙酯)按實施例7所述的同樣方法進(jìn)行，但用絲氨酸乙酯鹽酸鹽代替L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽制備噁唑烷衍生物。
實施例113β-羥基-5-雄甾烯-17-螺-2′-(1′，3′-噁唑烷-4′-羧酸芐酯)
按實施例10所述的同樣方法進(jìn)行，但用絲氨酸芐酯鹽酸鹽代替絲氨酸乙酯鹽酸鹽。
實施例123β-羥基-5-雄甾烯-17-螺-2′-(1′，3′-噁唑烷-4′-羧酸烷基酯)按實施例10所述的同樣方法進(jìn)行，但用不同的絲氨酸烷基酯鹽酸鹽(例如絲氨酸己酯鹽酸鹽)代替絲氨酸乙酯鹽酸鹽。
實施例133β-羥基甲氧基-5-雄甾烯-17-酮乙酸酯于室溫下在氬氣氛下，向脫氫表雄酮(2.88g，10mmol)的THF(100ml)溶液中加入氫化鈉(11mmol，60％油混懸劑)。當(dāng)所有的氫化鈉反應(yīng)后，加入乙酸氯代甲基酯(由乙酰氯和甲醛(或其衍生物)及作為催化劑的ZnCl2制備)，混合物加熱數(shù)小時。冷卻后，將混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。然后有機(jī)相用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到所需化合物。
藥用組合物的實施例一方面，本發(fā)明涉及施于皮膚或其他上皮組織的DHEA(或其類似物)制劑，如以上所述，該制劑需在皮膚或其他上皮組織上保持足夠的時間，以便使所述化合物進(jìn)行充分的滲透，發(fā)揮全身的或局部的作用。所述組合物可以凝膠劑、霜劑、軟膏劑、洗劑等施用，或可以應(yīng)用如美國專利3,742,951、3,797,494或4,568,343所述的傳送系統(tǒng)。也可應(yīng)用美國專利5,064,654、5071644或5071657所述的裝置，以便有利于甾族化合物吸收。
本發(fā)明所有的藥用組合物均可以含有在本技術(shù)領(lǐng)域中已知的合適防腐劑。
下面非限制性的實施例分別敘述了具有代表性的霜劑、洗劑、凝膠劑和軟膏劑的配制方法。除了所述載體之外，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員還可以選用其他的載體，以便適合特定的皮膚用藥的需要。
實施例14具有代表性的洗劑含有(W/W)10％DHEA、15％丙二醇和70％乙醇以及5％水。
實施例15具有代表性的凝膠劑含有(W/W)10％DHEA、5％丙二醇、0.2％ Carbomer 940(以Carbopol 940)從B.F.Goodrich購得)、40％水、0.2％三乙醇胺、2％PPG-12-Buteh-16(以Uconfluid 50從Union Carbide購得)、1％羥丙基纖維素和41.6％乙醇(95％乙醇-5％水)。
實施例16具有代表性的軟膏劑含有(W/W)10％DHEA、13％丙二醇、74％凡士林、2.9％甘油基-硬脂酸酯和0.1％聚對羥基苯甲酸酯。
實施例17具有代表性的霜劑含有(W/W)10％DHEA、0.2％對羥基苯甲酸丙酯、5％羊毛脂油、7.5％芝麻油、5％十六烷醇、2％甘油基-硬脂酸酯、1％三乙醇胺、5％丙二醇、0.1％Carbomer 940和64.2％水。
在上述實施例14-17的各個實施例中，可以加入孕激素和/或雌激素。例如可以加入0.005～0.02％17β-雌二醇和/或0.2-2.0％醋酸甲孕酮，并相應(yīng)的減少水或乙醇或凡士林的用量。應(yīng)用各種技術(shù)可使DHEA滲透性提高，以便減少應(yīng)用的劑量。提高活性化合物滲透性的方法和組合物可以由美國專利5,051,260、4,006,218、3,551,554、3,472,931、4,568,343、3,989,816和4,405,616中發(fā)現(xiàn)。
雖然本發(fā)明敘述了有關(guān)的具體的實施方案，但是許多其他的變化和改進(jìn)以及應(yīng)用對于熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員來說是顯而易見的，因此本發(fā)明不受本申請具體公開的限制，而僅受所附權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.(A)孕激素或(B)性甾族化合物前體在制備預(yù)防或治療絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用，所述性甾族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鰞煞N化合物之一的化合物，所述藥物與其他活性藥劑結(jié)合，所述其他活性藥劑對所述藥物而言并不是多余的，并且選自性甾族化合物前體和孕激素。
2.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防或治療陰道萎縮的藥物中的應(yīng)用。
3.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防或治療性腺機(jī)能減退的藥物中的應(yīng)用。
4.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防或治療性欲減退的藥物中的應(yīng)用。
5.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備治療性甾族化合物濃度降低或失衡的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中治療性甾族化合物濃度降低或失衡包括預(yù)防或治療肥胖、心血管疾病、動脈粥樣硬化、乳房癌、子宮內(nèi)膜癌、肌肉塊損失、糖尿病、疲勞或能量損耗、結(jié)締組織疾病、記憶衰減和絕經(jīng)癥狀。
7.經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥的藥用組合物，該藥用組合物含有一種載體，載體中至少含有一種選自以下的性甾族化合物前體脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鰞煞N化合物之一的化合物，相對于總的藥用組合物，所述前體的濃度至少為7％(按重量計)，所述載體與皮膚或粘膜是相容的，并可使所述前體通過皮膚或粘膜滲透，所述載體有足夠的粘度以保持所述前體在皮膚或粘膜的局部面積上而不會流失或蒸發(fā)，從而保持足夠長的時間使所述前體通過皮膚或粘膜的局部面積基本上滲透。
8.連續(xù)傳送選自以下活性成分的經(jīng)皮給藥貼劑脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鰞煞N化合物之一的類似物，該貼劑具有附著皮膚的裝置(means)、貯存活性成分蓄積物(receptical)，以及傳送上述活性成分進(jìn)入使用者皮膚的裝置，所述貼劑的使用可以使血清濃度達(dá)到并維持在每升血清大約4微克至13微克。
9.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用。
10.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防或治療尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
11.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備避孕藥物中的應(yīng)用。
12.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。
13.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防或治療子宮癌的藥物中的應(yīng)用。
14.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備預(yù)防絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用。
15.選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體在制備治療絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用，其中所述治療還包括施用孕激素。
16.孕激素在制備治療絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用，其中所述治療還包括施用選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物的性甾族化合物前體。
全文摘要
性甾族化合物前體(如脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)檫@兩種化合物之一的化合物)可用于治療和/或預(yù)防陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲減退、骨質(zhì)疏松癥、尿失禁、卵巢癌、子宮癌、皮膚萎縮、避孕、以及與雌激素和/或孕激素并用治療絕經(jīng)?？梢耘渲扑銮绑w用于經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥。為了施用上述前體，本發(fā)明提供了凝膠劑、溶液劑、洗劑、霜劑、軟膏劑和經(jīng)皮給藥貼劑的藥用組合物以及小藥盒，它們可用于預(yù)防或治療與腎上腺分泌的性甾族化合物前體減少有關(guān)的多種疾病。
文檔編號C07J1/00GK1439375SQ0210307
公開日2003年9月3日 申請日期1994年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月19日
發(fā)明者F·拉布里 申請人:恩多研究公司