[0069] 以下描述用于產(chǎn)生化合物的方法。然而，產(chǎn)生方法不限于以下方法。
[0070][方法A] 方法A是用于產(chǎn)生本發(fā)明的化合物（A-II)和（A-III)的方法。
[0071] 其中R1、R2、R3、A、X、Y、Z和n如上述定義；R4和R5,是相同或不同的，各自代表選 自C1-6烷基的任一基團；M代表與羧基形成鹽的金屬。
[0072](步驟A-1)將酯水解的步驟 這是將化合物（A-I)的酯在堿的存在下，于溶劑中水解，而得到化合物（A-II)的步驟。
[0073] 所使用的堿的優(yōu)選實例包括堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰。本文使用 的溶劑的優(yōu)選實例包括水與四氫呋喃/甲醇的混合溶劑。
[0074] 反應溫度通常為約20_60°C，反應時間通常為約1-10小時。
[0075](步驟A-2)將羧酸轉(zhuǎn)化為鹽的步驟 這是通過用堿金屬烷氧化物諸如叔丁醇鉀處理化合物（A-II)而將其轉(zhuǎn)化為鹽的步 驟。通過相同的方法，可產(chǎn)生各種無機和有機鹽。
[0076] 例如，將化合物（A-II)溶解于溶液諸如四氫呋喃中，然后在約0°C-40°C，將叔丁 醇鉀添加至溶液中，使得將所述化合物轉(zhuǎn)化為鹽，從而得到鉀鹽。
[0077][方法B] 方法B是用于產(chǎn)生化合物（B-III)的方法，所述化合物（B-III)對應于方法A中所使 用的化合物（A-I)。
[0078]其中R1、R2、R3、A、X、Y、Z和n如上所定義；R4和R5,是相同或不同的，各自代表選 自C1-6烷基的任一基團。
[0079](步驟B-1)通過縮合形成酰胺的步驟 這是通過以下產(chǎn)生化合物（B-III)的步驟：（i)將化合物（B-II)的羧酸與草酰氯反應 而將其活化，然后使所得化合物（B-II)與化合物（B-I)反應；或（ii)在縮合劑存在下使化 合物（B-II)與化合物（B-I)反應。
[0080] 在⑴的情況下，例如，向化合物（B-II)的二氯甲烷溶液中，于0°C至室溫的溫度， 添加草酰氯與少量的二甲基甲酰胺，然后將獲得的混合物放置片刻，其后，于o°c至室溫的 溫度，將化合物（B-I)與堿諸如吡啶添加至反應溶液。通常，將反應溫度設定在約室溫至約 80°C，將反應時間設定在約1至24小時。
[0081] 在（ii)的情況下，例如在化合物（B-I)和化合物（B-II)的二甲基甲酰胺或二氯 甲烷溶液中，添加堿和縮合劑，然后進行反應。通常，反應溫度為約室溫至約80°C，反應時間 為約1至24小時。
[0082] 作為本文使用的堿，叔胺諸如二異丙基乙胺是優(yōu)選的。
[0083] 本文使用的縮合劑的實例包括： 1- [雙（二甲基氨基）亞甲基]-1H-苯并三唑鑰-3-氧化物六氟磷酸鹽（以下也稱為 "HBTIT)、 2- (lH-7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（以下也稱為 "HATU") 氯化4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三嗪-2-基）-4-甲基嗎啉鑰n-水合物（以下也稱為 "DMT-MM")，且 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（以下也稱為〃WSC〃或〃EDCI〃）。
[0084][方法C] 方法C是用于產(chǎn)生化合物（C-IV)的方法，所述化合物（C-IV)對應于方法B中所使用 的化合物（B-I)。
[0085] 在步驟C-1中，當使用其硝基被氨基取代的化合物（C-I)進行反應時，在不進行步 驟C-2的情況下，可產(chǎn)生化合物（C-IV)。
[0086] 其中，R2、R3、X、Y和n如上所定義，且R4代表選自C1-6烷基的任一基團。
[0087](步驟C-1)通過縮合形成酰胺的步驟 這是在與方法B的步驟B-2中的條件相同的條件下產(chǎn)生酰胺的步驟。
[0088](步驟C-2)還原硝基以形成氨基的步驟 這是將化合物（C-III)的溶液在氫氣環(huán)境下，在金屬催化劑諸如10%鈀碳的存在下，進 行反應的步驟。
[0089] 本文使用的溶劑的優(yōu)選實例包括為醚類諸如四氫呋喃、醇類諸如乙醇、和四氫呋 喃/乙醇的混合溶劑。
[0090] 通常，反應溫度為約室溫至約60°C左右，反應時間為約1至10小時。
[0091] 此外，本步驟也可通過使用鐵粉與氯化銨在乙醇/水溶劑中將其回流加熱而進行 還原反應而進行。
[0092] [方法D] 方法D是用于產(chǎn)生化合物（D-IV)的方法，所述化合物（D-IV)對應于方法C中所使用 的化合物（C-III)。在方法C中，對應于R3的取代基已經(jīng)在最初步驟中引入。當對應于R3 的取代基為基團諸如飽和環(huán)狀氨基或二烷基氨基時，如方法D的情況下，通過進行步驟諸 如步驟D-1、步驟D-2,可以引入R3。本文中，具有哌啶基團的化合物被例舉為基團諸如飽和 環(huán)狀氨基或二烷基氨基。
[0093] 其中，R2、X、Y和n如上所定義，且R4代表選自C1-6烷基的任一基團。
[0094] (步驟D-1)通過縮合形成酰胺的步驟 這是在與方法C的步驟C-1中的條件相同的條件下產(chǎn)生酰胺的步驟。
[0095] (步驟D-2)通過取代反應在苯環(huán)上引入取代基的步驟 這是在化合物（D-III)的溶液中，添加飽和環(huán)狀胺諸如吡咯烷、哌啶或二乙胺、或二烷 基胺，然后進行反應的步驟。
[0096] 作為本文使用的溶劑，醚類諸如四氫呋喃是優(yōu)選的。
[0097] 反應溫度通常為室溫至80°C，反應時間為約1至24小時。
[0098] [方法E] 通常，對應于方法c中所使用的化合物（C-II)的化合物可以根據(jù)已知的方法容易地產(chǎn) 生。作為實例，在方法E中，將描述用于產(chǎn)生對應于化合物（C-II)的化合物（E-IV)的方法。
[0099] 其中，X和Y如上所定義，R4代表選自C1-6烷基的任一基團。
[0100] (步驟E-1)通過偶聯(lián)反應形成雙鍵的步驟 這是用堿處理化合物（E-I)，然后使經(jīng)處理的化合物（E-I)與化合物（E-II)反應以得 到化合物（E-III)的步驟。
[0101] 作為本文使用的堿，除了堿金屬氫化物諸如氫化鈉之外，可以使用通常用于該類 型的反應中的堿。
[0102] 作為本文使用的溶劑，醚類諸如四氫呋喃是優(yōu)選的。
[0103] 反應溫度通常為0°C至80°C，反應時間為約1至24小時。
[0104](步驟E-2)通過氫化反應還原雙鍵的步驟 這是在與方法C的步驟C-2中的條件相同的條件下產(chǎn)生化合物（E-IV)的步驟。
[0105][方法F] 方法F是產(chǎn)生化合物（F-VII)的方法，所述化合物（F-VII)對應于在方法D中所使用 的化合物（D-IV)。方法F的特征在于在之后的步驟（步驟F-3)中產(chǎn)生對應于方法D中的 化合物（D-II)的部分。
[0106] 其中，R2、X和Y如上所定義，R4代表選自C1-6烷基的任一基團。
[0107](步驟F-1)通過縮合形成酰胺的步驟 這是在與方法C的步驟C-1中的條件相同的條件下產(chǎn)生化合物（F-III)的步驟。
[0108](步驟F-2)通過取代反應在苯環(huán)上引入取代基的步驟 這是在與方法D的步驟D-2中的條件相同的條件下產(chǎn)生化合物（F-IV)的步驟。
[0109](步驟F-3)使用過渡金屬催化劑進行偶聯(lián)反應的步驟 這是使化合物（F-IV)與化合物（F-V)進行偶聯(lián)反應以產(chǎn)生化合物（F-VI)的步驟。例 如，將化合物（F-IV)溶解于醚諸如四氫呋喃，然后將催化劑諸如碘化銅（I)、氯化雙（三苯 基膦）鈀（II)和胺諸如三乙胺添加至獲得的溶液。其后，在約室溫至約60°C的溫度進行反 應約1至24小時。
[0110] 作為本文使用的溶劑，除了醚類之外，可使用各種溶劑諸如二甲基甲酰胺、甲苯、 乙腈或乙醇。
[0111] 作為本文使用的催化劑，除了氯化雙（三苯基膦）鈀（II)外，可使用由各種過渡 金屬和各種配位子組成的催化劑諸如三（三苯基膦）鈀（0)。
[0112] 作為本文使用的胺，除了三乙胺外，可使用各種胺諸如二異丙基乙胺、二乙胺或二 異丙胺。
[0113](步驟F-4)通過氫化反應還原三鍵的步驟 這是在與方法C的步驟C-2中的條件相同的條件下產(chǎn)生化合物（F-VII)的步驟。
[0114][方法G] 方法G是產(chǎn)生化合物（G-IV)的方法，所述化合物（G-IV)對應于在方法B中所使用的 化合物（B-II)。
[0115] 其中，Ri、R5、A和Z如上所定義，Pc代表羧基的保護基，諸如三甲基甲硅烷基乙基、 芐基或叔丁基。
[0116](步驟G-1)酯化和磺酰胺化步驟 (1)這是在堿的存在下，使化合物（G-I)與2-TMS-乙醇、芐醇等反應以將其酯化的步驟 (其中TMS代表三甲基甲硅烷基）。
[0117] 作為堿，吡啶、二異丙基乙基胺等是優(yōu)選的，作為溶劑，通常使用二氯甲烷。
[0118] 反應溫度通常為0°C至室溫，反應時間通常為約2小時。
[0119] (2)這是在堿的存在下，使所得化合物（G-I)與化合物（G-II)進一步反應以得到 化合物（G-III)的步驟。
[0120] 作為堿，吡啶是優(yōu)選的，作為溶劑，通常使用二氯甲烷。
[0121] 反應溫度通常為約0°C至40°C，反應時間通常為約2小時。
[0122] (步驟G-2)N-烷基化和脫保護的步驟 (1)這是在堿的存在下，使化合物（G-III)與R1-〗反應以將其N-烷基化的步驟。
[0123] 作為堿，碳酸鉀是優(yōu)選的，作為溶劑，通常使用二甲基甲酰胺。
[0124]反應溫度通常為約室溫至約60°C，反應時間通常為約1小時至3天。
[0125] (2)這是在通常的將羧基脫保護的條件下進一步進行反應以得到化合物（G-IV) 的步驟。
[0126] 當保護基為TMS-乙基時，通常在四氫呋喃溶液中，添加氟化四丁銨，然后進行反 應。
[0127] 反應溫度通常為約室溫，反應時間通常為約1小時。
[0128] 當保護基為芐基時，通常在乙酸乙酯溶液中，氫氣環(huán)境下、催化劑諸如10%鈀/碳 的存在下，進行反應。
[0129] 反應溫度通常為約室溫，反應時間通常為約4小時。
[0130] 當保護基為叔丁基時，添加三氟乙酸，在二氯甲烷溶液中進行反應。
[0131] 反應溫度通常為約室溫，反應時間通常為約1小時。
[0132] 通過上述方法產(chǎn)生的化合物，可以通過已知的方法，諸如萃取、沉淀、蒸餾、層析、 分級再結(jié)晶或再結(jié)晶，進行分離和純化。
[0133] 此外，當化合物或生產(chǎn)中間體具有不對稱碳時，存在光學異構(gòu)體。這些光學異 構(gòu)體，各自可以通過常用方法諸如涉及與適當?shù)柠}再結(jié)晶的分級再結(jié)晶（鹽分級）、或柱 層析，而分離和純化。用于從消旋物分級分離光學異構(gòu)體的方法的參考文獻可以是J. Jacques等人，''Enantiomers,RacematesandResolution,JohnWileyAndSons, Inc. "〇
[0134] 本發(fā)明的化合物的藥理活性通過以下試驗進行確認。
[0135](試驗例）大鼠33P磷酸鹽經(jīng)口攻擊試驗（腸道磷酸鹽吸收抑制試驗） 使用前一天已經(jīng)禁食的雄性SD大鼠（5-7周齡），將實施例中描述的化合物懸浮或溶 解于溶劑諸如〇. 5%甲基纖維素中（3-6mg/mL)，且將因此獲得的溶液以30mg/kg的劑量通 過強制經(jīng)口施用而施用于各大鼠。另一方面，關于對照組，以5mL/kg的劑量將溶劑施用于 各大鼠。施用后30分鐘，將33P磷酸鹽溶液（8. 3mMNaH2P04，0. 35MBq/mL)以7. 2mL/kg的 劑量通過強制經(jīng)口施用而施用于各大鼠。然后，在施用后15、30、60和120分鐘后，在異氟 烷（isoflurane)麻醉下，從各大鼠的頸靜脈收集血液。使用液體閃爍計數(shù)器測量50yL血 清中的放射活性，然后從放射活性值計算AUC。6。_。獲得的值被定義為吸收的磷酸鹽的量。 根據(jù)以下表述計算所述化合物的磷酸鹽吸收抑制活性。 磷酸鹽吸收抑制活性（%) = [ (100-化合物施用群組的吸收的磷酸鹽的量）/對照組的吸 收的磷酸鹽的量]X100。
[0136](劑型） 施用可以通過使用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等的經(jīng)口施用、或通過使用 注射注入關節(jié)內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射、栓劑、眼用制劑、眼軟膏、經(jīng)皮液體、軟膏劑、 經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜液體、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等來進行。
[0137] 作為用于經(jīng)口施用的固體組合物，可使用片劑、散劑、顆粒劑等。在此種固體組合 物中，將一種或兩種或更多種活性成分與至少一種非活性賦形劑，例如與乳糖、甘露醇、葡 萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸鋁鎂（magnesium aluminometasi1icate)。根據(jù)常用方法，所述組合物可以包含非活性的添加劑，例如，潤滑 劑諸如硬脂酸鎂、或崩解劑諸如羧甲基淀粉鈉、穩(wěn)定劑和溶解助劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可 以用糖衣膜或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包衣。
[0138] 用于經(jīng)口施用的液體組合物，包含藥學上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、 酏劑等，且其也可包含常用的非活性稀釋劑諸如純化水或乙醇。該液體組合物也可包含輔 助劑諸如增溶劑、濕潤劑或懸浮劑、甜味劑、風味劑、芳香劑和防腐劑，以及非活性稀釋劑。
[0139] 用于腸胃外施用的注射劑，包含無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳劑。水性 溶劑的實例包括注射用蒸餾水或生理鹽水。非水性溶劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植 物油類諸如橄欖油、醇類諸如乙醇、和聚山梨醇酯80。此種組合物可以進一步包含漲度劑 (tonicityagent)、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、或溶解助劑。這些，例如，通過 使用細菌截留過濾器的過濾、殺細菌劑的摻合或輻射而進行無菌化。此外，也可能，產(chǎn)生無 菌的固體組合物，且在使用前將固體組合物溶解或懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑中， 然后使用。
[0140] 外用劑的實例包括軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、糊劑（cataplasm)、噴霧劑、乳 液劑、眼用制劑和眼軟膏。所述外用劑包含常用的軟膏基質(zhì)、乳液基質(zhì)、水性或非水性的液 劑、懸浮劑、乳劑等。此種軟膏或乳液基質(zhì)的實例包括聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂 錯、聚氧乙稀氫化蓖麻油、單硬酯酸甘油酯、硬脂醇、鯨錯醇、聚桂醇（lauromacrogol)和山 梨醇酐倍半油酸酯（sorbitan sesquioleate) 〇
[0141] 作為經(jīng)粘膜劑諸如吸入劑或經(jīng)鼻劑，使用固體、液體或半固體種類，并且其可以根 據(jù)常用方法產(chǎn)生。例如，可以適當?shù)靥砑?，已知的賦形劑，進一步pH調(diào)整劑、防腐劑、表面活 性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等。對于施用，可使用用于適當?shù)奈牖虼邓偷难b置。例如， 使用已知的裝置諸如計量施用吸入器或噴霧器，可以將化合物單獨或以其處方的混合物的 粉末的形式，或與藥學上可接受的載體組合且以溶液或懸浮液的形式進行施用。干燥粉末 吸入器等可以用于單次施用或多次施用，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的膠囊。或者， 經(jīng)粘膜劑也可以具有加壓氣溶膠噴霧等的形式，其中使用合適的噴射劑，例如，氯氟烷、氫 氟烷或優(yōu)選的氣體諸如二氧化碳。
[0142](劑量） 在通常經(jīng)口施用的情況下，足夠的是，每天劑量為約0.001-100mg/kg，優(yōu)選0. 1-30mg/kg，更優(yōu)選0. 1-10mg/kg體重。經(jīng)口劑一次施用或經(jīng)兩次或更多次施用分開施用。在靜 脈內(nèi)施用的情況下，每天劑量合適地為約0. 〇〇〇l-l〇mg/kg體重，且此劑量的化合物每天一 次施用或幾次施用分開施用。此外，經(jīng)粘膜劑以約0. 〇〇l-l〇〇mg/kg體重的劑量每天一次施 用或幾次施用分開施用。根據(jù)個別情況，考慮癥狀、年齡、性別等，適當時確定應用的劑量。
[0143](組合使用） 本發(fā)明的化合物可與認為本化合物對其顯示有效性的疾病的各種治療劑或預防劑組 合使用。在組合使用中，本化合物和其他藥劑可以共