半胱氨酸-高?；撬岫募捌溲苌锛捌溽t(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及半胱氨酸-高?；撬岫募捌溲苌锛捌溽t(yī)藥用途，具體涉及半胱氨 酸-高?；撬岫募捌溲苌镌谥苽渲委熌X卒中、神經(jīng)退行性疾病、心肌缺血、高血壓藥物 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，即 使應(yīng)用目前最先進、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全 自理。全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達1500萬人，居各種死因首位。心腦血管疾 病已成為人類死亡病因最高的頭號殺手，占每年總死亡病因的51%。而幸存下來的患者75% 不同程度喪失勞動能力，40%重殘。研發(fā)出一種可以防治心腦血管疾病的藥物具有重大意 義。
[0003] 半胱氨酸-高牛磺酸二肽是目前尚未見結(jié)構(gòu)報道的化合物，其臨床用途均未見任 何報道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在治療腦 卒中、神經(jīng)退行性疾病、心肌缺血、高血壓中的應(yīng)用，使其用上述產(chǎn)物制備的抗心腦血管疾 病的藥物具有較好的療效。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0006]半胱氨酸-高?；撬岫募捌溲苌?，由下述結(jié)構(gòu)式表示：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、&。分別選自下列基團中的一個：氫、鹵素、C 。的烷 基、C3~C6|5tl芳香基、雜環(huán)、羥基、疏基、CrQ。的烷氧基、C3~C6的環(huán)烷氧基、C3~C6芳香氧基、 雜環(huán)氧基、駿基、氣基、燒氣基、C3~C6的環(huán)燒氣基、C3~C6的芳香氣基、雜環(huán)氣基、C 的氨基酸、。的氨基酸酯、C。的取代氨基酸、C 。的肽鏈或C 。的烷?；?Ri選自下列基團中的一個：氛、金屬原子、的烷基、03~(]6的芳香基、雜環(huán)。的 烷基酬； n為1~10的整數(shù)。
[0007]n=3,&、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、&。都為氫時，為半胱氨酸-高牛磺酸二肽。
[0008] 而且，所述的雜環(huán)為C3~CS的芳雜環(huán)基或取代的C3~CS的芳雜環(huán)基中的一種，其中 雜原子選自N、S或0中的一種； 所述的雜環(huán)氧基為C3~CS的芳雜環(huán)氧基或取代的C3~CS的芳雜環(huán)氧基，其中雜原子選自N、S或0中的一種； 所述的雜環(huán)氨基為(：3~(：8的芳雜環(huán)氨基或取代的(： 3~(：8的芳雜環(huán)氨基中的一種，其中雜 原子選自N、S或0中的一種； 所述的金屬原子為鈉、鎂、鈣、鉀、鋰、鋁、鐵、鋅中的一種。
[0009] 所述的半胱氨酸-高?；撬岫牡难苌餅椋喊腚装彼?高?；撬岫拟c、半胱氨 酸-高?；撬岫幕撬嵋阴ァ⒒蛞阴０腚装彼?高?；撬岫摹?br>[0010] 本發(fā)明也提供了半胱氨酸-高?；撬岫脑谥苽渲委熌X卒中藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明經(jīng)靜脈注射給予半胱氨酸-高?；撬岫?0mg/kg、依達拉奉(臨床用抗腦 卒中藥物)6mg/kg，采用腦中動脈阻斷法制備腦缺血大鼠模型，于缺血后2小時，一次給予上 述藥物，采用6分法進行行為學評分。于24小時后，處死動物，取腦，TTC染色后，計算梗死 體積(梗死體積用[(VC-VL)/VC]表示，VC是對照半球體積，VL是損傷半球非梗死體 積)。
[0012] 結(jié)果可見，未給藥的腦缺血大鼠，梗死體積0.48±0. 08,行為學評分為： 4. 03±0. 11 ;給予50mg/kg半胱氨酸-高?；撬岫?，梗死體積0. 05±0. 014,行為學 評分為：1. 314±0. 11 ;給予6mg/kg依達拉奉，梗死體積0. 17±0. 055,行為學評分為： 2. 54±0. 13。表明半胱氨酸-高?；撬岫目筛纳颇X卒中，且作用明顯優(yōu)于現(xiàn)有臨床使用 藥物依達拉奉。且半胱氨酸-高?；撬岫牡亩拘缘停琇D5。（半數(shù)致死量）為>5. 0g。
[0013] 本發(fā)明也提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽鈉在制備治療老年癡呆藥物中的應(yīng)用。 半胱氨酸-高牛磺酸二肽鈉結(jié)構(gòu)式如下：
本發(fā)明經(jīng)口給予：半胱氨酸-高?；撬岫拟c50mg/kg，加蘭他敏lmg/kg，連續(xù)7天 后。除正常組外，其余各組采用東莨菪堿（2mg/kg)腹腔注射造成小鼠記憶障礙模型。注射 后15分鐘，開始進行水迷宮訓(xùn)練與測試，連續(xù)3天，每只小鼠每天訓(xùn)練4次(包括4個象限 入水點)，且將小鼠引至平臺后在平臺上停留10分鐘。
[0014] 結(jié)果可見，水迷宮實驗結(jié)果，與正常組相比，模型組給予東莨菪堿后，小鼠的潛伏 期明顯延長（109. 85±22. 83 87. 9±20. 41)，東莨菪堿成功復(fù)制小鼠學習記憶障礙；經(jīng) 藥物治療后，半胱氨酸-高?；撬岫拟c組和加蘭他敏組均明顯縮短小鼠的逃避潛伏期(109. 85±22. 83 k?73. 91±20. 12 k? 87. 24±25. 45)，且與正常組比較差異無顯著性；半 胱氨酸-高?；撬岫拟c組與加蘭他敏組比較，小鼠的逃避潛伏期差異無顯著性。
[0015] 本發(fā)明還提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯在制備治療心肌缺血藥物中 的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明經(jīng)口給予：半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯50mg/kg，普萘洛爾40mg/kg， 1小時后各大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉。連接成都泰盟儀器的BL420生物信號采集系統(tǒng)，描 記II導(dǎo)聯(lián)心電圖。除正常組外，其余各組采用垂體后葉素（0. 35u/kg)靜脈注射造成大鼠心 肌缺血模型。分別描記每只大鼠缺血前II導(dǎo)聯(lián)心電圖并連續(xù)描記，計算缺血后15秒，30秒， 1分鐘，2分鐘，3分鐘，4分鐘，5分鐘T波變化百分率。T波變化率=(缺血后T波峰值-缺 血前T波峰值）/缺血后T波峰值X100 %。
[0017] 結(jié)果可見，模型組大鼠注射垂體后葉素后T波即刻明顯抬高，30秒時達到高峰， 即出現(xiàn)第1期心電圖變化，于注射垂體后葉素1分鐘出現(xiàn)T波低平、雙相、倒置，心率減慢， P-R及Q-T間期延長等第2期心電圖變化。普萘洛爾組及半胱氨酸-高?；撬岫幕撬嵋?酯均能對抗垂體后葉素引起的大鼠第1期和第2期的心電圖變化，與模型組比較差異有非 常顯著性意義（P〈0. 01)。
[0018] 本發(fā)明還提供了乙酰半胱氨酸-高?；撬岫脑谥苽渲委煾哐獕核幬镏械膽?yīng)用。
[0019] 雄性SD大鼠32只被隨機分為正常對照組、模型組、乙酰半胱氨酸-高?；撬岫?肽組和硝苯地平組，對照組自由進食、飲自來水，模型組及各給藥組自由進食，飲10%蔗糖 /自來水。正常組及模型組每天腹腔注射生理鹽水，給藥組分別腹腔注射對應(yīng)乙酰半胱氨 酸 -高?；撬岫?0mg/kg、硝苯地平2mg/kg。歷時6周，期間每周用成都泰盟的BP- 6動 物無創(chuàng)血壓測量系統(tǒng)測定三組動物的收縮期血壓（SBP)，該方法測定的SBP與頸動脈插管 直接測得的結(jié)果有較好的有效性和相關(guān)性（r=0. 94,P〈0. 05)。
[0020] 結(jié)果可見：模型組，高糖攝入可使SD大鼠產(chǎn)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，誘導(dǎo) 鈉水潴留，進而引起血壓升高。而乙酰半胱氨酸-高?；撬岫慕M給予乙酰半胱氨酸-高 ?；撬岫暮?，阻止了大鼠高血壓的產(chǎn)生，且與陽性對照組相比無顯著性差異。表明，乙酰 半胱氨酸-高?；撬岫目煞乐胃哐獕骸?br>【附圖說明】
[0021] 圖1為半胱氨酸-高?；撬岫膶θ毖笫竽X梗死的保護作用及其對比。
[0022] 圖2為半胱氨酸-高?；撬岫拟c對老年癡呆小鼠記憶改善作用及其對比。
[0023] 圖3為半胱氨酸-高?；撬岫幕撬嵋阴π募∪毖笫蟮腡波變化率的影響。
[0024] 圖4為乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽組對SBP(p/mmHg)的變化趨勢影響。
【具體實施方式】
[0025] 實施例1~6為用半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物制備制劑的方法。
[0026] 實施例1 半胱氨酸-高?；撬岫慕M合物由l〇〇g半胱氨酸-高?；撬岫募幼⑸溆盟?升， 分裝500支。制備方法為：取注射用水，加入EDTA-2NaO. 5g，加入100g半胱氨酸-高牛磺 酸二肽溶解，分次加入碳酸氫鈉粉末24g，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)pH在5. 8~6. 2。滅菌分 裝，每支含半胱氨酸-高?；撬岫?00mg。
[0027] 實施例2 半胱氨酸-高牛磺酸二肽組合物由l〇〇g半胱氨酸-高?；撬岫摹⒗w維素500g制成 1000片。制備方法：半胱氨酸-高?；撬岫呐c纖維素制粒，然后壓片或者灌裝膠囊，每 粒(片）含半胱氨酸-高?；撬岫膌OOmg。
[0028] 實施例3 半胱氨酸-高?；撬岫拟c組合物由l〇〇g半胱氨酸-高?；撬岫拟c加注射用水至 1升，分裝500支。制備方法為：取注射用水，加入EDTA-2Na0. 5g，加入100g半胱氨酸-高 牛磺酸二肽鈉溶解，攪拌至完全