白皮杉醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及天然產(chǎn)物白皮杉醇的化學(xué)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 白皮杉醇(3,3'，4,5'_四羥基反式二苯乙稀，英文名為piceatannol)，白藜蘆醇3位 羥基化類似物，在葡萄、大黃蘚、大黃、藍(lán)莓、百香果、甘蔗等植物中均發(fā)現(xiàn)白皮杉醇。藥理學(xué) 研究顯示白皮杉醇有許多的藥理活性，有抗癌、抗細(xì)胞增殖、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗脂質(zhì)氧化、 抗菌和抑制胃中H+、K+、ATP酶等多種藥理活性。研究表明，白皮杉醇對(duì)自由基的清除能力、對(duì) 超氧陰離子的清除能力均強(qiáng)于白藜蘆醇，白皮杉醇還是良好的抗氧化劑和心血管保護(hù)劑。 隨著開(kāi)發(fā)的不斷深入，白皮杉醇在保健品、化妝品以及藥品等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可。 白皮杉醇的結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]植物中白皮杉醇的含量很少，據(jù)報(bào)道，從植物中提取白皮杉醇，如1kg干的大黃中 能提取〇. 3g純的白皮杉醇。采用提取方法獲得白皮杉醇成本高，因此合成方法制備白皮杉 醇具有重要意義。
[0005]白皮杉醇是二苯乙烯結(jié)構(gòu)類化合物，含有雙鍵和四個(gè)酚羥基，特別容易被氧化。合 成二苯乙稀結(jié)構(gòu)類化合物的方法主要有Heck反應(yīng)、Wittig反應(yīng)和Wittig-Homer反應(yīng)。目前， 合成白皮杉醇的報(bào)道比較少，濟(jì)南大學(xué)李曉霞等以3，4-二羥基苯甲醇和3，5-二羥基苯甲醛 為主要原料，經(jīng)過(guò)Wittig-Homer反應(yīng)來(lái)制備白皮杉醇，其總收率約為20%，主要原料3，5-二 甲氧基苯甲醛目前市面上沒(méi)有大貨供應(yīng)，且價(jià)格極高，用此方法成本較高，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)。肖春芬等以3,5_二羥基苯乙酸為原料，經(jīng)過(guò)Perkin縮合和脫酸異構(gòu)化制備白皮杉醇，報(bào) 道總收率為55%，銅粉和喹啉近200°C高溫脫羧，本發(fā)明人重復(fù)此工藝，發(fā)現(xiàn)此步驟后處理 比較困難，收率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于報(bào)道水平，主要原料3,5_二甲氧基苯乙酸也不容易大量買到，故 此方法也不適合與工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN102351658A僅以3,5_二甲氧基芐基磷酸二乙酯與3， 4二甲氧基苯甲醛兩個(gè)中間體為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng)制備白皮杉醇，此發(fā)明中只是提到 原料3,5_二甲氧基芐基磷酸二乙酯的制備，沒(méi)有具體的數(shù)據(jù)支持，脫甲基步驟中使用了三 溴化硼，價(jià)格昂貴，且反應(yīng)溫度過(guò)低等都不適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種收率高、原料易得且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的白皮 衫醇的合成新方法。
[0007]解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案:所提供的白皮杉醇的合成方法，包括以下步驟：
[0008] 步驟1:將3，5-二甲氧基苯甲醇與三氯氧磷反應(yīng)，得3，5-二甲氧基氯芐；
[0009] 步驟2:將所得的3,5_二甲氧基氯芐和亞磷酸三甲酯加入到溶劑N，N-二甲基甲酰 胺中，待反應(yīng)結(jié)束后再加入3，4-二甲氧基苯甲醛和催化劑甲醇鈉溶液，得四甲氧基白皮杉 醇；
[0010] 步驟3:將所得的四甲氧基白皮杉醇溶解于氯苯，再加入三乙胺和無(wú)水三氯化鋁， 得白皮杉醇。
[0011] 上述步驟1具體是:將3,5_二甲氧基苯甲醇和2-5倍量的三氯氧磷反應(yīng)，升溫回流， 待反應(yīng)完全后加壓回收三氯氧磷，水洗至中性，減壓干燥，即得到中間體3，5-二甲氧基氯 節(jié)。
[0012]上述步驟2具體是:將步驟1所得的3,5_二甲氧基氯芐和亞磷酸三甲酯加入到溶劑 N，N-二甲基甲酰胺中，升溫回流，待反應(yīng)結(jié)束后再加入3,4_二甲氧基苯甲醛和質(zhì)量濃度為 28%的催化劑甲醇甲醇鈉溶液，待反應(yīng)完全后，濃縮回收溶劑，水洗至中性后得粗品，用甲 醇為溶劑進(jìn)行精制，即得四甲氧基白皮杉醇；
[0013] 所述3，5-二甲氧基氯芐、亞磷酸三甲酯摩爾比為1:1-1.2;所述溶劑N，N-二甲基甲 酰胺用量為3,5_二甲氧基氯芐的2-5倍;所述3,4_二甲氧基苯甲醛和3,5_二甲氧基氯芐的 摩爾比為1:1-1.2;所述甲醇鈉溶液和3，5_二甲氧基氯芐的質(zhì)量比為1:0.5-1.5。
[0014]上述步驟3具體是:將步驟2所得的四甲氧基白皮杉醇與氯苯攪拌溶解，然后加入 三乙胺和無(wú)水三氯化鋁，升溫反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，將料液倒入質(zhì)量濃度為5%的鹽酸中，攪 拌、過(guò)濾、水洗，得到棕色白皮杉醇粗品，用體積濃度為15%的甲醇水溶液精制得到白皮杉 醇精品；
[0015]上述四甲氧基白皮杉醇、氯苯、三乙胺和無(wú)水三氯化鋁質(zhì)量比為1:3-6:3-5:4-6。
[0016]步驟1至步驟3中的反應(yīng)時(shí)間采用TLC進(jìn)行檢測(cè)。
[0017]上述步驟3的升溫反應(yīng)溫度為85_100°C。
[0018] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0019]本發(fā)明采用Wittig-Homer反應(yīng)，原料易得，成本低;整個(gè)工藝流程操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品 收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明的合成方法結(jié)構(gòu)式具體如下： 丨)2
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 1、3,5-二甲氧基氯芐的制備
[0024] 干燥的500ml四口反應(yīng)燒瓶里，投入3，5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷126ml，升溫 回流，約2h，TLC檢測(cè)，原料基本反應(yīng)完，加壓回收溶劑至1/3降溫至0-5°C，慢慢滴加水 150ml，加完，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，水洗中性，減壓干燥得到白色固體45g，收率96.7 %。
[0025] 2、四甲氧基白皮杉醇的制備
[0026] 干燥的500ml四口反應(yīng)燒瓶里，投入3，5-二甲氧基氯芐37.2g，亞磷酸三甲酯27g，N，N-二甲基甲酰胺80ml，升溫回流反應(yīng)4.5h，TLC檢測(cè)，原料3，5-二甲氧基氯芐消失。降溫至 5-10°C，滴加28 %的甲醇甲醇鈉溶液29.8g，滴完保持此溫度攪拌2h，滴加3，4-二甲氧基苯 甲醛36.5g+20mlN，N-二甲基甲酰胺配成的溶液，滴完室溫反應(yīng)3h，濃縮回收二分之一的溶 劑，加水200ml攪拌2h，過(guò)濾，水洗中性后粗品85.5g，100ml甲醇精制，干燥后得到白色固體 51.4g。收率 90.3%。
[0027] 3、室溫下，干燥的500ml四口反應(yīng)中，投入四甲氧基白皮杉醇14.3g，氯苯55ml，攪 拌溶解后，加入三乙胺50g，慢慢加入無(wú)水三氯化鋁57g，加完，升溫95°C反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)，原 料反應(yīng)完全，將料液慢慢倒入5 %的鹽酸水溶液中，攪拌2h，過(guò)濾，水洗，得到棕色白皮杉醇 粗品15.3g，15 %的甲醇水溶液精制得到精品8.6g，收率60.2 %。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 1、3,5_二甲氧基氯芐的制備
[0030] 干燥的500ml四口反應(yīng)燒瓶里，投入3，5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷170ml，升溫 回流，約2h，TLC檢測(cè)，原料基本反應(yīng)完，加壓回收溶劑至1/3降溫至0-5°C，慢慢滴加水 180ml，加完，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，水洗中性，減壓干燥得到白色固體43.5g，收率93.5%。 [0031] 2、四甲氧基白皮杉醇的制備
[0032] 干燥的500ml四口反應(yīng)燒瓶里，投入3，5-二甲氧基氯芐37.2g，亞磷酸三甲酯 24.8g，N，N-二甲基甲酰胺120ml，升溫回流反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)，原料3,5_二甲氧基氯芐消失。 降溫至5-10°C，滴加28%的甲醇甲醇鈉溶液29.8g，滴完保持此溫度攪拌2h，滴加3,4_二甲 氧基苯甲醛33.3g+20mlN，N-二甲基甲酰胺配成的溶液，滴完室溫反應(yīng)3h，濃縮回收二分之 一的溶劑，加水200ml攪拌2h，過(guò)濾，水洗中性后粗品82.5g，100ml甲醇精制，干燥后得到白 色固體50.8g。收率89.2%。
[0033] 3、室溫下，干燥的500ml四口反應(yīng)中，投入四甲氧基白皮杉醇14.3g，氯苯60ml，攪 拌溶解后，加入三乙胺70g，慢慢加入無(wú)水三氯化鋁72g，加完，升溫98°C反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)，原 料反應(yīng)完全，將料液慢慢倒入5 %的鹽酸水溶液中，攪拌3h，過(guò)濾，水洗，得到棕色白皮杉醇 粗品16.