一種高純度泰地唑胺磷酸酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度泰地唑胺磷酸酯的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰地唑胺磷酸酯，化學(xué)名稱(chēng)為（(R) -3- (3-氟-4- (6- (2-甲基-2H-四氮唑_5_)吡 啶_3_)苯基）-2-惡唑啉酮_5_)甲基二磷酸酯，分子式為C17H16FN606P，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003] 泰地唑胺磷酸酯是卡比斯特制藥公司（CubistPharms)研發(fā)的注射用凍干粉和片 劑藥物，是抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株、釀膿 鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌(括咽峽炎鏈球菌，中間型鏈球菌和星群鏈球菌）以及糞 腸球菌引起的感染的藥物。適應(yīng)癥為成人由敏感菌所致的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (ABSSSI)。和第一代產(chǎn)品利奈唑胺相比，藥效和副作用明顯有所改善，安全性在一定程度上 也有所提高。泰地唑胺磷酸酯作用機(jī)理也不同于萬(wàn)古霉素，對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性生病原體具有 數(shù)量級(jí)增加的效力。因此，泰地唑胺磷酸酯具有增加藥效和縮短治療持續(xù)時(shí)間雙重優(yōu)勢(shì)，而 且還可以減少耐藥菌的出現(xiàn)。
[0004] 現(xiàn)有制備技術(shù)（Scheme1)由起始原料1泰地唑胺與三氯氧磷反應(yīng)，生成磷酰氯中 間體2, 2繼續(xù)水解得到泰地唑胺磷酸酯I。在由起始原料1與三氯氧磷反應(yīng)過(guò)程中容易產(chǎn)生 二聚體雜質(zhì)，所得磷酰氯中間體穩(wěn)定性差，在磷酰氯水解得到磷酸酯過(guò)程中易發(fā)生降解，聚 合，容易產(chǎn)生焦磷酸，三磷酸等雜質(zhì)，純化過(guò)程繁瑣，工序較多，生產(chǎn)效率低，且不易得到高 純度的泰地唑胺磷酸酯，對(duì)泰地唑胺磷酸酯的應(yīng)用效果和生產(chǎn)效率造成嚴(yán)重影響。Scheme 1技術(shù)路線如下：



【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明創(chuàng)造性的提出了一種高純度泰地唑胺 磷酸酯的制備方法，該制備方法反應(yīng)和操作條件溫和，副反應(yīng)少，大大減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生， 制備的泰地唑胺磷酸酯的純度可達(dá)99. 9%以上，收率高，省去了產(chǎn)品純化步驟，步驟更加簡(jiǎn) 化，大大提高了泰地唑胺磷酸酯的制備效率。
[0007] 本發(fā)明采取的技術(shù)方案是： 一種高純度泰地唑胺磷酸酯的制備方法，將起始原料泰地唑胺與三氯氧磷反應(yīng)生成磷 酰氯泰地唑胺中間體，其特點(diǎn)在于磷酰氯泰地唑胺中間體再與芐醇反應(yīng)生成磷酸二芐酯泰 地唑胺中間體，在催化劑作用下脫芐基得到泰地唑胺磷酸酯，引入的磷酸二芐酯中間體穩(wěn) 定好，脫芐基保護(hù)基反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，制備的泰地唑胺磷酸酯純度高。
[0008] 技術(shù)路線如下：
[0009] 制備步驟如下： (1)將泰地唑胺、溶劑四氫呋喃、堿劑DIPEA按比例加入到三口燒瓶中，冰浴至內(nèi)溫 0土2°C，攪拌，緩慢滴加三氯氧磷，控制溫度小于10°C，滴加完畢后，自然升溫至20土2 °e，繼 續(xù)攪拌4h，TLC檢測(cè)原料消失，得到磷酰氯泰地唑胺中間體的溶液，加入的泰地唑胺、堿劑 DIPEA、三氯氧磷的質(zhì)量比為泰地唑胺：堿劑DIPEA:三氯氧磷為2~4:1:1~1. 5。
[0010] (2)向磷酰氯泰地唑胺中間體的溶液中加入DIPEA，冷至0±2°C左右，攪拌，緩慢滴 加芐醇，控制溫度小于l〇°C，滴加完畢后，自然升溫至20土2 °e，繼續(xù)攪拌8h，TLC檢測(cè)原料消 失，過(guò)濾，濾餅加乙酸乙酯重結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅于40±2°C真空干燥10小時(shí)，得到磷酸二芐酯 泰地唑胺中間體，芐醇加入量與步驟（1)中加入的泰地唑胺的質(zhì)量比為1. 3~2:1，磷酰氯 泰地唑胺中間體的溶液中加入DIPEA量與加入芐醇質(zhì)量比為1~2:1。
[0011] (3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將磷酸二芐酯泰地唑胺中間體、四氫呋喃、鈀碳按比例加入到 三口燒瓶中，通氫氣，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾液濃縮，得固體，將固體加入 到甲醇中常溫?cái)嚢鑜h，過(guò)濾，濾餅于40±2°C真空干燥10小時(shí)，得到高純度泰地唑胺磷酸酯。
[0012] 以上所述的脫芐基中的催化劑為鈀碳，催化加鈀碳加入量與磷酸二芐酯泰地唑胺 中間體的質(zhì)量比為100~120:1。
[0013] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明的制備方法中創(chuàng)造性的在磷酰氯泰地唑胺中間體后 加入芐醇引入了磷酸二芐酯中間體，通過(guò)磷酸二芐酯中間體脫芐基得到目標(biāo)產(chǎn)物泰地唑胺 磷酸酯，磷酸二芐酯中間體穩(wěn)定性較好，反應(yīng)和操作條件較為溫和，后續(xù)脫芐基不會(huì)有副反 應(yīng)發(fā)生，相比泰地唑胺磷酸酯的現(xiàn)有制備工藝，大大減少了副反應(yīng)的發(fā)生，減少了雜質(zhì)的產(chǎn) 生，制備得到的泰地唑胺磷酸酯純度可達(dá)99. 9%以上，最大單一雜質(zhì)含量小于0. 05%，總收 率85%以上，大大提高了產(chǎn)品純度，提高了產(chǎn)品的品質(zhì)。并且，本發(fā)明的制備方法后處理工 序相對(duì)較少，提高了泰地唑胺磷酸酯的制備效率，更加便于工業(yè)化生產(chǎn)的推廣應(yīng)用，具有較 高的市場(chǎng)推廣價(jià)值。
[0014] 說(shuō)明書(shū)附圖 圖1為實(shí)施例1得到的泰地唑胺磷酸酯產(chǎn)品1的色譜表征圖。
[0015] 圖2為實(shí)施例2得到的泰地唑胺磷酸酯產(chǎn)品2的色譜表征圖。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 為能清楚說(shuō)明本發(fā)明方案的技術(shù)特點(diǎn)，下面結(jié)合具體實(shí)施例，并結(jié)合其附圖，對(duì)本 發(fā)明進(jìn)行闡述。
[0017] 實(shí)施例1 將37. 0g泰地唑胺，400ml四氫呋喃，12. 9gDIPEA加入到三口燒瓶中，冰浴至內(nèi)溫0°C左 右，攪拌，緩慢滴加15. 3g三氯氧磷，控制溫度< 10°C，滴加完畢后，自然升溫至20 °e，繼續(xù)攪 拌4h，TLC檢測(cè)原料消失，得到磷酰氯泰地唑胺中間體的溶液。
[0018] 向上溶液中加入25. 9gDIPEA，冷至0°C左右，攪拌，緩慢滴加21. 6g芐醇，控制溫 度<10°C，滴加完畢后，自然升溫至20°e，繼續(xù)攪拌8h，TLC檢測(cè)原料消失，過(guò)濾，濾餅加 200ml乙酸乙酯重結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅于40<真空干燥10小時(shí)，得磷酸二芐酯泰地唑胺中間 體共52. 3g，收率83%。得到的磷酸二芐酯泰地唑胺中間體的核磁共振數(shù)據(jù)如下：4NMR (DMS0-d6,300MHz)S3.98 (dd，lH，J=6.1Hz，9.1Hz)，4.02 (m，2H)，4.18 (m，lH)，4.55 (s， 3H)，4. 99 (d，1H，J=3. 3Hz)，5. 62 (s，4H)，7. 42 (dd，1H，J=2. 5Hz，8. 4Hz)，7. 83 (m，2H