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      ivacaftor中間體及其制備方法和用圖

      文檔序號(hào):9483909閱讀:623來(lái)源:國(guó)知局
      ivacaftor中間體及其制備方法和用圖
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域,具體設(shè)及一種ivacaftor的中間體及其制備方法 和用途。
      【背景技術(shù)】
      [0002] Ivacaftor(伊瓦卡特)用于治療6歲及W上患有罕見(jiàn)囊性纖維化疾病的患者,運(yùn) 些患者的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因均發(fā)生了特定的G551D突變。該產(chǎn)品由 V&rtex公司開(kāi)發(fā),并于2012年1月20日獲FDA批準(zhǔn),其商品名為Kalydeco。之后,Vertex 公司又研發(fā)了一種新藥Lumacaftor,與Ivacaftor作為復(fù)方,治療更為廣泛的囊性纖維化 患者人群。
      [0003] 式(4)所示的化合物是制備ivacaftor的一個(gè)關(guān)鍵中間體,結(jié)構(gòu)式為:
      [0004]
      陽(yáng)0化]專利CN102361855公開(kāi)了一種關(guān)于化合物(4)類似物的制備方法,包括將化合物 (29)與氯甲酸甲醋進(jìn)行反應(yīng)得到化合物(30),然后將化合物(30)進(jìn)行硝化和還原反應(yīng)制 備化合物(32)(即化合物(4)類似物);其中化合物(30)在進(jìn)行硝化反應(yīng)時(shí),由于醋基的 鄰位和間位均易與硝基發(fā)生反應(yīng),選擇性非常差,而且得到的區(qū)域異構(gòu)體化合物(31')極 難除去,即使通過(guò)液相色譜純化,也不能將化合物(31')全部除去,只能得到化合物(31): 化合物(31')為8:1-10:1的混合物;同時(shí)該方法中用到的氯甲酸甲醋易燃、有劇毒和腐蝕 性,操作過(guò)程危險(xiǎn),且不利于環(huán)境維護(hù),不適于工業(yè)化生產(chǎn),具體路線如下:
      [0006]


      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0007] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷,本發(fā)明提供了一種安全、高效、適于工業(yè)化生產(chǎn) 的ivacaftor的中間體及其制備方法和用途。
      [0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種式(4)所示化合物的制備方法,所述方法包括將化 合物(7)進(jìn)行醋化、硝化和還原=步反應(yīng)制備化合物(4),其中所述醋化反應(yīng)在弱堿參與下 進(jìn)行,所述硝化反應(yīng)在硝化劑和脫水劑的參與下進(jìn)行:
      [0010] 其中,R是烷基或者取代烷基,X是面素;R優(yōu)選C1-C4的烷基或者S氣甲基,更優(yōu) 選甲基或者=氣甲基;X優(yōu)選氯或者漠,更優(yōu)選漠。
      [0011] 所述醋化反應(yīng)在弱堿的參與下進(jìn)行,所述弱堿包括胺類化合物、堿金屬碳酸鹽或 者堿金屬碳酸氨鹽等常用弱堿,優(yōu)選是S乙胺、N,N-二異丙基乙胺值IEA)、碳酸鋼或者碳 酸氨鋼,更優(yōu)選是S乙胺或者N,N-二異丙基乙胺值IEA)。
      [0012] 所述醋化反應(yīng)在簇酸或者酸酢的參與下進(jìn)行,優(yōu)選在酸酢的參與下進(jìn)行,更優(yōu)選 在乙酸酢或者=氣乙酸酢的參與下進(jìn)行。
      [0013] 所述醋化反應(yīng)在面代控類溶劑、酸類溶劑、醋類溶劑或者燒控類溶劑等常用有機(jī) 溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選在二氯甲燒、丙酬、乙酸乙醋或者庚燒中進(jìn)行,更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒中 進(jìn)行,。
      [0014] 所述硝化反應(yīng)在硝化劑和脫水劑的參與下進(jìn)行,所述硝化劑為硝酸或者硝酸鹽, 優(yōu)選硝酸;所述脫水劑優(yōu)選濃硫酸。
      [0015] 所述硝化反應(yīng)的溫度是-20-25°C,優(yōu)選-5-5°C,更優(yōu)選-5-0°C。
      [0016] 所述硝化反應(yīng)在面代控類溶劑、醋類溶劑、酸類溶劑等有機(jī)溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選在二 氯甲燒、叔下基甲基酸、庚燒、乙酸乙醋或者四氨巧喃中進(jìn)行,更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒或者 乙酸乙醋中進(jìn)行。
      [0017] 所述還原反應(yīng)在Pd/C和氨氣參與下進(jìn)行,所述Pd/C可W是10%Pd/C,所述10% Pd/C的質(zhì)量是化合物5質(zhì)量的5% -10%。
      [0018] 所述還原反應(yīng)的壓力是I-IOatmQatm= 0.IMpa),優(yōu)選4-6atm,更優(yōu)選4atm。
      [0019] 所述還原反應(yīng)的溫度是10-60°C,優(yōu)選40-50°C。
      [0020] 所述還原反應(yīng)在醇類溶劑、酸類溶劑、醋類溶劑等有機(jī)溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選在甲醇、 乙醇、四氨巧喃、乙酸乙醋或者二氯甲燒中進(jìn)行,更優(yōu)選在甲醇或者乙醇中進(jìn)行。
      [0021] 進(jìn)一步的,上述化合物(4)的制備方法還包括化合物(7)的制備,具體步驟包括將 化合物(8)與面代試劑反應(yīng)制備化合物(7):
      [0022]
      [0023] 其中,X是面素,優(yōu)選氯或者漠,更優(yōu)選漠。
      [0024] 所述面代試劑包括漠、漠代下二酷亞胺(NB巧、氯代下二酷亞胺(NC巧、金屬漠 化物、金屬氯化物、金屬艦化物或者艦,優(yōu)選漠代下二酷亞胺(NB巧或者氯代下二酷亞胺 (NC巧,更優(yōu)選漠代下二酷亞胺(NB巧。
      [00巧]所述與面代試劑的反應(yīng)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中進(jìn)行,包括乙臘、N,N-二甲基甲酯 胺值MF)、酸類溶劑、面代控類溶劑、甲苯等,優(yōu)選在乙臘、四氨巧喃中進(jìn)行,更優(yōu)選在乙臘中 進(jìn)行。
      [00%] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物(4),該化合物是制備ivacaftor的關(guān) 鍵中間體,結(jié)構(gòu)式為:
      [0027]
      [00測(cè)其中,R是烷基或者取代烷基,優(yōu)選C1-C4的烷基或者S氣甲基,更優(yōu)選甲基或者 =氣甲基。
      [0029] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物巧),其結(jié)構(gòu)式為:
      [0030]
      [0031] 其中,R是烷基或者取代烷基,X是面素。R優(yōu)選C1-C4的烷基或者=氣甲基,更優(yōu) 選甲基或者=氣甲基;X優(yōu)選氯或者漠,更優(yōu)選漠。
      [0032] 本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物巧)的制備方法,該方法包括將化合物(7) 進(jìn)行醋化和硝化兩步反應(yīng)制備化合物巧),其中所述醋化反應(yīng)在弱堿參與下進(jìn)行,所述硝化 反應(yīng)在硝化劑和脫水劑的參與下進(jìn)行:
      [0033]
      [0034] 其中,R是烷基或者取代烷基,X是面素;R優(yōu)選C1-C4的烷基或者S氣甲基,更優(yōu) 選甲基或者=氣甲基;X優(yōu)選氯或者漠,更優(yōu)選漠。
      [0035] 所述醋化反應(yīng)在弱堿的參與下進(jìn)行,所述弱堿包括胺類化合物、堿金屬碳酸鹽或 者堿金屬碳酸氨鹽等常用弱堿,優(yōu)選S乙胺、N,N-二異丙基乙胺值IEA)、碳酸鋼或者碳酸 氨鋼,更優(yōu)選S乙胺或者N,N-二異丙基乙胺值IEA)。
      [0036] 所述醋化反應(yīng)在簇酸或者酸酢的參與下進(jìn)行,優(yōu)選在酸酢的參與下進(jìn)行,更優(yōu)選 在乙酸酢或者=氣乙酸酢的參與下進(jìn)行。
      [0037] 所述醋化反應(yīng)在面代控類溶劑、酸類溶劑、醋類溶劑或者燒控類溶劑等常用有機(jī) 溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選在二氯甲燒、丙酬、乙酸乙醋或者庚燒中進(jìn)行,更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒中 進(jìn)行。
      [0038] 所述硝化反應(yīng)在硝化劑和脫水劑的參與下進(jìn)行,所述硝化劑為硝酸或者硝酸鹽, 優(yōu)選硝酸;所述脫水劑優(yōu)選濃硫酸。
      [0039] 所述硝化反應(yīng)的溫度是-20-25°C,優(yōu)選-5-5°C,更優(yōu)選-5-0°C。
      [0040] 所述硝化反應(yīng)在面代控類溶劑、醋類溶劑、酸類溶劑等有機(jī)溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選在二 氯甲燒、叔下基甲基酸、庚燒、乙酸乙醋或者四氨巧喃中進(jìn)行,更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒或者 乙酸乙醋中進(jìn)行。
      [0041] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物(2),其結(jié)構(gòu)式為:
      [0042]
      [0043] 其中,R是烷基或者取代烷基,優(yōu)選C1-C4烷基或者=氣甲基,更優(yōu)選甲基或者= 氣甲基。
      [0044] 本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物(2)的制備方法,包括將化合物(3)與化合 物(4)進(jìn)行縮合酷化反應(yīng)制備化合物(2),所述酷化反應(yīng)在縮合劑和弱堿的參與下進(jìn)行:
      [0045]
      [0046] 其中,R是烷基或者取代烷基,優(yōu)選C1-C4烷基或者;氣甲基,更優(yōu)選是甲基或者 =氣甲基。
      [0047]所述縮合劑是0-苯并S氮挫-四甲基脈六氣憐酸鹽(皿TU)、2-(7-偶氮苯并S氮 挫)-N,N,N',N'-四甲基脈六氣憐酸醋(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺 鹽酸鹽/1-徑基苯并S挫巧DCI/H0BT)或者六氣憐酸苯并S挫-1-基-氧基S化咯烷基憐 (PyBOP),優(yōu)選0-苯并S氮挫-四甲基脈六氣憐酸鹽(皿TU)。
      [0048] 所述弱堿包括胺類化合物、堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氨鹽等常用弱堿,優(yōu)選 S乙胺、N,N-二異丙基乙胺值IEA)、碳酸鋼或者碳酸氨鋼,更優(yōu)選S乙胺或者N,N-二異丙 基乙胺值IEA)。
      [0049] 本發(fā)明的又一目的是提供一種化合物(4)在制備ivacaftor中的用途,包括化合 物(3)與化合物(4)進(jìn)行縮合酷化反應(yīng)得到化合物(2),化合物(2)進(jìn)行水解反應(yīng)制備化合 物(1),所述縮合
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