本發(fā)明涉及一種新惡唑烷酮類抗菌素泰地唑胺或其磷酸鹽的制備方法及其中間體化合物。
背景技術(shù)：
磷酸泰地唑胺，對(duì)包括革蘭氏陽性菌如葡萄球菌、腸道球菌和鏈球菌，厭氧微生物如類菌體和梭菌體以及耐酸微生物如結(jié)核分支菌、鳥分支菌在內(nèi)的人和動(dòng)物病原體的有力抗菌活性。由Cubist Pharmaceuticals公司(Merck公司的子公司)和拜耳共同開發(fā)tedizolid(以前稱為torezolid)，最初由Dong-A Pharmaceutical東亞制藥(東亞ST)發(fā)現(xiàn)抗菌藥物前體，用于對(duì)革蘭氏陽性菌感染的治療，Tedizolid在血漿中迅速轉(zhuǎn)化成其活性形式，TR 700(DA 7157)。
WO2005058886A1)公開了3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羥基甲基)-2-惡唑烷酮的合成使用3-氟苯胺為原料，經(jīng)過Cbz保護(hù)，再與縮水甘油丁酸酯反應(yīng)得到化合物3，碘代后再制備成錫試劑5，之后與5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶suzuki偶聯(lián)得到關(guān)鍵中間體K。反應(yīng)式如下：
該原研東亞制藥化合物專利路線步驟較長，總收率不高。成本方面，需要使用比較昂貴的試劑如CF3COOAg，而且路線中兩次使用Pd催化劑分別制備中間體5和K，條件苛刻不易于放大生產(chǎn)。
后來原研許可商Trius Therapeutics公司對(duì)原研化合物路線進(jìn)行改進(jìn)，其專利WO2010042887采用以4-溴-3-氟苯胺為起始原料，合成硼酸酯10，再與5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶進(jìn)行suzuki偶聯(lián)生成中間體11，然后在與縮水甘油丁酸酯反應(yīng)生成噁唑烷酮中間體K，具體路線如下所示()：
該路線相比化合物制備方法步驟短，總收率有所提高，但反應(yīng)條件比較苛刻，需要使用丁基鋰并在超低溫(-65℃)下進(jìn)行；n-BuLi和LiHMDS的使用需要嚴(yán)格的無水條件。
另外CN104496979A公開了一種制備泰地唑胺的方法，如下反應(yīng)式所示：
其中，R為氫或羥基保護(hù)基；L和R1中一個(gè)為離去基團(tuán)，另一個(gè)為BF3或BR2R3，其中R2和R3獨(dú)立的選自由OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇組成的組，其中R2和R3在一起可以成環(huán)；該路線采用Pd催化合成硼酸酯中間體II，分離純化出硼酸酯II后，再與化合物I在Pd催化條件下進(jìn)行suzuki偶聯(lián)得到式H所示化合物。路線中須分離出II，再進(jìn)行suzuki偶聯(lián)，操作繁瑣。
目前關(guān)于泰地唑胺中間體的現(xiàn)有方法，均操作復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間長，總收率低，純度較低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的是提供一種生產(chǎn)成本低，操作簡單，收率和純度較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的泰地唑胺制備方法，具體涉及利用新穎中間體用于制備泰地唑胺的新型方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
一種下式所示化合物的制備方法物的方法
其中，R選自H，芐基或取代芐基(所述取代基選自：鹵素，硝基，C1-6烷基和C1-6烷氧基組成的組)，其中R1為任意取代的C1-6烷基。
將具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
其中X為離去基團(tuán)(所述離去基團(tuán)包括氯、溴、碘，磺酰氧基如三氟甲磺氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基選自：鹵素，C1-6烷基和C1-6烷氧基組成的組；優(yōu)選離去基團(tuán)為氯、溴或碘；更優(yōu)選離去基團(tuán)為溴或碘)，與具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
其中R的取代基定義同上述化合物H中R取代基定義相同，在催化劑作用下偶聯(lián)生成式H化合物
其中R取代基同上；
在某些實(shí)施方式中，所述式H的制備方法如下反應(yīng)式所示：
在金屬銅類催化劑作用條件下，比如銅粉、CuI，CuBr，Cu2O，CuO、Cu2O、CuSO4、Cu(OAc)2或Cu(OTf)2存在下實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)，優(yōu)選碘化酮和Cu(OAc)2；
除了單獨(dú)使用銅催化劑，在某些情況下，也需要在配體的配合下進(jìn)行反應(yīng)，可以使用環(huán) 己二胺、乙二胺類配體，1,3-二(2-吡啶)-1,3-丙烷二酮類配體，鄰菲羅啉類配體，氨基酸類配體；
所述偶聯(lián)反應(yīng)的配體包括二胺類配體：
二酮類配體：
鄰菲羅啉類配體：
氨基酸類配體：
Phos類配體：X-Phos，XantPhos，RuPhos，BrettPhos，SPhos，DavePhos，JohnPhos，tBuXPhos
在某些情況下，催化劑也可以是鈀催化劑，比如氯化鈀、醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、四(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、雙(三環(huán)己基膦)二氯化鈀或雙(三苯基膦)二氯化鈀，優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀、氯化鈀或醋酸鈀。
通常地，在堿性環(huán)境下(如醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀或磷酸鈉等)能夠促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，溶劑可以選自芳香烴、醚類、醇類、醚類、腈類及酰胺類等溶劑，優(yōu)選為甲苯，氯苯、四氫呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)，二氧六環(huán)，異丙醇，乙醇或乙腈；進(jìn)一步優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氧六環(huán)；反應(yīng)溫度約為60-110℃。
如果化合物不是為基團(tuán)時(shí)，可任選的將化合物H脫去保護(hù)基R(此處R不為氫，其它定義同上)，得到化合物K。
式K所示化合物可進(jìn)一步磷酸化，得到磷酸泰地唑胺，如下式所示
本發(fā)明還包括制備下式結(jié)構(gòu)所示化合物
其中X為離去基團(tuán)，取代基定義同上；
包括將具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
其中，C為羥基或氨基。
在某些技術(shù)方案中，當(dāng)C為羥基時(shí)，化合物L(fēng)與磺酰氯類化合物(包括三氟甲酸酸酐，甲磺酰氯，苯磺酰氯等)反應(yīng)即可生成具有下式I化合物：
其中X為離去基團(tuán)(所述離去基團(tuán)為磺酰氧基如三氟甲磺氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基選自：鹵素，C1-6烷基和C1-6烷氧基組成的組)；
在某些情況下，加入堿可促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化銫、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，磷酸鉀或磷酸鈉等。
在某些技術(shù)方案中，當(dāng)C為氨基時(shí)，化合物L(fēng)在亞硝酸鈉存在下反應(yīng)生成重氮鹽化合物，再經(jīng)鹵素離子取代形成具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
其中X為離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)包括氯、溴、碘。
在某些實(shí)施方式中，化合物L(fēng)在酸性環(huán)境下，如醋酸，甲磺酸，鹽酸，硫酸，樟腦磺酸的存在下，與亞硝酸鈉反應(yīng)形成重氮鹽，形成的重氮鹽被鹵素離子取代形成式I所示化合物。鹵素離子的供體可以是氯、溴或碘，以碘為例可以包括碘單質(zhì)或碘鹽如碘化鈉，碘化鉀等。
本發(fā)明專利還提供了一種制備下式化合物L(fēng)的方法，
其中C為羥基或氨基。
包括將具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
與具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
在催化劑催化下偶聯(lián)生成
其中，C為羥基或氨基；A和B中一個(gè)為離去基團(tuán)，另一個(gè)為BF3或BR2R3，其中R2和R3獨(dú)立的選自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇組成的組，其中R2和R3在一起可以成環(huán)。
在一實(shí)施方式中，優(yōu)選A為離去基團(tuán)，B為BF3或BR2R3，其中R2和R3獨(dú)立的選自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇組成的組，其中R2和R3在一起可以成環(huán)。
在另一實(shí)施方式中，優(yōu)選A為BF3或BR2R3，其中R2和R3獨(dú)立的選自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇組成的組，其中R2和R3在一起可以成環(huán)，B為離去基團(tuán)。
其中，所述離去基團(tuán)包括鹵素如氯、溴、碘，磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基選自：鹵素，C1～6烷基和C1～6烷氧基組成的組；優(yōu)選離去基團(tuán)為氯、溴、碘；更優(yōu)選離去基團(tuán)為溴或碘。
其中，所述BR2R3，優(yōu)選為B(OH)2或
在一實(shí)施方式中，C為羥基或氨基；優(yōu)選B為溴或碘，A為BF3、B(OH)2或
在具體實(shí)施中，反應(yīng)催化劑為鈀催化劑，所述鈀催化劑為氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、四(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、雙(三環(huán)己基膦)二氯化鈀或雙(三苯基膦)二氯化鈀等。在堿存在條件下可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化銫、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，磷酸鉀或磷酸鈉。溶劑可以是水、甲苯、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二氧六環(huán)、異丙醇、乙醇或乙腈等一種或多種組合，優(yōu)選為甲苯，水和二氧六環(huán)或異丙醇，反應(yīng)溫度約為50-120℃。
在另實(shí)施方式中，C為羥基或氨基；優(yōu)選A為溴或碘，B為BF3、B(OH)2或
式N所示化合物與式M所示化合物反應(yīng)，優(yōu)選在鈀催化劑催化條件下反應(yīng)，溶劑優(yōu)選 為水和二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度約為60～80℃，制備得到泰地唑胺中間體化合物L(fēng)。
本發(fā)明還提供新的中間體化合物
和下式化合物:
其中X為離去基團(tuán)(所述離去基團(tuán)包括氯、溴、碘，磺酰氧基如三氟甲磺氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基選自：鹵素，C1-6烷基和C1-6烷氧基組成的組)；優(yōu)選溴或碘，即如下具體化合物：
本發(fā)明有益的技術(shù)效果：
相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種新型的泰地唑胺制備方法，具有原料易得、成本低、各步收率高、工藝簡潔易操作和環(huán)保經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，利于工業(yè)化生產(chǎn)。其中，本發(fā)明專利涉及的制備方法需要使用到關(guān)鍵中間體5-(4-取代-2-氟苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶，該中間體的使用使得泰地唑胺的制備路線得以實(shí)施。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
本發(fā)明方法的實(shí)施通過以下非限制的實(shí)施例來說明。
實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析
試劑通過商業(yè)來源購買，收到后使用。氫質(zhì)子核磁共振譜是通過Bruker AVANCE 400在400MHz下獲得。質(zhì)譜是使用Agilent HPLC 1260 Infinity及6120 Duadrupole LC/MS記錄所得。
為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更佳清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。所給出的具體實(shí)施例為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。
實(shí)施例1：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊環(huán)-2-基)吡啶的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(20.0g,1eq)，頻那醇硼酸酯(42.3g,2.0eq)，醋酸鉀(24.5g,3.0eq)及甲苯(400mL)，N2置換后，加入Pd(dppf)Cl2(0.6g,3％w/w)，再次N2置換后，于80-85℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至40-50℃，在此溫度下抽濾，濾液加入5g活性炭，加熱至70-80℃攪拌脫色1-2hrs，冷卻至40-50℃，在此溫度下抽濾，濾液減壓蒸餾至40-60mL，冷卻至10-15℃，白色固體析出，過濾，濾餅放置于50℃下烘干，得到白色固體產(chǎn)品19.5g，收率81.5％。HPLC顯示純度為98.5％。LCMS[M+H]＝288.1，NMR(CDCl3,400MHz):9.15(t,1H),8.22(m,2H),4.44(s,3H),1.25(s,12H)。
實(shí)施例2：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊環(huán)-2-基)吡啶(50g,1eq)，4-溴-3-氟苯胺(36.4g,1.1eq)，Na2CO3(36.9g,2.0eq)，水(300mL)及二氧六環(huán)(1000mL)，N2置換后，加入Pd(dppf)Cl2(1.5g,3％w/w)，再次N2置換后，于70-80℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾去除大部分二氧六環(huán)，加入500mL水，室溫?cái)嚢?-3hrs后，過濾，濾餅用乙醇(100mL)打漿，過濾，濾餅放置于50℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品42.3g，收率90％。HPLC顯示純度99.1％。LCMS[M+H]＝271.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):9.01(t,1H),8.54(s,2H),8.18(m,2H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.41(s,3H)。
實(shí)施例3：5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺(30.0g,1eq)及醋酸(600mL)。室溫?cái)嚢枞芙夂?，依次加入樟腦磺酸(30.9g,1.2eq)，碘化鉀(36.9g,2.0eq)及亞硝酸鈉(9.2g,1.2eq)，加完之后于室溫下攪拌16小時(shí)。HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾蒸出大部分醋酸，加入300mL水及500mL二氯甲烷，攪拌后分 液，二氯甲烷層水洗后，減壓蒸餾去除溶劑，得到棕黃色固體產(chǎn)品20.8 g，收率49％。HPLC顯示純度96.7％。LCMS[M+H]＝381.9，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.85(s,1H),8.28(d,1H),8.01(d,1H),7.65(t,1H),7.56(dd,1H),7.19(d,1H),4.42(s,3H)。
實(shí)施例4：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，環(huán)己二胺(1.5g,0.1eq)，碘化亞銅(1.3g,0.05eq)，碳酸鉀(36.3g,2.0eq)及二氧六環(huán)(500mL)，N2置換后，于100-110℃下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，HPLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾除去大部分溶劑，殘留物加入1000mL水，加熱回流1-2小時(shí)，冷卻至70℃，抽濾，濾餅用DMF(150mL)打漿2小時(shí)，過濾，濾餅用水(300 mL)重打漿，過濾，濾餅放置于65℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品38.5g，收率79.2％。HPLC顯示純度97.9％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
實(shí)施例5：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯酚的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊環(huán)-2-基)吡啶(25g,1eq)，4-溴-3-氟苯酚(19.9g,1.2eq)，Na2CO3(18.5g,2.0eq)，水(120mL)及二氧六環(huán)(600mL)，N2置換后，加入Pd(dppf)Cl2(0.75g,3％w/w)，再次N2置換后，于70-80℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾去除大部分二氧六環(huán)，加入500mL水，室溫?cái)嚢?-3hrs后，過濾，濾餅用異丙醇醇(70mL)打漿，過濾，濾餅放置于50℃下烘干，得到白色固體產(chǎn)品18.2g，收率77％。HPLC顯示純度99.5％。LCMS[M+H]＝272.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):10.20(s,1H),9.11(s,1H),8.54(d,1H),8.18(d,1H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.39(s,3H)。
實(shí)施例6：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸酯的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯酚(15g,1eq)，三氟甲烷磺酸酐(23.4g,1.5eq)，吡啶(6.6g,1.5eq)，及四氫呋喃(150mL)，N2置換后，加熱回流攪拌反應(yīng)5小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾去除大部分四氫呋喃，加入100mL乙酸乙酯及100mL水，室溫?cái)嚢韬?，分液，有機(jī)相干燥后，蒸餾去除溶劑，得到白色固體產(chǎn)品20.0g，收率90％。HPLC顯示純度96.3％。LCMS[M+H]＝403.9，NMR(DMSO-d6,400MHz):9.12(s,1H),8.44(d,1H),8.08(d,1H),7.85(t,1H),7.67(d,1H),7.28(d,1H),4.33(s,3H)。
實(shí)施例7：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸酯(10.0g,1eq)，(R)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(3.8g,1.3eq)，Pd(dppf)Cl2(300mg,3％w/w)，XantPhos(300mg,3％w/w)，碳酸鉀(6.9g,2.0eq)及二氧六環(huán)(80mL)，N2置換后，于100-110℃下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，HPLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾除去大部分溶劑，殘留物加入100mL水，加熱回流1-2小時(shí)，冷卻至70℃，抽濾，濾餅用DMF(50mL)打漿2小時(shí)，過濾，濾餅用水(150mL)重打漿，過濾，濾餅放置于65℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品6.1g，收率66％。HPLC顯示純度96.9％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
實(shí)施例8：磷酸泰地唑胺的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基) 苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(10.0g,1eq)及四氫呋喃(200mL)，N2置換后，冷卻至0℃，滴加三乙胺(8.2g,3eq)。攪拌下控溫0-10℃滴加三氯氧磷(12.4g,3eq)，滴加完畢反應(yīng)慢慢升至室溫，反應(yīng)20小時(shí)，HPLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液慢慢滴入100mL冰水中，攪拌過夜，過濾，50mL水洗后，得濾餅。濾餅于65℃下烘20小時(shí)得到白色固體粗品，粗品用40mL甲醇打漿，過濾，濾餅放置于65℃下烘干，得到白色固體純品6.8g，收率56％。HPLC顯示純度99.7％。LCMS[M+H]＝451.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
實(shí)施例9：3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼戊環(huán)-2-基)苯胺的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入4-溴-3-氟苯胺(50.0g,1eq)，頻那醇硼酸酯(100.2g,1.5eq)，醋酸鉀(77.5g,3.0eq)及甲苯(500mL)，N2置換后，加入Pd(dppf)Cl2(1.5g,3％w/w)，再次N2置換后，于80-85℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至40-50℃，在此溫度下抽濾，濾液加入10g活性炭，加熱至70-80℃攪拌脫色1-2hrs，冷卻至40-50℃，在此溫度下抽濾，濾液減壓蒸餾至80-100mL，冷卻至10-15℃，白色固體析出，過濾，濾餅放置于50℃下烘干，得到白色固體產(chǎn)品54g，收率87％。HPLC顯示純度為98.9％。LCMS[M+H]＝238.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):7.51(d,1H),7.02(s,1H),6.87(d,1H),6.51(s,2H),1.25(s,12H)。
實(shí)施例10：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊環(huán)-2-基)苯胺(15g,1eq)，5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(18.2g,1.2eq)，Na2CO3(13.4g,2.0eq)，水(60mL)及二氧六環(huán)(300mL)，N2置換后，加入Pd(dppf)Cl2(450mg,3％w/w)，再次N2置換后，于70-80℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾去除大部分二氧六環(huán)，加入150mL水，室溫?cái)嚢?-3hrs后，過濾，濾餅用乙醇(80mL)打漿，過濾，濾餅放置于50℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品14.8g，收率87％。HPLC顯示純度98.3％。LCMS[M+H]＝271.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):9.01(t,1H),8.54(s,2H),8.18(m,2H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.41(s,3H)。
實(shí)施例11：3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊環(huán)-2-基)苯酚的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入4-溴-3-氟苯酚(30.0g,1eq)，頻那醇硼酸酯(59.8g,1.5eq)，醋酸鉀(46.3g,3.0eq)及甲苯(300mL)，N2置換后，加入Pd(dppf)Cl2(0.9g,3％w/w)，再次N2置換后，于80-85℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至40-50℃，在此溫度下抽濾，濾液加入10g活性炭，加熱至70-80℃攪拌脫色1-2hrs，冷卻至40-50℃，在此溫度下抽濾，濾液減壓蒸餾至60-80mL，冷卻至0-10℃，白色固體析出，過濾，濾餅放置于50℃下烘干，得到白色固體產(chǎn)品29.8g，收率80％。HPLC顯示純度為99.5％。LCMS[M+H]＝239.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):10.50(s,1H),7.65(d,1H),7.42(s,1H),7.01(d,1H),1.26(s,12H)。
實(shí)施例12：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯酚的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊環(huán)-2-基)苯酚(18.0g,1eq)，5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(21.8g,1.2eq)，Na2CO3(16.0g,2.0eq)，水(54mL)及二氧六環(huán)(270mL)，N2置換后，加入Pd(dppf)Cl2(540mg,3％w/w)，再次N2置換后，于70-80℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾去除大部分二氧六環(huán)，加入300mL水，室溫?cái)嚢?-3hrs后，過濾，濾餅用異丙醇醇(90mL)打漿，過濾，濾餅放置于50℃下烘干，得到白色固體產(chǎn)品16.0g，收率78％。HPLC顯示純度98.9％。LCMS[M+H]＝272.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):10.20(s,1H),9.11(s,1H),8.54(d,1H),8.18(d,1H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.39(s,3H)。
實(shí)施例13：(R)-2-((芐氧基)甲基)環(huán)氧乙烷的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入芐醇(50g,1eq)，氫氧化鉀水溶液300mL(50％w/w)，TBAB(14.9g,0.1eq)及二氯甲烷(300mL)，冷卻至0-10℃，緩慢滴加環(huán)氧氯丙烷(64.2g,1.5eq)，滴加完畢，升至室溫反應(yīng)16小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。停止 攪拌，分液，水相用二氯甲烷300mL萃取一次，合并有機(jī)相，未經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例14：(R)-1-氨基-3-(芐氧基)異丙醇的制備
在裝有攪拌的氫化瓶中加入(R)-2-((芐氧基)甲基)環(huán)氧乙烷的二氯甲烷溶液及100mL氨水，密封后，加熱至35℃，攪拌反應(yīng)16小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。停止攪拌，加入300mL水，攪拌后分液，有機(jī)相用0.1M的HCl溶液(100mL)洗滌，分去二氯甲烷，水相用NaOH調(diào)pH＝9-10，二氯甲烷萃取(300mL)，濃縮二氯甲烷得到無色液體產(chǎn)品55.0g，兩步收率66％。HPLC顯示純度98.4％。
LCMS[M+H]＝182.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):7.42-7.25(m,5H),5.11(s,2H),4.54(s,2H),3.68(m,1H),3.50-3.34(m,2H),3.12-3.06(br,1H),3.00-2.89(m,2H)。
實(shí)施例15：(R)-5-((芐氧基)甲基)噁唑烷-2-酮的制備
在裝有攪拌的三口瓶中加入(R)-1-氨基-3-(芐氧基)異丙醇(20g,1eq)及四氫呋喃(200mL)，加熱至35℃，加入CDI(26.8g,1.5eq)，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)16小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。停止攪拌，濃縮四氫呋喃溶液后，加入乙酸乙酯200mL及1M鹽酸100mL，攪拌后分液，有機(jī)相用水洗滌后，濃縮乙酸乙酯得到無色液體產(chǎn)品21.0g，收率92％。HPLC顯示純度99.0％。
LCMS[M+H]＝208.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.05(s,1H),7.44-7.22(m,5H),4.56(s,2H),4.28-4.20(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.42-3.29(m,2H),3.11-3.06(m,1H)。
實(shí)施例16：(R)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮的制備
在裝有攪拌的三口瓶中加入(R)-5-((芐氧基)甲基)噁唑烷-2-酮(15g,1eq),四氫呋喃(150mL)及Pd/C(1.5g,10％w/w)，氫氣置換后，加熱至45℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)完全。停止攪拌，過濾去除Pd/C后，濃縮四氫呋喃得到無色油狀產(chǎn)品8.4g，收率99％。HPLC顯示純度98.6％。
LCMS[M+H]＝117.9，NMR(DMSO-d6,400MHz):7.92(s,1H),4.68-4.60(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.70(br,1H),3.62-3.55(m,2H),3.11-3.06(m,1H)。
實(shí)施例17：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2- 酮的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，環(huán)己二胺(1.5g,0.1eq)，硫酸銅(1.05g,0.05eq)，碳酸鉀(36.3g,2.0eq)及二氧六環(huán)(500mL)，N2置換后，于100-110℃下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，HPLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾除去大部分溶劑，殘留物加入1000mL水，加熱回流1-2小時(shí)，冷卻至70℃，抽濾，濾餅用DMF(150mL)打漿2小時(shí)，過濾，濾餅用水(300mL)重打漿，過濾，濾餅放置于65℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品36.3g，收率74.7％。HPLC顯示純度98.3％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
實(shí)施例18：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，環(huán)己二胺(1.5g,0.1eq)，Cu(OAc)2(1.19g,0.05eq)，碳酸鉀(36.3g,2.0eq)及二氧六環(huán)(500mL)，N2置換后，于100-110℃下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，HPLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾除去大部分溶劑，殘留物加入1000mL水，加熱回流1-2小時(shí)，冷卻至70℃，抽濾，濾餅用DMF(150mL)打漿2小時(shí)，過濾，濾餅用水(300mL)重打漿，過濾，濾餅放置于65℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品39.9g，收率82.1％。HPLC顯示純度97.8％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
實(shí)施例19：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，環(huán)己二胺(1.5g,0.1eq)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.5g,3％w/w)，碳酸鉀(36.3g,2.0eq)及二氧六環(huán)(500mL)，N2置換后，于100-110℃下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，HPLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾除去大部分溶劑，殘留物加入1000mL水，加熱回流1-2小時(shí)，冷卻至70℃，抽濾，濾餅用DMF(150mL)打漿2小時(shí)，過濾，濾餅用水(300mL)重打漿，過濾，濾餅放置于65℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品36.7g，收率75.5％。HPLC顯示純度98.0％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
實(shí)施例20：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮的制備
在裝有攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，環(huán)己二胺(1.5g,0.1eq)，碘化亞銅(1.3g,0.05eq)，碳酸鉀(36.3g,2.0eq)及DMF(500mL)，N2置換后，于100-110℃下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，HPLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸餾除去大部分溶劑，殘留物加入1000mL水，加熱回流1-2小時(shí)，冷卻至70℃，抽濾，濾餅用DMF(150mL)打漿2小時(shí)，過濾，濾餅用水(300mL)重打漿，過濾，濾餅放置于65℃下烘干，得到灰白色固體產(chǎn)品36.9g，收率76.0％。HPLC顯示純度99.5％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。