一種吲哚膦酸酯衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吲哚衍生物，具體涉及一種吲哚膦酸酯衍生物的制備方法，屬于 有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚膦酸酯具有重要的生理活性，其中3-吲哚膦酸酯衍生物具有抗艾滋病作用， 是一類非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs)(參見Alexandre,F. ;Amador,A. ;Bot,S.; Caillet,C. ;Convard,T. ;Jakubik,J. ;Musiu,C. ;Poddesu,B. ;Vargiu,L.; Liuzzi,M. ;Roland,A. ;Seifer,M. ;Standring,D. ;Storer,R. ;Dousson,C.B. J；ifed〇￡皿2011，丨盡392)。現(xiàn)有技術(shù)中，主要有兩種方法可以合成吲哚膦酸酯衍生 物。
[0003] 在氧化劑存在下，將吲哚衍生物與烷基亞磷酸酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；該方法需要 過量的貴金屬銀試劑作為氧化劑，對(duì)底物適用范圍窄，僅適用于亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙 酯、亞磷酸二異丙酯；并且反應(yīng)需要在氬氣環(huán)境下進(jìn)行，需要密閉高溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 24小時(shí)，而且產(chǎn)率低，平均收率在45%以下。
[0004] 在氯化亞銅/三苯膦有機(jī)配體存在下，氬氣氣氛中，將2-取代吲哚衍生物與二苯 氧膦反應(yīng)得到吲哚-3-膦酸酯衍生物；該方法適用范圍窄，僅適用于二苯氧磷，含磷基團(tuán)只 能導(dǎo)入吲哚的3位，只適用于2-取代吲哚衍生物中2位拉電子取代基，不適用于2位無取 代基或給電子基團(tuán)如CH3，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)少；而且配體三苯基膦對(duì)反應(yīng)有副作用，也不利于有機(jī) 產(chǎn)物提純。
[0005] 因此開發(fā)反應(yīng)條件溫和、適用范圍廣泛、產(chǎn)率高、成本低、符合綠色化學(xué)要求的吲 哚膦酸酯衍生物制備方法非常重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種吲哚膦酸酯衍生物的制備方法。
[0007] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種吲哚膦酸酯衍生物的制備 方法，包括以下步驟：將吲哚衍生物、有機(jī)膦化合物、醋酸錳加入溶劑中，于40~60°C下反 應(yīng)，獲得吲哚膦酸酯衍生物； 按摩爾比，吲哚衍生物：有機(jī)膦化合物：醋酸錳為1 : (1~2) : (1~2); 所述吲哚衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R1、R2、R3和R4的選擇采取以下方案之一： ⑴R1為氫、甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2、R3和R4 都為氫； (2) R2為甲基或甲酸甲酯基，R1、!?3和R4都為氫； ⑶R3為甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R1、R2和R4都為氫； ⑷R4為甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R1、R2和R3都為氫； 所述有機(jī)膦化合物如下列結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R5和R6分別選自以下結(jié)構(gòu)中的一種：
所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1，2-二氯乙烷中的一種； 所述吲哚膦酸酯衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下所示：
[0008] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，吲哚衍生物選自吲噪、1-甲基吲噪、1-甲酸甲酯基吲噪、1-甲 基吲噪-2-甲酸甲酯、1，2-二甲基吲噪，1，3-二甲基吲噪、1-甲基-3-吲噪甲酸甲酯，2-甲 基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲 哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、 5_氟-2-吲哚甲酸乙酯，5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一 種。本發(fā)明方法適用底物范圍廣，能得到現(xiàn)有技術(shù)很難制備的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，不僅大大提高了現(xiàn) 有產(chǎn)物的收率，更制備了新型結(jié)構(gòu)的吲哚膦酸酯衍生物，極大豐富了吲哚膦酸酯衍生物的 結(jié)構(gòu)，拓展了吲哚膦酸酯衍生物的應(yīng)用。
[0009] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)時(shí)間0? 5~2小時(shí)。
[0010] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)?，F(xiàn)有技術(shù)需要在90°C密閉反應(yīng)24小時(shí)，才能得到平均收率不足45%的產(chǎn)物，本發(fā)明在敞開環(huán)境下，僅需50°C反應(yīng) 1小時(shí)即可得到收率為80%以上，甚至達(dá)到90%的產(chǎn)物，取得了意想不到的效果。
[0011] 上述技術(shù)方案中，吲哚衍生物：有機(jī)膦化合物：醋酸錳的摩爾比優(yōu)選為 1 : 1.5 : 1.5。醋酸錳用量少，不僅簡(jiǎn)化了產(chǎn)品的提純過程，減少了廢棄物的產(chǎn)生，而且對(duì) 于工業(yè)應(yīng)有具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。
[0012] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在空氣中進(jìn)行?，F(xiàn)有技術(shù)需要在氬氣保護(hù)下、密閉環(huán)境中進(jìn) 行，密閉體系的溫度超過溶劑沸點(diǎn)，導(dǎo)致反應(yīng)體系壓力過大，不僅操作繁瑣，還存在爆炸危 險(xiǎn)，本發(fā)明的反應(yīng)在空氣中進(jìn)行即可高收率得到產(chǎn)物，有效解決了現(xiàn)有技術(shù)操作繁瑣、過程 危險(xiǎn)的缺陷。
[0013] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述溶劑為醋酸。
[0014] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離提純處理；柱層析時(shí)以石 油醚/乙酸乙酯為洗脫劑。
[0015] 上述技術(shù)方案的反應(yīng)過程可表示為：
由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)： 1.本發(fā)明僅采用少量醋酸錳，無需有機(jī)配體，即可利用吲哚衍生物、有機(jī)膦化合物高 效制備產(chǎn)物，無需使用貴金屬試劑和其他添加劑，原料利用率高，產(chǎn)物收率高；簡(jiǎn)化了產(chǎn)品 的提純過程，減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生，有效降低成本，對(duì)于工業(yè)應(yīng)有具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。
[0016] 2.本發(fā)明公開的制備方法適用范圍廣，不僅使用烷基亞磷酸酯，還適用于二苯基 氧磷，并且對(duì)2位取代的吲哚衍生物沒有限制，得到的產(chǎn)物類型多樣，可以將含磷基團(tuán)導(dǎo)入 吲哚的2位或者3位，既可以直接使用、又可以用于其他進(jìn)一步的反應(yīng)，克服了現(xiàn)有技術(shù)僅 能針對(duì)較少底物的缺陷。
[0017] 3.本發(fā)明公開的制備方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡(jiǎn)單，反應(yīng)在空 氣中進(jìn)行即可高收率得到產(chǎn)物，在敞開環(huán)境下，僅需50°C反應(yīng)1小時(shí)即可得到收率為80%以 上，甚至達(dá)到90%的產(chǎn)物，有效解決了現(xiàn)有技術(shù)操作繁瑣、過程危險(xiǎn)、反應(yīng)條件苛刻的缺陷； 適合于規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述： 實(shí)施例一 ：2_二苯氧膦基吲哚的合成 以吲哚、二苯基氧膦作為原料，其反應(yīng)步驟如下： (1) 在反應(yīng)瓶中加入吲哚0.058克（0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克（0.75mmol)、醋 酸錳0. 201克（0. 75mmol)和30毫升甲醇，40°C反應(yīng)1小時(shí)； (2) 反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn) 物(產(chǎn)率 85%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下"HNMR(400MHz,CDC13): 5 9.95 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, / = 8. 3Hz, 1H), 7.10- 6. 96 (m, 1H), 6. 77 (s, 1H)。
[0019] 實(shí)施例二：1-甲基-2-二苯氧膦基吲哚的合成 以1-甲基吲哚、二苯基氧膦作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入1-甲基吲哚0.066克（0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克（0.75mmol)、醋酸錳0. 201克（0. 75mmol)和30毫升甲醇，50°C反應(yīng)0. 8小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后得到 的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率82%)。產(chǎn)物的分 析數(shù)據(jù)如下"HNMR(400MHz,CDC13):J7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.22 (d, /=8. 3Hz, 1H), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H) , 2.61 (s, 3H) 〇
[0020] 實(shí)施例三：1_甲酸甲酯基-2-二苯氧膦基吲哚的合成 以1-甲酸甲酯基吲哚、二苯基氧膦作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入1-甲酸甲酯基吲哚0.063克（0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克 (0. 75mmol)、醋酸錳0. 201克（0. 75mmol)和30毫升甲醇，50°C反應(yīng)1. 2小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后 得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率81%)。產(chǎn)物的 分析數(shù)據(jù)如下"HNMR(400MHz,CDC13): J7.82 (m, 4H), 7.53 (m, 7H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22 (d, /=8. 3Hz, 1H), 7.12-6.94 (m, 1H), 6.78 (s, 1H) , 3.39 (s, 3H) 〇
[0021] 實(shí)