表 5(IC5。）和圖4(BCLllAmRNA)中顯示。01igo#56 :不靶向BCL11AmRNA的反義寡核苷酸。
[0300]表 5
[0301]
[0302]
[0303] 在類似實驗中，對于從oligos4和5設(shè)計的不同寡核苷酸，不同濃度（范圍從 0. 25至60μM)IC5。值和對BCL11AmRNA表達的效果使用上文所述人RH1細胞確定。典型 的結(jié)果顯示在表6(IC5。）和圖5(BCL11AmRNA)中。01igo#56:不靶向BCL11AmRNA的反義 寡核苷酸；模擬物（Mock):無反義寡核苷酸添加至細胞中。
[0304]表6
[0305]
[0306]
[0307] 在另一實驗中，對于選擇的寡核苷酸，不同濃度（范圍從0.25至60μΜ)的1(：5。值 和對BCL11AmRNA的不同同種型的表達的影響使用上文所述人RH1細胞確定。典型的結(jié)果 顯示在表7(IC5。）和圖6(同種型BCL11AmRNA)中。01igo#56 :不靶向BCLllAmRNA的反義 寡核苷酸；模擬物：無反義寡核苷酸添加至細胞中。
[0308]表7
[0309]
[0310] 在另一類似實驗中，對于選擇的寡核苷酸，不同濃度（范圍從0· 08-20μM)的IC5。 值和對BCL11AmRNA表達的影響，使用小鼠MPC-11細胞，使用與上文對于人RH1細胞所述的 類似的實驗條件確定。典型的結(jié)果顯示在表8(IC5。）和圖7(BCL11AmRNA)中。01igo#56: 不靶向BCL11AmRNA的反義寡核苷酸；模擬物：無反義寡核苷酸添加至細胞中。
[0311]表 8
[0312]
[0313]
[0314] 在另一實驗中，對于從oligos8,25和27設(shè)計的不同寡核苷酸的IC5。值使用上文 所述人RH1細胞確定。通常，使用范圍從0.0064至20μΜ的六點5x稀釋確定IC5。值。典 型的結(jié)果顯示在表9中。
[0315] 表 9
[0316]
[0317]
[0318] 綜合考慮，這些數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明提供的反義寡核苷酸，如實施例1中描述的那些 可以以范圍從0. 25μΜ-60μΜ的典型IC5。有效抑制BCL11A。此外，本發(fā)明提供的選擇的反 義寡核苷酸可以以范圍從〇. 1〇μΜ-1. 5μΜ的典型IC5。有效抑制小鼠BCL11A。
[0319] 實施例3.寡核苷酸的體內(nèi)耐受
[0320] 使用NMRI小鼠對在前實施例中所述的寡核苷酸測試其體內(nèi)耐受度。
[0321] 簡言之，將雌性NMRI小鼠（η= 5/組）在0,3,7,10和14天用鹽水（對照）或選 擇的LNA寡核苷酸（15mg/kg)通過靜脈內(nèi)施用劑量給藥。最后一次劑量給藥后48小時處 死小鼠。對于各組中動物記錄以下參數(shù)：體重（第0天，第5,6或7天，和第10,13,14或16 天），處死時器官（肝、腎和脾）重，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT)活性，和全骨髓和脾中的 BCL11AmRNA表達。典型的結(jié)果顯示在圖8中。
[0322] 如圖8中所示，選擇的反義寡核苷酸抑制小鼠中BCL11AmRNA表達的能力在收獲 的骨髓和脾中確認。例如，在骨髓中oligos8和25顯示出約40%的BCL11AmRNA的減少， 而在脾中oligos8和20顯示約相同的BCL11AmRNA減少。通常，抑制骨髓中BCL11AmRNA 表達范圍平均從約10-50%，而抑制脾中BCLllAmRNA表達范圍平均從約10-40%。通常，治 療的動物的體重和器官重不受影響。
[0323] 綜合考慮，這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明提供的反義寡核苷酸如實施例1中描述的那些 是良好耐受的并且可以有效抑制各種靶組織體內(nèi)BCL11AmRNA表達，包括但不限于，骨髓， 脾。
[0324] 在類似實驗中，如上文所述，使用NMRI小鼠對選擇的反義寡核苷酸測試其體內(nèi)耐 受度。通常，施用靶向BCL11A的選擇的反義寡核苷酸的小鼠的體重和器官重通常不受影 響。施用選擇的反義寡核苷酸的小鼠的血清ALT水平呈現(xiàn)與鹽水組相比相似的結(jié)果。
[0325] 在類似的實驗中，使用Wistar大鼠對選擇的反義寡核苷酸測試體內(nèi)耐受度。簡言 之，每周（第〇, 7,14, 21和28天）經(jīng)皮下施用對雄性Wistar大鼠（η= 5/組）以鹽水（對 照）或選擇的反義寡核苷酸（25mg/kg)劑量給藥一次。在第30天處死大鼠。對于各組的 動物記錄以下參數(shù)：研究期間體重，處死時的器官（肝，腎和脾）重，肝和腎組織病理，和臨 床血清化學(xué)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，堿性磷酸酶，膽紅素，尿素和肌酸 酐）。
[0326] 施用靶向BCL11A的選擇的反義寡核苷酸的Wistar大鼠中的器官（例如，肝，腎和 脾）重通常不受影響。此外，對各種臨床血清化學(xué)標記（例如，41^431^1^，膽紅素，尿素， 肌酸）的測量呈現(xiàn)與對照組相比類似的結(jié)果。
[0327] 綜合考慮，這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明提供的反義寡核苷酸如實施例1中描述的那些 通常是安全和良好耐受的。
[0328] 實施例4.野生型和β-YAC轉(zhuǎn)基因小鼠中的體內(nèi)效力
[0329] 野生型和對人球蛋白基因（β-YAC)為轉(zhuǎn)基因的小鼠用于確定根據(jù)在前實施 例制備的多種LNA寡核苷酸的體內(nèi)效力。
[0330] 簡言之，根據(jù)以下兩個時間安排之一經(jīng)皮下途徑向野生型和β-YAC轉(zhuǎn)基因小鼠 劑量給藥以（25或15mg/kg)選擇的反義寡核苷酸：（1)在第0, 3,6,13, 20和27天劑量給 藥，指定第29天尸檢（處死）和（2)在第0, 3,6,13, 20, 27, 34,41，48,和55天劑量給藥，指 定第57天尸檢（處死）。對于兩個劑量給藥時間表，在第0天和尸檢（分別是第29或57) 之前采血。本研究中使用的終點包括靶組織（例如，骨髓）中的BCL11A敲除以及寡核苷酸 的血液化學(xué)和生物分布。
[0331] 與實施例3顯示的結(jié)果一致，對于野生型和轉(zhuǎn)基因小鼠，直至用各種反義寡核苷 酸治療的第58天，也沒有對體重的副作用。在治療組間在AST水平未觀察到顯著差異。
[0332] 野生型小鼠骨髓中BCL11AmRNA表達的敲除的典型結(jié)果在圖9(施用后四周）和 1〇(施用后八周）中陳述。β-YAC轉(zhuǎn)基因小鼠中BCLllAmRNA表達敲除的典型結(jié)果在圖11 中陳述。施用后八周β-YAC轉(zhuǎn)基因小鼠的Terll9+和⑶19+骨髓細胞的BCL11AmRNA表達 敲除的典型結(jié)果在圖12中陳述。
[0333] 如以上結(jié)果顯示的，BCLllAmRNA表達的敲除在第八周更強，然而，在測試的寡核苷 酸中，候選oligo8呈現(xiàn)更弱的BCL11A的減少。對于候選oligo4,當以15或25mg/kg劑 量給藥時，未觀察到BCL11A表達敲除的差異。此外，對于野生型或轉(zhuǎn)基因小鼠，當施用八周 時，對于選擇的寡核苷酸未觀察到BCL11A表達敲除的差異。
[0334] 綜合考慮，該實施例表明，本發(fā)明提供的反義寡核苷酸可以有效抑制各個靶組織 中體內(nèi)BCL11A表達，包括但不限于骨髓，脾。
[0335] 實施例5.非人靈長類中的藥理學(xué)研究
[0336] 進行使用特異靶向一種以上同種型的BCL11A的典型反義寡核苷酸的藥理學(xué)研究 以進一步證明體內(nèi)安全和效力。
[0337] 簡言之，研究包括六至十六周的時期，在此期間，經(jīng)皮下注射給雌性食蟹猴（年齡 二至四歲并且體重2. 5-4kg)以20mg/kg每六周的劑量或以10mg/kg和20mg/kg每十二周的 劑量施用選擇的BCL11A-特異的LNA反義寡核苷酸或?qū)φ眨}水）。在最后一次給藥（大 約第七周或第17周，取決于上述研究的持續(xù)時間）后大約七天處死動物。隨研究進展，由 于研究的預(yù)試階段期間的重復(fù)取血以及刺激紅細胞生成的整個劑量給藥期，治療組中的一 半造成中度貧血。實驗設(shè)計在表10中陳述。
[0338]表 10
[0339]
[0340] 每周皮下施用（6或16劑量）
[0341] 最后一次劑量給藥（第7周或第17周）后七天處死
[0342] 藥效學(xué)生物標記：對外周血（每兩周）和骨髓（根據(jù)研究設(shè)計，在尸檢時，第七周 和第17周）取樣并用于通過ELISA測定確定BCL11A和γ-球蛋白mRNA表達，以及胎兒血 紅蛋白（HbF)和γ-球蛋白水平。還使用高效液相色譜（HPLC)分析骨髓中HbF水平。使 用Kleihauer方法測量F-細胞。在第七周通過活骨髓抽吸從肱骨取樣骨髓。使用多種方 法從肱骨和股骨取樣第17周取樣的骨髓。通過活骨髓抽吸進行在第17周從肱骨的取樣。 在第17周從股骨的取樣通過用緩沖液沖骨髓接著離心和分析得到的沉淀來進行。在第17 周從股骨的取樣也從完全冷凍股骨進行。
[0343] 血液學(xué)分析包括每兩周計數(shù)從樣品測量的紅血細胞、網(wǎng)織紅細胞和總血紅蛋白。
[0344] 對外周血進行取樣用于在僅按照16周研究設(shè)計的周組中，在第一次和第12周劑 量給藥（僅第17周組）LNA反義寡核苷酸后兩、四、八24和48小時的藥代動力學(xué)分析。
[0345] 在尸檢時（第7周和第17周），對肝，腎和骨髓進行取樣，用于分析和重量測量。 在尸檢時還進行臨床化學(xué)分析。
[0346] 來自外周血的典型的總血紅蛋白測量在圖13中顯示。外周血中網(wǎng)織紅細胞的典 型的百分數(shù)在圖14中顯示。通過RT-qPCR在第七周對肱骨骨髓中BCLllAmRNA的典型的測 量在圖15中顯示。通過RT-qPCR在第七周對肱骨骨髓中γ-球蛋白和β-球蛋白mRNA典 型的測量在圖16中顯示。通過RT-qPCR在第17周對肱骨（頂部）和股骨（底部）骨髓中 BCL11AmRNA的典型的測量在圖17中顯示。通過RT-qPCR在第17周對肱骨（頂部）和股 骨（底部）骨髓中γ-球蛋白mRNA的典型的測量在圖18中顯示。通過RT-qPCR在第17周 對肱骨骨髓中γ-球蛋白和β-球蛋白mRNA的典型的測量在圖19中顯示。通過RT-qPCR 在第17周對股骨骨髓中γ-球蛋白和β-球蛋白mRNA的典型的測量在圖20中顯示。通 過RT-qPCR在第17周對肱骨骨髓中BCL11A(頂部）和γ-球蛋白（底部）mRNA的典型的 平均測量在圖21中顯示。通過RT-qPCR在第17周對股骨骨髓中BCL11A(頂部）和γ-球 蛋白（底部）mRNA的典型的平均測量在圖22中顯示。
[0347] 對于選擇的執(zhí)行靜脈切開手術(shù)的動物，骨髓中F-細胞的分數(shù)（％。）的典型的測量 (全尺寸（左）和按比例放大（右））在圖23中顯示。對于選擇的執(zhí)行靜脈切開手術(shù)的動 物，外周血中F-細胞的分數(shù)（％。）的典型的測量（全尺寸（左）和按比例放大（右））在圖 24中顯示。
[0348] 對照（頂部），10mg/kg(中間），和20mg/kg(底部）劑量組中外周血中γ-球蛋白 的典型的測量在圖25中顯示。對于對照，10mg/kg和20mg/kg劑量組，外周血中γ-球蛋白 (作為對照的百分數(shù)）在γ-球蛋白峰（"峰1"或"峰2"）的各個時間點的典型的測量分 別在圖26, 27和28中顯示。
[0349] 如以上結(jié)果所顯示的，與肱骨相比，在來自股骨的骨髓樣品中觀察到約高兩倍的 BCL11A表達。對于γ-球蛋白表達，與股骨相比，在來自肱骨的骨髓樣品中觀察到高兩倍至 三倍的表達。在如下文所述的某些特定動物中觀察到最大的不同。
[0350] 對于骨髓中F-細胞的測量，與對照動物中的約0. 2%。相比，在第17周動物I呈現(xiàn) 約10%。F-細胞。對于外周血中F-細胞的測量，與對照動物中的約0. 3%。相比，在第17周 動物I呈現(xiàn)約8%。。此外，在來自獲白外周血的樣品的測量中，該動物中的F-細胞在約第 15周開始增加。
[0351] 對于外周血中γ-球蛋白的測量，對于動物I在第15周觀察到增加，此外在10mg/ kg劑量組中在第17周觀察到增加。以類似的方式，動物Q在20mg/kg劑量組在第17周呈 現(xiàn)增加。
[0352] 在未執(zhí)行靜脈切開手術(shù)組中，與對照組相比未觀察到BCL11A mRNA表達的減少。同 樣，對于任何動物都未觀察到F-細胞或HbF ( γ -球蛋白）的增加。
[0353] 總之，本實施例中所述的實驗結(jié)果表明與對照動物相比，在動物I中以在骨髓（肱 骨和股骨）中大于85%的BCL11A mRNA敲除有效靶向結(jié)合，并且與對照動物相比，在動物Q 中以在骨髓（肱骨和股骨）中約60%的BCL11A mRNA敲除有效靶向結(jié)合。此外，記錄到與 對照動物相比在動物I骨髓中大于80-倍的γ -球蛋白mRNA表達引入，和與對照相比，動 物I外周血中七倍的γ -球蛋白增加。與對照動物相比，動物Q呈現(xiàn)出外周血中γ -球蛋 白約三倍的增加。與對照動物相比，動物I還呈現(xiàn)骨髓和外周血中F-細胞的增加。
[0354] 綜合考慮，本實施例證明，與載體對照相比，本發(fā)明提供的反義寡核苷酸可以有效 抑制各個靶組織體內(nèi)BCL11Α表達并且以至少兩倍或更高倍數(shù)增加外周血中的γ -球蛋白。
[0355] 實施例6.體內(nèi)藥代動力學(xué)
[0356] 本實施例確定選擇的根據(jù)之前的實施例制備的LNA寡核苷酸的體內(nèi)藥代動力學(xué)。
[0357] 簡言之，通過皮下途徑給予野生型小鼠單劑量（20mg/kg)的選擇的反義寡核苷 酸。在直至28天的多個時間點進行血漿，肝，腎和骨髓的取樣。確定對于各個取樣的組織 的藥代動力學(xué)特性。典型的結(jié)果顯示在圖29-31中。
[0358] 結(jié)果表明反義寡核苷酸快速分散和可觀察地分散到所有取樣的組織中，包括骨 髓。在皮下施用后十分鐘C max為約21yg/mL。肝，腎和血衆(zhòng)t1/2P為約十天。在骨髓中，t1/2P 為約三天。
[0359] 從該藥代動力學(xué)研究，對于暴露于反義寡核苷酸的骨髓確定預(yù)測模型（圖32)。
[0360] 綜合考慮，該實施例表明，在施用（例如，皮下）時，本發(fā)明提供的反義寡核苷酸被 多個組織有效和安全吸收。此外，本發(fā)明提供的反義寡核苷酸分散到多個靶組織，包括骨 髓，而沒有任何副作用。
[0361] 這樣描述了本發(fā)明的至少一個實施方案的多個方面，將理解，對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言，各種改變、改進和改善將容易發(fā)生。這種改變、改進和改善意在為本公開的部分，并 且意在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，在前說明書和附圖僅是通過實施例的方式并且本發(fā) 明以接著的權(quán)利要求詳細描述。
[0362] 在權(quán)利要求中使用序數(shù)術(shù)語如"第一"、"第二"、"第三"等來修飾權(quán)利要求要素，其 本身不隱含一個權(quán)利要求要素相對另一個的任何優(yōu)先、優(yōu)選或順序或進行方法的行動的臨 時順序，而是僅用作標簽來將具有某名稱的權(quán)利要求要素與具有相同名稱的另一個要素相 區(qū)分，（但對于序號術(shù)語的使用）以區(qū)分權(quán)利要求要素。
[0363] 冠詞"一個"（"a"和"an"）用在本文中在說明書和權(quán)利要求書中，除非清楚地相 反指明，應(yīng)該理解為包括復(fù)數(shù)引用物。如果一個、多于一個或所有的組成員存在、用于或以 除此之外的方式與給定的產(chǎn)物或方法相關(guān)，則認為在一個或多個組成員之間包括"或"的權(quán) 利要求或描述是滿足的，除非相反指明或者從上下文中另外清楚可見。本發(fā)明包括其中僅 一個組成員存在、用于或以除此之外的方式與給定的產(chǎn)物或方法相關(guān)的實施方案。本發(fā)明 還包括其中多于一個或整個組成員存在、用于或以除此之外的方式與給定的產(chǎn)物或方法相 關(guān)的實施方案。此外，應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有的變化、組合和改變，其中來自一個或多個 所列的權(quán)利要求的一個或多個限制、要素、從句、描述性術(shù)語等被引入到從屬于該主權(quán)利要 求的另一項權(quán)利要求中（或者，相關(guān)的、任意其他的權(quán)利要求），除非另外指明或者除非本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員明顯看出將引起矛盾或不一致。在存在列舉的要素（例如，在馬庫什組 或類似的形式中時），應(yīng)該理解，也公開了該要素的每個亞組，并且可以從該組中去除任意 一個或多個要素。應(yīng)該理解，通常，當提及本發(fā)明或本發(fā)明的方面包括具體的要素、特征等 時，本發(fā)明的某些實施方案或本發(fā)明的方法由所述要素、特征等組成或基本上由所述要素、 特征等組成。為了簡化的目的，這些實施方案在每種情形中在本文中沒有具體地以如此多 的語言進行描述。還應(yīng)該理解，本發(fā)明的任意實施方案或方面可以明確地被權(quán)利要求排除 在外，而不管說明書中是否引用該具體的排除。本文引用的，描述本發(fā)明的背景和就其實施 提供其它詳細內(nèi)容的出版物、網(wǎng)頁和其它參考材料在此通過引用并入本文。
【主權(quán)項】
1. 一種能夠減少人BCLllA表達的反義寡核苷酸，所述反義寡核苷酸包含與選自SEQ ID NO 1的人BCLllA基因或BCLllA的信使RNA(mRNA)同種型的核苷酸410至450的區(qū)域 內(nèi)連續(xù)序列的反向互補物至少80%相同的序列，其中所述反義寡核苷酸是gapmer。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸由式X a-Yb-Xa?表示， 其中： X是核苷酸類似物； Y是連續(xù)的DNA序列； a 是 1，2,3,4 或 5 ; a'是1，2,3,4或5 ;并且 b是5和15之間的整數(shù)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的反義寡核苷酸，其中a和/或a'在2和4之間。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一項所述的反義寡核苷酸，其中b是7和10之間的整數(shù)。5. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸長度小于 19個核苷酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的反義寡核苷酸，其中所述寡核苷酸長度為10至16個核苷酸。7. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的反義寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一個 選自由以下組成的組的核苷酸類似物：2' -0-烷基-RNA單元、2' -OMe-RNA單元、2' -0-烷 基-DNA、2'-氛基-DNA單兀、2'-氣-DNA單兀、LNA單兀、阿糖核酸（ANA)單兀、2' -氣-ANA 單元、HNA單元、INA單元和2' MOE單元。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的反義寡核苷酸，其中所述核苷酸類似物是選自由以下組成 的組的 LNA 單元：P -D-氧基-LNA、a -L-氧基-LNA、P -D-氨基-LNA、a -L-氨基-LNA、 0 -D-硫代-LNA、a -L-硫代-LNA、5' -甲基-LNA、P -D-ENA 和 a -L-ENA。9. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的反義寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一個 硫代憐fe醋鍵。10. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的反義寡核苷酸，其中所述寡核苷酸能夠募集 RNA 酶 H。11. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸包含選 自由以下組成的組的寡核苷酸序列基序：SEQ ID N0:63、SEQ ID N0:64、SEQ ID N0:65、SEQ ID NO :66、SEQ ID NO :67、SEQ ID NO :68、SEQ ID NO :69、SEQ ID NO :70、SEQ ID NO :71、 SEQ ID NO :72、SEQ ID NO :73 和 SEQ ID NO :74。12. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸具有選 自 SEQ ID NO :11、SEQ ID NO : 15、SEQ ID NO :32、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :34、SEQ ID NO : 10、SEQ ID NO : 12、SEQ ID NO : 13、SEQ ID NO : 14、SEQ ID NO : 16、SEQ ID NO : 17、SEQ ID NO : 18、SEQ ID NO : 19、SEQ ID NO :20、SEQ ID NO :22、SEQ ID NO :23、SEQ ID NO :24、 SEQ ID NO：25^SEQ ID NO ：26^SEQ ID NO：27^SEQ ID NO：28^SEQ ID NO：29^SEQ ID N0： 30、SEQ ID NO :31、SEQ ID NO :33、SEQ ID NO :35、SEQ ID NO :36、SEQ ID NO :37、SEQ ID NO :38、SEQ ID NO :39、SEQ ID NO :40、SEQ ID NO :41、SEQ ID NO :42、SEQ ID NO :43、SEQ ID NO :44、SEQ ID NO :45、SEQ ID NO :46、SEQ ID NO :47、SEQ ID NO :48、SEQ ID NO :49、 SEQ ID NO ：50^ SEQ ID NO ：5U SEQ ID NO ： 52 ^ SEQ ID NO ： 53 ^ SEQ ID NO ： 54 ^ SEQ ID NO： 55、SEQ ID NO :56、SEQ ID NO :57、SEQ ID NO :58、SEQ ID NO :59、SEQ ID NO :60、SEQ ID NO :60、SEQ ID NO :61 或 SEQ ID NO :的序列。13. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸是5'-mC s°A s0Ts0tsgsc saststsgstst stsmCsomCs 〇G°-3, (SEQ ID NO ：11), A〇-3'（SEQ ID N0:15)，5'-mCs〇Gs〇Ts〇t stsgstsgscst smcsgsAs〇Ts〇A〇-3'（SEQ ID N0:32)，5'-TS〇TS。 Gs〇tsgscsts mcsgsastsAs〇A s〇A〇-3，（SEQ ID N0:14)或 5，-mCs〇Gs〇Ts〇tst sgstsgsCstsCsG s〇As〇r-3，（SEQ ID NO :35)，其中大寫字母表示鎖定核酸（LNA)單元，下標"s"表示硫代磷酸酯鍵，并且小寫 字母表示脫氧核糖核苷酸（DNA)單元，" mC"表示5'甲基-胞嘧啶LNA單元，并且"mc"表示 5'甲基-胞嘧啶DNA單元。14. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至0中任一項所述的反義寡 核苷酸和藥用載體。15. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的反義寡核苷酸或權(quán)利要求14所述的藥物組 合物，其用作藥物，所述藥物諸如用于治療貧血疾病、病癥或病況，如鐮狀細胞病或P _地 中海貧血。16. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的反義寡核苷酸或權(quán)利要求14所述的藥物 組合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療貧血疾病、病癥或病況，如鐮狀細胞病或 P -地中海貧血。17. -種抑制BCLllA的方法，所述方法包括向需要治療的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1 至13中任一項所述的反義寡核苷酸或權(quán)利要求14所述的藥物組合物。18. -種治療貧血疾病、病癥或病況的方法，所述方法包括向需要治療的受試者施用根 據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的寡核苷酸或權(quán)利要求14所述的藥物組合物。19. 權(quán)利要求18所述的方法，其中所述貧血疾病、病癥或病況是鐮狀細胞病。20. 權(quán)利要求18所述的方法，其中所述貧血疾病、病癥或病況是P -地中海貧血。
【專利摘要】本發(fā)明提供B細胞淋巴瘤/白血病11A(BCL11A)的寡核苷酸調(diào)節(jié)劑(例如，抑制劑)和基于這樣的調(diào)節(jié)劑治療BCL11A-相關(guān)疾病、病癥或病況的改善的方法和組合物，以及其它事物。
【IPC分類】C12N15/113
【公開號】CN105247052
【申請?zhí)枴緾N201480029327
【發(fā)明人】馬伊·黑特耶恩, 尼爾斯·菲斯克爾·尼爾森
【申請人】羅氏創(chuàng)新中心哥本哈根有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2014年5月26日
【公告號】CA2907694A1, EP3004352A1, US20160130582, WO2014188001A1