碘硝酚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種動物驅(qū)蟲藥碘硝酚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 碘硝酚，化學(xué)名為2, 6-二碘-4-硝基苯酚，是一種驅(qū)殺動物體內(nèi)外寄生蟲的驅(qū)蟲 藥，可以驅(qū)殺螨、蜱、羊鼻蠅蛆、牛皮蠅、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲、細(xì)頸線蟲、結(jié)節(jié)蟲、鉤蟲以及吸蟲等， 具有廣譜、高效、低毒、價廉、使用方便、不污染環(huán)境等優(yōu)點，深受廣大農(nóng)牧民的青睞。
[0003] 日本專利JP49014437(Jun12，1972)和捷克專利CS136315(Apr15，1970) 分別公開了兩種合成碘硝酚的方法：前者是將一氯化碘的乙酸溶液與對硝基酚的甲醇溶液 于50~100°C反應(yīng)制得；后者是將硫酸、對硝基酚和碘化鈉溶解在甲醇中，加入30%過氧化氫 攪拌反應(yīng)制得。這兩種合成方法均存在操作較繁瑣、產(chǎn)物收率較低、成本較高等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種碘硝酚的合成方法，操作簡便，產(chǎn)物收率 高，成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 經(jīng)研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案： 碘硝酚的合成方法，是將碘化鈉和亞氯酸鈉的水溶液與對硝基酚的甲醇溶液混合，控 溫0~50°C加入鹽酸反應(yīng)，制得碘硝酚。
[0006] 本發(fā)明方法的原理如下：碘化鈉、亞氯酸鈉和鹽酸反應(yīng)生成中間產(chǎn)物單質(zhì)碘(化學(xué) 反應(yīng)式如式I所示)，單質(zhì)碘溶于甲醇-水體系中繼續(xù)與亞氯酸鈉發(fā)生氧化還原反應(yīng)生成中 間產(chǎn)物氯化碘(化學(xué)反應(yīng)式如式II所示);氯化碘再進(jìn)攻對硝基酚發(fā)生苯環(huán)取代反應(yīng)生成碘 硝酚(化學(xué)反應(yīng)式如式III所示)。但是，不能將鹽酸直接加入碘化鈉和亞氯酸鈉的水溶液 中進(jìn)行反應(yīng)，否則生成的單質(zhì)碘會游離出來不能進(jìn)行下一步氧化還原反應(yīng)。
[0007] 優(yōu)選的，所述碘化鈉、亞氯酸鈉、對硝基酚和HC1的摩爾比為4: 4: 1: 4。
[0008] 優(yōu)選的，所述碘化鈉和亞氯酸鈉的水溶液中碘化鈉的濃度為0. 2mol/L~0. 8mol/L， 亞氯酸鈉的濃度為〇? 2mol/L~0. 8mol/L〇
[0009] 優(yōu)選的，所述對硝基酚的甲醇溶液中對硝基酚的濃度為0. 05mol/L~0. 2mol/L。
[0010] 優(yōu)選的，所述鹽酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的HC1水溶液。
[0011] 優(yōu)選的，控溫25~50°C加入鹽酸反應(yīng)。
[0012] 優(yōu)選的，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置，過濾，濾餅用水洗滌(產(chǎn)物碘硝酚不溶于水， 反應(yīng)雜質(zhì)多為鹽類易溶于水，濾餅用水洗滌的目的在于除去無機鹽雜質(zhì))，加水重懸后用乙 酸乙酯萃取，再依次用硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌(用硫代硫酸鈉水溶液洗滌的目的在于 除去可能未反應(yīng)完全的單質(zhì)碘，用水洗滌的目的在于進(jìn)一步除去無機鹽雜質(zhì)以及殘留的硫 代硫酸鈉)，無水碳酸鈉干燥脫水，旋蒸除去乙酸乙酯，干燥，制得碘硝酚。
[0013] 優(yōu)選的，所述硫代硫酸鈉水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%。
[0014] 優(yōu)選的，近反應(yīng)終點時用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至3~6,繼續(xù)反應(yīng)至完畢。其目 的在于用氫氧化鈉中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的HC1，使反應(yīng)不斷朝著正方向進(jìn)行，令底物反應(yīng)完 全獲得較大收率。
[0015] 更優(yōu)選的，近反應(yīng)終點時用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至4~5，繼續(xù)反應(yīng)至完畢。
[0016] 更優(yōu)選的，將碘化鈉和亞氯酸鈉的水溶液與對硝基酚的甲醇溶液混合，控溫25°C 加入鹽酸反應(yīng)40分鐘，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至4,繼續(xù)反應(yīng)30分鐘至完畢；所述碘化 鈉和亞氯酸鈉的水溶液中碘化鈉的濃度為0. 8mol/L，亞氯酸鈉的濃度為0. 8mol/L;所述對 硝基酚的甲醇溶液中對硝基酚的濃度為〇. 2mol/L。
[0017] 優(yōu)選的，所述氫氧化鈉水溶液的濃度為lmol/L。
[0018] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種"一鍋法"合成碘硝酚的方法，該方法 不需要對中間體碘單質(zhì)和氯化碘進(jìn)行分離純化，可以大大簡化操作步驟，減少中間體損失， 提高產(chǎn)物收率，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0019] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實 施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。
[0020] 實施例1 將碘化鈉3. 0g和亞氯酸鈉1. 81g用100ml水溶解，獲得溶液A;將對硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，獲得溶液B;將溶液A與溶液B混合后置冰浴中，控制體系溫度為0~10°C， 加入鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化鈉、亞氯酸鈉、對硝基酚、HC1的摩 爾比為4 :4 :1 :4)，0~10°C保溫攪拌反應(yīng)，12小時反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液靜置，過濾，濾餅用水 洗滌后，加水l〇〇ml重懸，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上層有機相，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 1%的硫代硫酸鈉水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入無水碳酸鈉干燥6小 時，過濾，濾液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，獲得橙黃色粉末，收率69. 5%。經(jīng)測定，所得產(chǎn) 品的熔點為153~158°C，與文獻(xiàn)公開的碘硝酚的熔點一致；所得產(chǎn)品的波層色譜、紫外吸收 曲線、高效液相色譜和質(zhì)譜與碘硝酚對照品(沈陽市獸藥廠）的對應(yīng)譜圖一致。
[0021] 實施例2 將碘化鈉3. 0g和亞氯酸鈉1. 81g用100ml水溶解，獲得溶液A;將對硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，獲得溶液B;將溶液A與溶液B混合后置冰浴中，控制體系溫度為0~10°C， 加入鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化鈉、亞氯酸鈉、對硝基酚、HC1的摩 爾比為4 :4 :1 :4)，0~10°C保溫攪拌反應(yīng)，8小時反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液靜置，過濾，濾餅用水洗 滌后，加水l〇〇ml重懸，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上層有機相，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1% 的硫代硫酸鈉水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入無水碳酸鈉干燥6小 時，過濾，濾液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，獲得橙黃色粉末，收率69. 5%。經(jīng)測定，所得產(chǎn) 品的熔點為153~158°C，與文獻(xiàn)公開的碘硝酚的熔點一致；所得產(chǎn)品的波層色譜、紫外吸收 曲線、高效液相色譜和質(zhì)譜與碘硝酚對照品(沈陽市獸藥廠）的對應(yīng)譜圖一致。
[0022] 實施例3 將碘化鈉3. 0g和亞氯酸鈉1. 81g用100ml水溶解，獲得溶液A;將對硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，獲得溶液B;將溶液A與溶液B混合后置水浴中，控制體系溫度為25°C，加 入鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化鈉、亞氯酸鈉、對硝基酚、HC1的摩 爾比為4 :4 :1 :4)，25°C保溫攪拌反應(yīng)，8小時反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液靜置，過濾，濾餅用水洗滌 后，加水l〇〇ml重懸，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上層有機相，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的 硫代硫酸鈉水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入無水碳酸鈉干燥6小時， 過濾，濾液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，獲得橙黃色粉末，收率78. 6%。經(jīng)測定，所得產(chǎn)品 的熔點為153~158°C，與文獻(xiàn)公開的碘硝酚的熔點一致；所得產(chǎn)品的波層色譜、紫外吸收曲 線、高效液相色譜和質(zhì)譜與碘硝酚對照品(沈陽市獸藥廠）的對應(yīng)譜圖一致。
[0023] 實施例4 將碘化鈉3. 0g和亞氯酸鈉1. 81g用100ml水溶解，獲得溶液A;將對硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，獲得溶液B;將溶液A與溶液B混合后置水浴中，控制體系溫度為50°C，加 入鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的HC1水溶液）1. 667ml(碘化鈉、亞氯酸鈉、對硝基酚、HC1的摩 爾比為4 :4 :1 :4)，50°C保溫攪拌反應(yīng)，8小時反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液靜置，過濾，濾餅用水洗滌 后，加水l〇〇ml重懸，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并3次上層有機相，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的 硫代硫酸鈉水溶液300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入無水碳酸鈉干燥6小時， 過濾，濾液旋蒸除去乙酸乙酯，60°C烘干，獲得橙黃色粉末，收率71. 7%。經(jīng)測定，所得產(chǎn)品 的熔點為153~158°C，與文獻(xiàn)公開的碘硝酚的熔點一致；所得產(chǎn)品的波層色譜、紫外吸收曲 線、高效液相色譜和質(zhì)譜與碘硝酚對照品(沈陽市獸藥廠）的對應(yīng)譜圖一致。
[0024] 實施例5 將碘化鈉3. 0g和亞氯酸鈉1. 81g用100ml水溶解，獲得溶液A;將對硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，獲得溶液B;將溶液A與溶液B混合后置水浴中，控制體系溫度為25°C，加 入鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的HC1水溶液)1. 667ml(碘化鈉、亞氯酸鈉、對硝基酚、HC1的摩爾比 為4 :4 :1 :4)，25°C保溫攪拌反應(yīng)6小時后，用lmol/LNaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至3,繼續(xù)25°C 保溫攪拌反應(yīng)2小時至反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液靜置，過濾，濾餅用水洗滌后，加水100ml重懸， 用乙酸乙酯l〇〇ml萃取3次，合并3次上層有機相，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的硫代硫酸鈉水溶液 300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入無水碳酸鈉干燥6小時，過濾，濾液旋蒸除去 乙酸乙酯，60°C烘干，獲得橙黃色粉末，收率82. 7%。經(jīng)測定，所得產(chǎn)品的熔點為153~158°C， 與文獻(xiàn)公開的碘硝酚的熔點一致；所得產(chǎn)品的波層色譜、紫外吸收曲線、高效液相色譜和質(zhì) 譜與碘硝酚對照品(沈陽市獸藥廠）的對應(yīng)譜圖一致。
[0025] 實施例6 將碘化鈉3. 0g和亞氯酸鈉1. 81g用100ml水溶解，獲得溶液A;將對硝基酚0. 695g用 100ml甲醇溶解，獲得溶液B;將溶液A與溶液B混合后置水浴中，控制體系溫度為25°C，加 入鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的HC1水溶液)1. 667ml(碘化鈉、亞氯酸鈉、對硝基酚、HC1的摩爾比 為4 :4 :1 :4)，25°C保溫攪拌反應(yīng)6小時后，用lmol/LNaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至4,繼續(xù)25°C保溫攪拌反應(yīng)2小時至反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液靜置，過濾，濾餅用水洗滌后，加水100ml重懸， 用乙酸乙酯l〇〇ml萃取3次，合并3次上層有機相，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的硫代硫酸鈉水溶液 300ml洗3次，再用水300ml洗3次，然后加入無水碳酸鈉干燥6小時，過濾，濾液旋蒸除去 乙酸乙酯，60°C烘干，獲得橙黃色粉末，收率88. 2%。經(jīng)測定，所得產(chǎn)品的熔點為153~158°C， 與文獻(xiàn)公開的碘硝酚的熔點一致；所得產(chǎn)品的波層色譜、紫外吸收曲線、高效液相色譜和質(zhì) 譜與碘硝酚對照品(沈陽市獸藥廠）的對應(yīng)譜圖一致。
[0026] 實施例7 將碘化鈉3. 0g和亞氯酸鈉1. 81g用100ml水