用于誘導(dǎo)病毒生長(zhǎng)的組合物、方法和用圖
【專利說明】用于誘導(dǎo)病毒生長(zhǎng)的組合物、方法和用途
[000。 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年12月4日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980154016. 5、題為"用于誘導(dǎo) 病毒生長(zhǎng)的組合物、方法和用途"的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 巧關(guān)申請(qǐng)的香叉參考
[0003] 本申請(qǐng)要求2008年12月5日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/120, 262的權(quán)益，為 一切目的，該臨時(shí)申請(qǐng)W其全部被并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本申請(qǐng)的實(shí)施方式總體上報(bào)道用于加速或增加的病毒生長(zhǎng)的方法、組合物和用 途。在某些實(shí)施方式中，本申請(qǐng)報(bào)道用于誘導(dǎo)病毒加速生長(zhǎng)和/或增加病毒隧菌斑大小的 共聚物組合物的方法、組合物和用途。在其他實(shí)施方式中，報(bào)道了能加速黃病毒生長(zhǎng)，減少 黃病毒滯后時(shí)間和/或增加黃病毒隧菌斑大小的共聚物組合物的方法、組合物和用途。
[000引 發(fā)巧背景
[0006] 抵御傳染性疾病的疫苗已用于增進(jìn)人和動(dòng)物健康。一種用于病毒疫苗的成功技術(shù) 是用該病毒的減弱或減毒的毒株（"活減毒病毒"）免疫動(dòng)物或人。由于免疫后有限的復(fù)制， 該減毒的毒株不引起疾病。然而，該有限的病毒復(fù)制足W表達(dá)病毒抗原的所有組成成分，并 產(chǎn)生對(duì)該病毒潛在和持久的免疫應(yīng)答。因此，在隨后暴露于該病毒的致病毒株時(shí)，免疫的個(gè) 體受到保護(hù)不得病。
[0007] 最近的技術(shù)進(jìn)步，例如重配，反向遺傳學(xué)和寒冷適應(yīng)，已引起了用于流感病毒和輪 狀病毒的活減毒病毒的發(fā)展。許多用重組DNA技術(shù)制備的活病毒疫苗正處于人類臨床試驗(yàn) 中，包括用于西尼羅河?。╓estNiledisease)、登革熱、追疾、肺結(jié)核和HIV的疫苗。運(yùn)些 重組病毒疫苗依賴于對(duì)充分鑒定的減毒病毒疫苗，例如腺病毒、痘苗病毒、黃熱病17D或登 革熱病毒、DEN-2PDK-53的操作。整體而言，活減毒病毒疫苗是人類歷史上最成功的醫(yī)學(xué)干 預(yù)之一，僅次于抗生素的出現(xiàn)，具有增進(jìn)全世界公共健康的前景。
[0008] 其他疫苗已通過在細(xì)胞培養(yǎng)中生長(zhǎng)之后滅活病毒而開發(fā)。由于高濃度抗原的存 在，運(yùn)些"滅活病毒"疫苗誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。有效的滅活病毒疫苗的實(shí)例包括但不限于狂犬病 疫苗、流感疫苗、甲型肝炎疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗。
[0009] 黃病毒引起多種具有顯著影響的人和動(dòng)物疾病。它們是有包膜的病毒，具有大約 11000個(gè)堿基的RNA基因組。大多數(shù)黃病毒是通過節(jié)肢動(dòng)物媒介傳播的，通常是蚊子。存在 超過70種不同的黃病毒，基于血清學(xué)將其分成=個(gè)主要類型：登革熱型、日本腦炎型和黃 熱型。日益擴(kuò)張的城市化、全球旅行和環(huán)境的改變（例如砍伐森林或雨帶分布）已導(dǎo)致了 幾種威脅人類公共健康的黃病毒的出現(xiàn)。運(yùn)樣的病毒包括但不限于黃熱病毒、登革熱病毒、 西尼羅河病毒、日本腦炎病毒和婢媒腦炎病毒。
[0010] 已制備了活減毒疫苗和滅活病毒疫苗，其是安全的并能抵御黃病毒疾病，例如黃 熱病和日本腦炎。
[0011] 發(fā)巧概沐
[0012] 本發(fā)明的實(shí)施方式總體上設(shè)及用于誘導(dǎo)、增加和加速病毒生長(zhǎng)的方法、組合物和 用途。在某些實(shí)施方式中，本申請(qǐng)報(bào)道了用于誘導(dǎo)加速病毒生長(zhǎng)和/或增加病毒隧菌斑大 小的共聚物組合物的方法、組合物和用途。在其他實(shí)施方式中，報(bào)道了用于加速黃病毒生 長(zhǎng)、減少黃病毒滯后時(shí)間和/或增加黃病毒隧菌斑大小的共聚物組合物的方法、組合物和 用途。
[0013] 生產(chǎn)疫苗的一個(gè)限制因素是大規(guī)模制造和體外培養(yǎng)病毒，W滿足對(duì)疫苗的需求。 因此，本領(lǐng)域存在的需求之一是增加和加速病毒生長(zhǎng)。本發(fā)明的某些實(shí)施方式設(shè)及增加和 加速病毒生長(zhǎng)的方法和組合物。運(yùn)些組合物對(duì)，例如，生產(chǎn)在其他技術(shù)，例如制造病毒相關(guān) 的基因治療和其他病毒產(chǎn)品中使用的病毒疫苗和病毒副產(chǎn)品是有用的。此外，本文的實(shí)施 方式對(duì)增加或加速在滅活病毒疫苗中使用的病毒培養(yǎng)物的生長(zhǎng)可W是有用的。
[0014] 本文公開的某些組合物可W包括單獨(dú)的共聚物或共聚物與其他用于增加和加速 病毒生長(zhǎng)的藥劑或化合物的組合。本文的其他實(shí)施方式設(shè)及增加活減毒病毒生長(zhǎng)的賦形 劑的組合。本文所用的共聚物包括但不限于聚氧丙婦（Huronic) '吁127 (泊洛沙姆407)、 聚氧兩婦@於儲(chǔ)（泊洛沙姆188)、聚氧兩婦吁123 (泊洛沙姆40扣、聚氧丙婦(泊洛沙 姆235)、其他分子量大于3000至4000的聚環(huán)氧乙燒-聚環(huán)氧丙烷巧O-PO)嵌段共聚物或 其組合。
[0015] 根據(jù)運(yùn)些實(shí)施方式，病毒可W包括但不限于黃病毒、披膜病毒、冠狀病毒、彈狀病 毒、線狀病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亞病毒、沙粒病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、嗜肝DNA病毒、鼠 疫病毒、小RNA病毒、專狀病毒、呼腸病毒、細(xì)小病毒、乳多空病毒、腺病毒、瘤疹病毒和痘病 毒。一些設(shè)及病毒培養(yǎng)中使用的組合物的實(shí)施方式可W包括但不限于具有一種或多種病毒 的培養(yǎng)物，例如多種病毒的混合物或單種病毒，或一種或多種活減毒病毒，運(yùn)些病毒在單獨(dú) 的一種或多種共聚物組合物中生長(zhǎng)，或與其他藥劑組合中生長(zhǎng)。
[0016] 在其他實(shí)施方式中，與不含公開的組合物的對(duì)照培養(yǎng)物相比，本文設(shè)及的組合物 可W在減少的或相似的生長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)增加在滴定（tittering)、制造或測(cè)量病毒制劑的活性 中使用的隧菌斑大小。在本發(fā)明的一些方面，可W在減少的時(shí)期里得到較高的病毒滴度?？?選地，與沒有使用本文設(shè)及的組合物的對(duì)照病毒培養(yǎng)物相比，本文設(shè)及的組合物可W減少 滯后時(shí)間或者加速生長(zhǎng)時(shí)間直到幾天。
[0017] 其他實(shí)施方式設(shè)及用于制劑的病毒群體和設(shè)及能減少或預(yù)防由本文設(shè)及的一種 或多種病毒引起的醫(yī)學(xué)狀況開始的疫苗制劑的方法。根據(jù)運(yùn)些實(shí)施方式，醫(yī)學(xué)狀況可W包 括但不限于包括西尼羅河熱、登革熱、日本腦炎、庫阿撒魯爾森林病、澳大利亞和新幾內(nèi)亞 墨萊溪谷腦炎、庫寧病毒（Kunjin virus)(西尼羅河病毒的近支）、A化hurma出血熱、圣路 易斯腦炎、丙型肝炎病毒感染、婢媒腦炎、黃熱、非洲的尤蘇圖病毒、科坦戈病毒和化onde 病毒〇Jsu1:u, Koutango, Yaonde viruses)、W及南非的化cipacore病毒的狀況和感染。在 某些實(shí)施方式中，產(chǎn)生疫苗制劑的生產(chǎn)時(shí)間可W通過使用本文考慮的用于加速病毒生長(zhǎng)生 產(chǎn)和制備、減少滯后時(shí)間和/或增大病毒群體的隧菌斑大小的組合物而被縮短。
[0018] 在某些實(shí)施方式中，本文考慮的用于生產(chǎn)的病毒培養(yǎng)物可用于組合物，該組合物 包括但不限于部分或完全脫水的或水合的疫苗制劑或其他病毒制劑。
[0019] 在某些實(shí)施方式中，用于本文考慮的疫苗組合物中的活減毒病毒可W包括但不 限于一種或多種活減毒黃病毒疫苗，該減毒黃病毒疫苗包括但不限于減毒黃熱病毒（例 如17D)、減毒日本腦炎病毒（例如SA14-14-2)、減毒登革熱病毒（例如DEN-2/PDK-53或DEN-4A30)、減毒嵌合型西尼羅河疫苗或重組嵌合黃病毒。
[0020] 其他實(shí)施方式設(shè)及用于培養(yǎng)本文考慮的病毒培養(yǎng)物的試劑盒?？紤]試劑盒可W包 括部分或完全脫水的病毒培養(yǎng)物，該培養(yǎng)物在產(chǎn)生用于疫苗生產(chǎn)或其他病毒組合物用途的 活減毒病毒群體中使用。還考慮試劑盒可W包括一種或多種本文公開的生長(zhǎng)誘導(dǎo)組合物。 [00引]附圖簡(jiǎn)沐
[0022] W下附圖形成本說明的一部分，它們被包含W進(jìn)一步說明本文的某些實(shí)施方式。 通過單獨(dú)參考一幅或多幅附圖或與給出的特定實(shí)施方式的詳細(xì)描述結(jié)合，可W更好地理解 運(yùn)些實(shí)施方式。
[0023] 圖1表示在細(xì)胞感染和在病毒吸附過程中引入對(duì)照藥劑或共聚物組合物后， 聚氧丙婦聚氧丙婦吁口7 (泊洛沙姆407)對(duì)病毒生長(zhǎng)的效果的示例性曲線圖。
[0024] 圖2表示說明病毒吸附和/或生長(zhǎng)過程中存在共聚物時(shí)病毒培養(yǎng)物生長(zhǎng)的示例性 曲線圖。
[0025]圖3表示說明在病毒吸附和生長(zhǎng)過程中存在增加量的含共聚物的組合物時(shí)病毒 培養(yǎng)物生長(zhǎng)的示例性曲線圖。
[0026]圖4表示說明在病毒吸附過程中存在或不存在特定的共聚物時(shí)病毒培養(yǎng)物生長(zhǎng) 的示例性曲線圖。
[0027]圖5表示說明存在或不存在多種濃度的共聚物時(shí)示例性病毒培養(yǎng)物的隧菌斑大 小變化的示例性表格。
[002引定義
[0029] 如本文所用，"一（a)"或"一（an)"可W指