Vegfr1抗體的治療性用圖
【專利說明】VEGFR1抗體的治療性用途
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及可以利用VEGFRl抗體在患者中治療 慢性腎臟疾病（CKD)和/或更具體地糖尿病性腎?。ㄒ卜Q作糖尿病性腎臟疾?。┑姆椒ā?br>[0002] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(VEGFR-1，也稱作Flt-I，SEQIDNO: 1)是VEGF家族蛋 白的三種酪氨酸激酶受體（VEGFRUVEGFR2和VEGFR3)之一。VEGF家族由一組結(jié)構(gòu)上相關(guān) 的糖蛋白組成，所述糖蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長(zhǎng)因子（PlGF)。 VEGF蛋白通過與三種VEGF受體的胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域選擇性結(jié)合，發(fā)揮多種生物學(xué) 作用及病理作用。VEGF-A對(duì)VEGFRl和VEGFR2具有高親和力，而VEGF-B和PlGF選擇性地 與VEGFRl結(jié)合。VEGF-A/VEGFR2,分別作為配體和受體，在血管-生血管生物途徑的信號(hào)傳 導(dǎo)中發(fā)揮主要作用。VEGFRl和可溶形式的VEGFRU也稱作sFlt-1)已經(jīng)由某些小組建議發(fā) 揮誘餌受體作用，掩蔽VEGF-A，并防止它與其促血管生成作用更強(qiáng)的配偶體VEGFR2結(jié)合。
[0003]VEGF信號(hào)傳導(dǎo)是對(duì)血管發(fā)生、血管生成、血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)、炎癥必需的，并且因此已 經(jīng)與幾種人類疾病關(guān)聯(lián)，所述人類疾病包括癌癥、糖尿病并發(fā)癥、心血管疾病和慢性炎癥。 VEGF系統(tǒng)還在維持腎功能方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。盡管已經(jīng)在一些研究中顯示VEGF-A 對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，但是也已經(jīng)顯示腎臟對(duì)VEGF-A的作用極端敏感。已經(jīng)顯示腎損 傷在人類中用VEGF-A單克隆抗體抑制VEGF-A水平時(shí)出現(xiàn)（Eremina等人，（2008)NEJM 358:1129)，并且在過量表達(dá)VEGF-A的小鼠中腎小球內(nèi)VEGF-A水平升高時(shí)也出現(xiàn)（Veron 等人，（2010)KidneyIntl77:989,和Hakroush等人，（2009)AmJPathol175:1883)。
[0004] 從VEGF-A的生物學(xué)研究中，已經(jīng)提出用VEGF-A治療可能有害于患有糖尿病、動(dòng) 脈粥樣硬化或膿毒癥的患者；這些均是作為CKD病因或并發(fā)癥的情況。升高的VEGF-A水 平也已經(jīng)與糖尿病性腎病相關(guān)（Cha等人，（2000)KidneyIntlSupp77:S104和Hovind 等人，（2000)KidneyIntlSupp75:S56)。用VEGF-A抗體減少VEGF-A顯示在 2 型糖尿 病小鼠模型中改善腎小球肥大和白蛋白尿（糖尿病性腎病的兩種標(biāo)志物）（deVriese等 人，（2001)JAMSocN印hoi12:993 和Flyvbjerg等人，（2002)Diabetes51:3090)。
[0005]sFlt-1是分泌形式的VEGFRl，其源自VEGFRl基因的剪接變體。sFlt-1具有保留 的配體結(jié)合活性，并且已經(jīng)與可用于經(jīng)VEGFR-2信號(hào)傳導(dǎo)的VEGF-A的量相關(guān)。已經(jīng)研究了 糖尿病性腎病中活性sFlt-1的量，但是結(jié)果尚不一致。
[0006]CKD以進(jìn)行性腎功能損失為特征。糖尿病性腎?。ㄒ卜Q作糖尿病性腎臟疾病）是 一個(gè)類型的CKD，并且是糖尿病的慢性并發(fā)癥。白蛋白尿增加和逐步、進(jìn)行性腎功能損失是 人糖尿病性腎病中的主要表現(xiàn)。減低的腎功能導(dǎo)致血液肌酸酐和血尿素氮（BUN)增加。糖 尿病、高血壓和腎小球腎炎是CKD的最常見病因。CKD患者隨時(shí)間推移出現(xiàn)白蛋白尿、蛋白 尿、血清肌酸酐和腎組織病理?yè)p害的增加。對(duì)于許多患者，逐步惡化的CKD演進(jìn)成終末期腎 ?。‥RSD)，需要透析或腎移植。已經(jīng)估計(jì)約45%的ERSD患者患有作為其CKD病因的2型 糖尿病。腎小球?yàn)V過率（GFR)用來對(duì)患者的CKD嚴(yán)重程度分類，較低GFR對(duì)應(yīng)于更嚴(yán)重的 CKD。減低患者中GFR下降的速率預(yù)計(jì)延遲或阻止ESRD發(fā)展。使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制 劑或血管緊張素II受體拮抗劑作為現(xiàn)行醫(yī)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)以減慢CKD進(jìn)展成ERSD，但是已經(jīng)顯示這 些藥物不足以終止最終進(jìn)展至透析。
[0007]WO2006/055809公開了VEGFRl抗體在多種癌異體移植模型中的活性。還公開了 對(duì)抗某些不形成腫瘤的生血管疾?。ㄈ缫葝u素依賴性糖尿病和自身免疫腎炎）的活性。然 而，迄今，尚未教導(dǎo)或提出靶向VEGFRl的抗體用于糖尿病性腎病或其他形式的進(jìn)行性CKD 的治療用途。
[0008] 仍需要提供治療CKD的替代方法。尤其，仍需要提供治療糖尿病性腎病的方法。
[0009] 因此，本發(fā)明提供一種治療患者中慢性腎臟疾病的方法，所述方法包括向該患者 施用有效量的VEGFRl抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者中慢性腎臟疾 病的方法，所述方法包括向該患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病由糖尿病 引起。更具體地，將本發(fā)明的方法提供給處于慢性腎臟疾病3期或4期的患者。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者中慢性腎臟疾病的方法，包括向有 需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病是糖尿病性腎病。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，本發(fā)明提供一種治療患者中慢性腎臟疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者 施用有效量的VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病是局灶性節(jié)段性腎小球硬化。在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供一種治療患者中慢性腎臟疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施 用有效量的VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病是腎病綜合征。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少患者中蛋白尿的方法，所述方法包括向 有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少患者 中蛋白尿的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中蛋白尿由 慢性腎臟疾病引起。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少患者中蛋白尿的方法，所述 方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中蛋白尿由糖尿病性腎病引起。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少患者中白蛋白尿的方法，所述方法包括 向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少患 者中白蛋白尿的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中白蛋 白尿由慢性腎臟疾病引起。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少患者中白蛋白尿的 方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中白蛋白尿由糖尿病性 腎病引起。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種減少患者中由血清肌酸酐升高反映的腎小球 濾過率（GFR)損失的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體。在一 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在患者中保護(hù)免遭腎組織病理?yè)p害的方法，所述方法包括 向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種延緩患者中血尿素氮（BUN)升高的速率的方 法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種延緩患者中進(jìn)展成ESRD的速率的方法，所述 方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種 在患者中延遲進(jìn)展成ESRD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗 體，其中延遲進(jìn)展成ESRD至少12個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在患者中延遲 進(jìn)展成ESRD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中延遲進(jìn) 展成ESRD至少24個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在患者中延緩至血清肌酸酐 加倍時(shí)間的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體。在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供一種在患者中延長(zhǎng)至GFR降低30%時(shí)間的方法，所述方法包括向有需要 的患者施用有效量的VEGFRl抗體。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少游離（未結(jié)合型）sFLt-1的方法，所述方法包 括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中患者患有慢性腎臟疾病。在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供了減少sFLt-1發(fā)送信號(hào)和/或結(jié)合其他蛋白質(zhì)的能力的方法，所述方法 包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗體，其中患者患有慢性腎臟疾病。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療慢性腎臟疾病的VEGFRl抗體。在又一個(gè) 實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療慢性腎臟疾病的VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病由糖尿 病引起。更具體地，本發(fā)明提供用于治療慢性腎臟疾病的VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病 處于3期或4期。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療慢性腎臟疾病的VEGFRl抗體，其中慢性 腎臟疾病是糖尿病性腎病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療慢性腎臟疾病的 VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病是局灶性節(jié)段性腎小球硬化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明 提供用于治療慢性腎臟疾病的VEGFRl抗體，其中慢性腎臟疾病是腎病綜合征。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少蛋白尿的VEGFRl抗體。在又一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供用于減少蛋白尿的VEGFRl抗體，其中蛋白尿由慢性腎臟疾病引起。在又 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少蛋白尿的VEGFRl抗體，其中蛋白尿由糖尿病性腎病 引起。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少白蛋白尿的VEGFRl抗體。在又一個(gè)實(shí) 施方案中，本發(fā)明提供用于減少白蛋白尿的VEGFRl抗體，其中白蛋白尿由糖尿病性腎病引 起。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少白蛋白尿的VEGFRl抗體，其中白蛋白尿由 糖尿病性腎病引起。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少由血清肌酸酐升高反映的腎小球?yàn)V過率 (GFR)損失的VEGFRl抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于保護(hù)免遭腎組織病理?yè)p害 的VEGFRl抗體。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于延緩血尿素氮（BUN)升高速率的VEGFRl抗 體。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于延緩進(jìn)展成ESRD的速率的VEGFRl抗體。在 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于延遲進(jìn)展成ESRD的VEGFRl抗體，其中延遲進(jìn)展成ESRD 至少12個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于延遲進(jìn)展成ESRD的VEGFRl抗體，其中 延遲進(jìn)展成ESRD至少24個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于延緩至血清肌酸酐加 倍時(shí)間的VEGFRl抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于延長(zhǎng)至GFR降低30%時(shí)間的 VEGFRl抗體。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少游離（未結(jié)合型）sFLt-1的VEGFRl抗 體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少sFLt-1發(fā)送信號(hào)和/或結(jié)合其他蛋白質(zhì)的能 力的VEGFRl抗體。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于治療慢性腎臟疾病的藥物 的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于治療慢性腎臟疾病的藥物的 用途，其中慢性腎臟疾病由糖尿病引起。更具體地，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于治療 慢性腎臟疾病的藥物的用途，其中慢性腎臟疾病處于3期或4期。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于治療慢性腎臟疾病的藥物 的用途，其中慢性腎臟疾病是糖尿病性腎病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗 體制造用于治療慢性腎臟疾病的藥物的用途，其中慢性腎臟疾病是局灶性節(jié)段性腎小球硬 化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于治療慢性腎臟疾病的藥物的用 途，其中慢性腎臟疾病是腎病綜合征。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少蛋白尿的藥物的用途。 在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少蛋白尿的藥物的用途，其中蛋 白尿由慢性腎臟疾病引起。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少蛋 白尿的藥物的用途，其中蛋白尿由糖尿病性腎病引起。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少白蛋白尿的藥物的用 途。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少白蛋白尿的藥物的用途， 其中白蛋白尿由慢性腎臟疾病引起。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用 于減少白蛋白尿的藥物的用途，其中白蛋白尿由糖尿病性腎病引起。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少由血清肌酸酐升高反 映的腎小球?yàn)V過率（GFR)損失的藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體 制造用于保護(hù)免遭腎組織病理?yè)p害的藥物的用途。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于延緩血尿素氮（BUN)升高速 率的藥物的用途。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于延緩進(jìn)展成ESRD的速率的 藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于延遲進(jìn)展成ESRD的藥 物的用途，其中延遲進(jìn)展成ESRD至少12個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗 體制造用于延遲進(jìn)展成ESRD的藥物的用途，其中延遲進(jìn)展成ESRD至少24個(gè)月。在一個(gè)實(shí) 施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于延緩至血清肌酸酐加倍時(shí)間的藥物的用途。在 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于延長(zhǎng)至GFR降低30%時(shí)間的藥物的用 途。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少游離（未結(jié)合型） sFLt-1的藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供VEGFRl抗體制造用于減少sFLt-1 發(fā)送信號(hào)和/或結(jié)合其他蛋白質(zhì)的能力的藥物的用途。
[0033] 本發(fā)明還提供一種治療患者中慢性腎臟疾病的方法，所述方法包括與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)同 時(shí)或依次組合施用如本文所述的VEGFRl抗體。本發(fā)明還提供用于治療慢性腎臟疾病的 VEGFRl抗體，包括與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)或依次組合施用。
[0034] 本發(fā)明還提供一種治療患者中