甲基、乙基、異丙基。
[0047] 可在根據(jù)本發(fā)明所得2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的基礎(chǔ)上，通過常規(guī)加氨方 法，制備2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚。 W48] 本發(fā)明的技術(shù)特點和優(yōu)良效果： W例 1、本發(fā)明利用原乙酸立醋依次和3-氨基丙臘、氯胺縮合，堿性條件下成環(huán)，最后 氧化制得維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，W上反應(yīng)"一鍋法"完成， 操作簡便。
[0050] 2、本發(fā)明不使用價格較高的丙二臘和苯胺類致癌性原料，原料原子經(jīng)濟性高，實 為一種2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚綠色合成工藝。
[0051] 3、本發(fā)明反應(yīng)溫度較低、反應(yīng)條件平和，反應(yīng)選擇性高，副產(chǎn)少，收率高，純度高； GC純度可達99.8%,收率可達93. 3%。
[0052] 4、本發(fā)明工藝流程短簡捷，易于操作，工藝產(chǎn)生廢水量少。
【具體實施方式】
[0053]W下結(jié)合實施例詳細說明了本發(fā)明，但本發(fā)明不僅局限于此。
[0054] 實施例中，氣相檢測是用島津氣相色譜儀進行反應(yīng)監(jiān)控和純度檢測，儀器型號為 GC-1020PLUS； 陽化5] 實施例中所述的百分濃度均為質(zhì)量比，所用雙氧水濃度為30%，所用硝酸濃度為 30%。
[0056] 實施例1 :2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的制備
[0057] 向250毫升四口燒瓶中加入25克甲醇，7.0克（0. 1摩爾）3-氨基丙臘，12.0克 (0. 1摩爾）原乙酸Ξ甲醋，50~55°C反應(yīng)2小時。再加入5.0克化12摩爾）氯胺，55~ 60°C反應(yīng)3小時后，加入5克27wt%甲醇鋼甲醇溶液，40~45°C反應(yīng)2小時；加入5克乙 酸調(diào)節(jié)抑值為3-4,加17克30%雙氧水，35~40°C攬拌反應(yīng)，利用氣相檢測反應(yīng)，約4小 時轉(zhuǎn)化完全。然后加入100克水，過濾，得到12. 2克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氯基 喀晚。經(jīng)檢測GC純度99. 7%,收率為91.ο%。 W58] 實施例2 :2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的制備
[0059]向250毫升四口燒瓶中加入30克乙醇，7.0克（0. 1摩爾）3-氨基丙臘，16. 2克 (0. 1摩爾）原乙酸Ξ乙醋，50~55°C反應(yīng)2小時。再加入5.0克化12摩爾）氯胺，55~ 60°C反應(yīng)3小時后，加入6克27wt%乙醇醇鋼乙醇溶液，35~45°C反應(yīng)2小時；加入約5克 乙酸調(diào)抑值為3-4,17克30%雙氧水，40~45°C攬拌反應(yīng)，利用氣相檢測反應(yīng)，約4小時 轉(zhuǎn)化完全。然后加入100克水，過濾，得到12. 3克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氯基喀 晚，GC純度99. 8%,收率為91.8%。 W60] 實施例3 :2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的制備
[0061]向250毫升四口燒瓶中加入25克異丙醇，7.0克（0. 1摩爾）3-氨基丙臘，20. 4克 (0. 1摩爾）原乙酸Ξ異丙醋，50~55°C，反應(yīng)2小時。再加入5.0克化12摩爾）氯胺， 55~60°C，反應(yīng)3小時后，加入8. 0克20wt%異丙醇鋼異丙醇溶液，40~45°C反應(yīng)2小時； 加入約5克乙酸調(diào)節(jié)抑值為3-4,17克30%雙氧水，35~40°C攬拌反應(yīng)，利用氣相檢測反 應(yīng)，約4小時轉(zhuǎn)化完全。然后加入100克水，過濾，得到12. 5克類白色固體2-甲基-4-氨 基-5-氯基喀晚，GC純度99.6%,收率為93. 3%。 陽06引實施例4 :2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的制備
[0063]向250毫升四口燒瓶中加入25克四氨巧喃，7.0克（0. 1摩爾）3-氨基丙臘，12. 0 克（0. 1摩爾）原乙酸Ξ甲醋，50~55°C，反應(yīng)2小時。再加入5.0克化12摩爾）氯胺， 55~60°C，反應(yīng)3小時后，加入6. 0克27wt%甲醇鋼甲醇溶液，30~35°C反應(yīng)2小時；加入 5克乙酸調(diào)節(jié)抑值為3-4,17克30%雙氧水，45~50°C攬拌反應(yīng)，利用氣相檢測反應(yīng)，約3 小時轉(zhuǎn)化完全。然后加入100克水，過濾，得到11.8克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氯 基喀晚，GC純度99. 7%,收率為98. 1%。 W64] 實施例5 :2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的制備 陽0化]向接有氨氧化鋼尾氣吸收裝置的250毫升四口燒瓶中加入25克甲醇，7. 0克（0. 1 摩爾）3-氨基丙臘，12.0克（0. 1摩爾）原乙酸Ξ甲醋，50~55°C，反應(yīng)2小時。再加入5.0 克化12摩爾）氯胺，55~60°C，反應(yīng)3小時后，加入5克27wt%甲醇鋼甲醇溶液，50~ 55°C反應(yīng)2小時；加入25. 0克30%硝酸，55~60°C攬拌反應(yīng)，利用氣相檢測反應(yīng)，約2小 時轉(zhuǎn)化完全。然后用17%氨水調(diào)節(jié)為中性，再加入100克水，過濾，得到11. 5克類白色固體 2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，GC純度99. 3%，收率為85.8%。
【主權(quán)項】
1. 一種制備式I所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，于溶劑中，使原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺縮合生成式II縮合物；該式II縮合物不經(jīng)過分離，直接在堿性條件下通過分子內(nèi)縮合成環(huán)，得到式III化合物， 式III化合物經(jīng)過氧化得到式I的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。2. 如權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述原 乙酸三酯為原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯或原乙酸三異丙酯。3. 如權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述原 乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩爾比為（1.0-1. 1) :1:(1.0-1.5);所述縮合反應(yīng)使用的 溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃；所述縮合反應(yīng)的溫度為35~75°C;縮合反應(yīng)時間為 2-6小時；優(yōu)選的，所述縮合反應(yīng)的溫度為50~60°C;縮合反應(yīng)時間為3-5小時。4. 如權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述 分子內(nèi)縮合成環(huán)反應(yīng)的堿性條件是由醇鈉醇溶液提供；所述分子內(nèi)縮合成環(huán)反應(yīng)的溫度為 25~55°C，反應(yīng)1-3小時。5. 如權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于，式III化 合物氧化所用氧化劑為雙氧水或硝酸；所述氧化反應(yīng)的溫度為15~75°C，反應(yīng)2-7小時。6. 如權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其中包括： 步驟1 :于反應(yīng)器中加入合適的溶劑，加入原乙酸三酯和3-氨基丙腈反應(yīng)1-3小時，再 加入氰胺反應(yīng)1-2小時，縮合生成式II縮合物；所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃， 所述溶劑和3-氨基丙腈的質(zhì)量比為（2. 0-8.0) :1 ;所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的 摩爾比為（1.0-1. 1) :1 :(1.0-1.5);優(yōu)選的，所述縮合反應(yīng)的溫度為35~75°C，反應(yīng)1-5小 時； 步驟2 :式II縮合物于醇鈉醇溶液作用下，通過分子內(nèi)縮合成環(huán)，得到式III化合物；所 述醇鈉醇溶液為甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液或異丙醇鈉異丙醇溶液；所述醇鈉醇溶 液和3-氨基丙腈的質(zhì)量比為（0.2-2. 0) :1 ;優(yōu)選的，所述分子內(nèi)縮合成環(huán)反應(yīng)的溫度為 25~55°C，反應(yīng)1-3小時； 步驟3 :加入氧化劑氧化式III化合物，過濾，得到式I的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧 啶；所述氧化劑為雙氧水或硝酸；用雙氧水為氧化劑時，雙氧水和3-氨基丙腈的摩爾比為 (1. 0-1. 5) :1 ;用硝酸為氧化劑時，硝酸和3-氨基丙腈的摩爾比為（0. 8-2. 5) :1 ;氧化反應(yīng) 的溫度為15~75°C，反應(yīng)2-7小時。7. 如權(quán)利要求6所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其他特征在于步驟 3用雙氧水為氧化劑時，同時還需要加入少許乙酸調(diào)節(jié)pH值為3-4 ;氧化反應(yīng)完成后，先加 水，然后過濾。8. 如權(quán)利要求6所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其他特征在于步驟 3用硝酸為氧化劑時，氧化反應(yīng)完成后，先用氨水調(diào)節(jié)為中性，再加水后過濾。9. 如權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟如 下： 向四口燒瓶中加入25克甲醇，7. 0克3-氨基丙腈，12. 0克原乙酸三甲酯，50~55°C反 應(yīng)2小時；再加入5. 0克氰胺，55~60°C反應(yīng)3小時后，加入5克27wt%甲醇鈉甲醇溶液， 40~45°C反應(yīng)2小時；加入5克乙酸，17克30 %雙氧水，35~40°C攪拌反應(yīng)，利用氣相檢 測反應(yīng)，4小時轉(zhuǎn)化完全；然后加入100克水，過濾，即得。10. 如權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟 如下： 向四口燒瓶中加入25克異丙醇，7. 0克3-氨基丙腈，20. 4克原乙酸三異丙酯，50~ 55°C，反應(yīng)2小時；再加入5. 0克氰胺，55~60°C，反應(yīng)3小時后，加入8. 0克20wt%異丙 醇鈉異丙醇溶液，40~45°C反應(yīng)2小時；加入5克乙酸，17克30%雙氧水，35~40°C攪拌 反應(yīng)，利用氣相檢測反應(yīng)，4小時轉(zhuǎn)化完全；然后加入100克水，過濾，即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的簡便制備方法。本發(fā)明利用價廉易得的原乙酸三酯為起始原料，依次和3-氨基丙腈、氰胺縮合，堿性條件下分子內(nèi)縮合成環(huán)，氧化來制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。各步驟反應(yīng)一鍋法完成。本發(fā)明的方法原料易得，條件平緩，反應(yīng)選擇性，收率高純度高，廢水量少，產(chǎn)品成本低。
【IPC分類】C07D239/42
【公開號】CN105254574
【申請?zhí)枴緾N201510731597
【發(fā)明人】戚聿新, 王立凱, 朱成臣, 鞠立柱, 李新發(fā)
【申請人】新發(fā)藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年10月31日