足夠數(shù)量的動(dòng)物存活用于長期分析。
[0737] 在使用上文描述的方法誘導(dǎo)肺纖維化后，通過安裝于室入口處的微栗霧化器 (Buxco Research Systems，Wilmington，NC)來遞送溶解于標(biāo)準(zhǔn)鹽水中的 PB141(25mg/ kg)，持續(xù)30分鐘。在21天后，得到支氣管肺泡灌洗流體（BALF)樣品，并通過血細(xì)胞計(jì)和 細(xì)胞鑒別染色來進(jìn)行細(xì)胞浸潤分析。根據(jù)制造商說明，使用Sircol Collagen Assay試劑 盒（Biocolor)估計(jì)總肺膠原含量，并使用羥基脯氨酸試驗(yàn)試劑盒（Bio Vision，Mountain View，CA)估計(jì)羥基脯氨酸含量，從肺勻漿中評(píng)估肺纖維化。通過形態(tài)測(cè)定法、蘇木精和伊 紅（H&E)染色以及梅森三色染色來評(píng)估肺組織切片。霧化的PB141組合物的遞送有效地預(yù) 防炎性細(xì)胞浸潤、膠原產(chǎn)生和成肌纖維細(xì)胞分化，這說明有效劑量的PB141被遞送至肺中。 反復(fù)地對(duì)肺進(jìn)行該溶液（25mg/kg)給藥顯著降低了肺纖維化（圖9示出了僅博來霉素誘導(dǎo) 的結(jié)果）。該溶液具有良好的耐受性，即使通過氣管內(nèi)施用亦如此。
[0738] 額外的體外實(shí)驗(yàn)使用正常的人胚胎肺成纖維細(xì)胞（頂1?-90 ; Institute for Medical Research, Camden, NJ)或生長于組織學(xué)正常或通常的間質(zhì)性肺炎（UIP)患者的通 過機(jī)械剝離的手術(shù)肺活組織檢查的成纖維細(xì)胞來進(jìn)行。使細(xì)胞血清饑餓24小時(shí)，并用2mg/ ml 的重組 TGF-β (R&D Systems，Minneapolis，MN)處理 24 小時(shí)。在一些實(shí)驗(yàn)中，在 TGF-β 處理之前用〇. 1 μΜ至1 μΜ PB141預(yù)處理細(xì)胞。制備總細(xì)胞蛋白質(zhì)提取物，并通過免疫蛋 白印跡法測(cè)定細(xì)胞增殖和成肌纖維標(biāo)志物。
[0739] 在處理后，對(duì)a-SMA進(jìn)行免疫組化染色。ΡΒ141的預(yù)處理抑制人肺成纖維細(xì)胞包 括來自UIP患者的人肺成纖維細(xì)胞增殖（圖7)和分化為成肌纖維細(xì)胞（圖8)。
[0740] 實(shí)施例14
[0741] ΡΒ141溶液的霧化提供了至肺中的高效遞送并預(yù)防肺損傷
[0742] 通過將從大腸桿菌0111:B6(Sigma_Aldrich ;St. Louis，Μ0)制備的內(nèi)毒素（脂 多糖；LPS)經(jīng)氣管內(nèi)注射至麻醉的小鼠來誘導(dǎo)急性肺損傷。在其他實(shí)驗(yàn)中，通過腹膜內(nèi)注 射內(nèi)毒素來誘導(dǎo)系統(tǒng)性敗血癥。三十分鐘后，通過安裝于室入口處的微栗霧化器（Buxco Research Systems，Wilmington，NC)經(jīng) 30 分鐘將 PB141 (25mg/kg)或媒介物（鹽水）遞送 至小鼠。通過測(cè)量肺組織髓過氧化物酶活性、支氣管肺泡灌洗流體中的多形核嗜中性粒細(xì) 胞（PMN)計(jì)數(shù)、肺血管滲透性、肺水腫和細(xì)胞因子生成來評(píng)估5. 5小時(shí)后的肺損傷程度和12 小時(shí)后的系統(tǒng)性敗血癥程度。在蘇木精和伊紅（H&E)染色后，通過顯微鏡評(píng)估肺組織切片， 以顯不炎癥和損傷。
[0743] 如圖10所示，如通過BAL流體中降低的PMN計(jì)數(shù)和降低的肺髓過氧化物酶活性二 者所示，通過霧化遞送PB141溶液有效地預(yù)防了 PMN浸潤至肺泡空間中。PB141還降低血管 滲透性（圖11A)、水腫（圖11B)、氧化脅迫（圖10F至H)和細(xì)胞因子生成（圖101至L)。 在接受霧化的PB141溶液的小鼠的肺中以組織學(xué)的方式觀察到降低的肺損傷（圖11C)。
[0744] 對(duì)于其他體外研究，在進(jìn)行上文描述的處理后，從BAL流體分離肺泡巨噬細(xì)胞，并 涂布于DMEM+10%FBS中。1小時(shí)后，分離RNA，并使用實(shí)時(shí)PCR來測(cè)定所不同的基因的表達(dá)； 將結(jié)果歸一化為相對(duì)于持家基因甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH)和9s rRNA的值。用PB141 處理的小鼠巨噬細(xì)胞示出炎性基因轉(zhuǎn)錄降低以及抗氧化基因轉(zhuǎn)錄升高（圖13)。在其他實(shí) 驗(yàn)中，通過羥乙基淀粉交換輸血來從用內(nèi)毒素處理的小鼠的外周血分離PMN。用Cytoselect Leukocyte-Endothelium Adhesion Assay試劑盒（CBA_210;Cell Biolabs)評(píng)估PMN粘附， 并用 Cytoselect Leukocyte Transmigration Assay 試劑盒（CBA_212;Cell Biolabs)測(cè) 定跨內(nèi)皮的PMN迀移。來自用PB141處理的小鼠的細(xì)胞示出降低的PMN粘附以及跨內(nèi)皮迀 移。
[0745] 實(shí)施例15
[0746] PB141溶液的霧化提供了至肺中的高效遞送并預(yù)防肺癌
[0747] 在第1、3和5天對(duì)A/J小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)注射50mg/kg溶解于鹽水中的4-甲基亞硝 胺-1-(3-吡啶基）_1_ 丁酮（NNK ;Chemsyn Science Laboratories，Lenexa，KS)。然后維 持小鼠8周，使其發(fā)展出侵襲性病變：肺泡高血壓和腺瘤。在一些實(shí)驗(yàn)中，按如下步驟由 x-射線誘導(dǎo)癌癥：將小鼠放入聚碳酸酯籠中，并用硬紙分隔。使用產(chǎn)生6MV光子的線性加 速器（MEVATRON PRIMUS?; SIEMENS Medical Solutions，CA，USA)進(jìn)行全體輻照，以得 到系統(tǒng)性損害。將該線性加速器放置于l〇〇cm的源-皮膚距離，并以3. OGy/分鐘的劑量率 遞送福照。通過微栗霧化器（Buxco Research Systems，Wilmington，NC)經(jīng)30分鐘/天將 PB141 (25mg/kg)或媒介物（鹽水）遞送至小鼠，持續(xù)8周。
[0748] 在8周的治療時(shí)間后，使小鼠安樂死。肺組織切片用蘇木精和伊紅（H&E)染色。 通過對(duì)每只小鼠的右肺和左肺進(jìn)行計(jì)數(shù)測(cè)定肺肋膜表面腫瘤的發(fā)生率和患病率來量化肺 病變。進(jìn)行腺瘤評(píng)估的研究人員對(duì)所使用的治療是不知情的。肺的增生性病變和腫瘤性 病變根據(jù)嗤齒類腫瘤的國際分類（International Classification of Rodent Tumors)來 評(píng)分，每個(gè)肺6或7張切片。還對(duì)切片進(jìn)行進(jìn)一步的形態(tài)測(cè)定和Ki67免疫組織化學(xué)評(píng)估。 PB141的遞送顯著（~40 % )抑制A/J小鼠模型中的腫瘤進(jìn)展、癌變前肺癌和細(xì)胞增殖（圖 14) 〇
[0749] 對(duì)于其他體外研究，從American Type Culture Collection得到人肺腺癌細(xì)胞 系（NCI-H661、NCI-H441和NCIH1299)。用ΙμΜ NNK處理細(xì)胞1小時(shí)。在一些實(shí)驗(yàn)中，在 用ΝΝΚ處理前用1 μΜ至5 μΜ的ΡΒ141預(yù)處理細(xì)胞。用BrdU增殖試劑盒（Roche Applied Science)評(píng)估細(xì)胞增殖。通過TUNEL試驗(yàn)來評(píng)估凋亡。在NNK誘導(dǎo)的肺腺癌細(xì)胞中，用 PB141的處理顯著降低細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡（數(shù)據(jù)未示出）。
[0750] 實(shí)施例16
[0751] PB141溶液的霧化提供了至肺中的高效遞送并預(yù)防C0PD
[0752] 將小鼠暴露于每天施用四次每次五支香煙（無濾嘴的參考香煙2R4F ;University of Kentucky)的煙中，每次暴露之間有30分鐘的無煙間隔，每周5天，持續(xù)4周（亞急性 暴露）。得到1:6的最優(yōu)煙：空氣比率。在預(yù)防性研究中，煙草煙暴露與包含PB141(25mg/ kg)或媒介物（鹽水）的霧化溶液經(jīng)霧化器（Buxco Research Systems，Wilmington，NC)的 遞送平行進(jìn)行。在煙暴露結(jié)束時(shí)，通過計(jì)數(shù)支氣管肺泡灌洗流體中的多形核嗜中性粒細(xì)胞 (PMN)和測(cè)量肺血管滲透性、水腫、肺淋巴聚集以及炎性趨化因子和細(xì)胞因子的生成來評(píng)估 肺炎癥程度。通過量化為破壞指數(shù)（DI)的肺泡壁的破壞以及通過由平均線性截距量化的 肺泡空間的擴(kuò)大來評(píng)估氣腫。通過染色氣道壁中的膠原以及通過測(cè)量纖連蛋白的量來評(píng)估 氣道重構(gòu)。在蘇木精和伊紅（H&E)染色后，評(píng)估肺組織切片的炎癥和損傷。通過形態(tài)測(cè)定 分析來定量淋巴聚集物。
[0753] 如圖18所示，霧化的PB141溶液的遞送顯著降低了香煙的煙誘導(dǎo)的肺中炎性細(xì)胞 的升高、肺淋巴聚集物、炎性趨化因子和細(xì)胞因子的生成、氣道壁重構(gòu)、肺高血壓的發(fā)展以 及氣腫。此外，通過霧化施用PB141還提高了肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬能力。
[0754] 對(duì)于其他體外研究，將支氣管上皮細(xì)胞、THP細(xì)胞（得自American Type Culture Collection)和肺泡巨噬細(xì)胞（分離自人和小鼠的支氣管灌洗流體）進(jìn)行培養(yǎng)，并將其暴 露于10%香煙的煙的提取物（CSE)，所述提取物通過根據(jù)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（Federal Trade Commission，F(xiàn)TC)方案使兩支香煙產(chǎn)生的煙進(jìn)入RPMI介質(zhì)中來制備。在一些實(shí)驗(yàn)中，在用 香煙的煙提取物處理前用1 μ Μ至5 μ Μ的PB141預(yù)處理細(xì)胞。用PB141的預(yù)處理降低上皮 細(xì)胞的滲透性、炎性趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和R0S的生成。其還提高小鼠和人肺泡巨 噬細(xì)胞的吞噬能力。
[0755] 實(shí)施例17
[0756] PB141溶液的霧化提供了至肺中的高效遞送并預(yù)防哮喘
[0757] 通過在第0天和第7天經(jīng)腹膜內(nèi)注射0VA來進(jìn)行初始致敏并在第14至22天的 偶數(shù)編號(hào)的天中經(jīng)氣管內(nèi)注射0VA來進(jìn)行激發(fā)，從而在小鼠中產(chǎn)生變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘。在 每次0VA激發(fā)后30分鐘，將PB141 (25mg/kg)或媒介物（鹽水）霧化至籠中空氣中。在最 后一次激發(fā)和霧化后二十四小時(shí)，非侵略性地通過全體體積描記法（WBP ;Buxco Research Systems，Wilmington，NC)以及侵略性地通過計(jì)算機(jī)控制的呼吸機(jī)（flexiVent ;SCIREQ Inc.，Montreal，Canada)來測(cè)量對(duì)乙酰甲膽堿激發(fā)的氣道高反應(yīng)性。至空氣空間中的細(xì)胞 浸潤通過測(cè)量肺中的髓過氧化物酶活性以及支氣管肺泡灌洗流體（BALF)中的多形核嗜中 性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞來評(píng)估。肺炎癥通過血管滲透性、水腫和細(xì)胞因子生成來評(píng)估。 血清中的抗OVA IgE濃度使用ELISA試劑盒（MD Bioproducts，St. Paul，MN)來測(cè)量。肺 組織切片通過形態(tài)測(cè)定以及用于黏多糖積累檢測(cè)的May-Grunwald-Giemsa或高碘酸-希夫 (PAS)染色、用于膠原沉積檢測(cè)的天狼星紅（Sirius Red)或梅森三色染色和用于評(píng)估炎癥 的蘇木精和伊紅（H&E)染色來評(píng)估。肺膠原含量通過用Sircol Collagen Assay試劑盒 (Biocolor)定量可溶膠原來測(cè)定。
[0758] 如圖15至17所示，霧化的PB141溶液遞送顯著抑制氣道高反應(yīng)性同時(shí)降低氣道 重構(gòu)和粘液累積。其抑制炎性細(xì)胞向空氣空間和肺中的浸潤，并降低BALF和血清中細(xì)胞因 子、趨化因子和IgE的表達(dá)。PB141施用還抑制受10ng/ml IFN- γ或IL-4/IL-13刺激6小 時(shí)的肺上皮細(xì)胞（BEAS2B)中的細(xì)胞因子生成、iNOS表達(dá)和Ν0產(chǎn)生。
[0759] 實(shí)施例18
[0760] PB141溶液的霧化提供了至肺中的高效遞送并預(yù)防肺高血壓
[0761] 通過將小鼠暴露于慢性缺氧（F^IO% ) 3周來誘導(dǎo)小鼠中的肺高血壓。對(duì)照小鼠 在最后10天的暴露期間在室內(nèi)空氣中呼吸，通過霧化器將PB141(25mg/kg)或媒介物（鹽 水）霧化至籠空氣中，持續(xù)30分鐘。
[0762] PB141的肺遞送降低了慢性缺氧誘導(dǎo)的肺高血壓的右心室收縮壓。在最后一次 PB141施用后二十四小時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行安樂死，并且通過手術(shù)暴露各小鼠的右頸內(nèi)靜脈并 插入用壓力傳感器，推進(jìn)所述壓力傳感器記錄在肺高血壓中升高的右心室收縮壓（RVSP)。 PB141處理的小鼠中，壓力升高顯著更小，肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力亦如此。然后切除心臟，將 右心室與左心室（包括膈）分離。各心室分開稱重。肺高血壓引起右心室肥大，但是PB141 處理顯著降低右心室重量與心室和膈的重量的比率（圖19)。
[0763] PB141的肺遞送降低了慢性缺氧誘導(dǎo)的肺高血壓的血管重構(gòu)。在最后一次PB141 施用后二十四小時(shí)，得到肺樣品。在肺石蠟切片中對(duì)肺高血壓的關(guān)鍵標(biāo)志物ct-SMA進(jìn)行免 疫染色，并通過顯微鏡檢查切片。定量α-SMA陽性腺泡血管的數(shù)量，并測(cè)定顯示未肌化、部 分肌化或完全肌化的數(shù)量，以及α-SMA陽性的血管的中間壁厚度。PB141處理降低了構(gòu)成 肺高血壓的病理生理學(xué)基礎(chǔ)的小肺血管中的血管壁重構(gòu)的所有這些測(cè)量值（圖20)。
[0764] 從所公開的發(fā)明的原理可應(yīng)用到的許多可能的實(shí)施方案的角度來說，應(yīng)認(rèn)識(shí)到， 所描述的實(shí)施方案僅僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，并且不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或醋， 所述化合物具有W下結(jié)構(gòu)： X'-L-X' 其中L是包含締酬的連接部分；并且χ?和X2各自獨(dú)立地為任選取代的N-雜環(huán)。2. 權(quán)利要求1的化合物，其中L包含二締酬。3. 權(quán)利要求1的化合物，其中L是戊-1，4-二締-3-酬。4. 權(quán)利要求1的化合物，其中L是戊-1，5-琉基-3-酬，其中各琉基是任選取代的。5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中X1和X2相同。6. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中X1和X2各自不同。7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中X1和X2各自是任選取代的化嗦基。8. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中X1和X2各自是任選取代的喀晚基。9. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或醋，所述化合物包含親水性琉基與締酬加合 物，所述加合物包含至少兩個(gè)Ν-雜環(huán)。10. -種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或醋，所述化合物具有W下結(jié)構(gòu)：其中;表示單鍵或雙鍵； 如果二二二二二二二是雙鍵則A是CH，或者如果是單鍵則A是CH(S-R5)，其中R5是膚、 氨基酸、氨基酸衍生物、任選取代的烷基、任選取代的締基、任選取代的烘基、任選取代的環(huán) 烷基或任選取代的環(huán)締基；并且 Χ?和X2各自獨(dú)立地為任選取代的N-雜環(huán)；或其中心^隸示單鍵或雙鍵； 如果=:二是雙鍵則A是CH，或者如果是單鍵則A是CH(S-R5)，其中R5是膚、 氨基酸、氨基酸衍生物、任選取代的烷基、任選取代的締基、任選取代的烘基、任選取代的環(huán) 烷基或任選取代的環(huán)締基； Χ?和X2各自獨(dú)立地為任選取代的N-雜環(huán)；并且Ri、R2和R3各自獨(dú)立地是C或Ν;或其中:r.r:r二rrr表示單鍵或雙鍵； 如果：:二二二::二是雙鍵貝IJA是CH，或者如果是單鍵則A是CH(S-R5)，其中R5是膚、 氨基酸、氨基酸衍生物、任選取代的烷基、任選取代的締基、任選取代的烘基、任選取代的環(huán) 烷基或任選取代的環(huán)締基； Χ?和X2各自獨(dú)立地為任選取代的N-雜環(huán)；并且Ri是C或Ν;或其中表示單鍵或雙鍵； 如果=蘭是雙鍵則A是CH，或者如果：是單鍵貝IJA是CH(S-R5)，其中R5是膚、 氨基酸、氨基酸衍生物、任選取代的烷基、任選取代的締基、任選取代的烘基、任選取代的環(huán) 烷基或任選取代的環(huán)締基； Ri和R2各自獨(dú)立地是C或N; χ?和X2各自獨(dú)立地為任選取代的N-雜環(huán)。11.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)或權(quán)利要求10的化合物，其中X1具有W下結(jié)構(gòu)：并且X2具有W下結(jié)構(gòu)：其中Ζ\Ζ2和Ζ3各自獨(dú)立地是C或Ν，條件是Ζ1、Ζ2或Ζ3中的至少一個(gè)是Ν;并且Υ1、 Υ2、Υ3、Υ呀日Υ5各自獨(dú)立地是Η、任選取代的烷基、氨基、徑基、任選取代的烷氧基、任選取代 的琉基、酷基或面素。12. 權(quán)利要求10或11的化合物，其中所述化合物具有W下結(jié)構(gòu)：13. 權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物具有W下結(jié)構(gòu)：14. 權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有W下結(jié)構(gòu)：15. 權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物具有W下結(jié)構(gòu)：16. 權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)或權(quán)利要求14的化合物，其中X1和X2各自是任選取 代的化嗦基或任選取代的喀晚基。17. 權(quán)利要求16的化合物，其中X1和X2彼此相同。18. 權(quán)利要求16的化合物，其中X1和X2彼此不同。19. 權(quán)利要求10至18中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是酷胺基取代的簇基烷基、橫酸醋取 代的烷基或酷胺基取代的酷胺基。20. 權(quán)利要求10至18中任一項(xiàng)的化合物，其中-S-R5是N-乙酷半脫氨酸、2-琉基乙 燒橫酸醋或谷脫甘膚的衍生物。21. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物W及至少一種藥學(xué)上 可接受的賦形劑。22. 權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述組合物是氣霧劑形式。23. 權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述組合物是干粉形式。24. -種用于治療受試者的肺病的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的 權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述化合物通過吸入向受試者施用。26. 權(quán)利要求24的方法，其中所述化合物通過直接肺遞送來施用。27. -種用于治療受試者的肺病的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的 權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)的藥物組合物。28. 權(quán)利要求24至27中任一項(xiàng)的方法，其中所述肺病是肺纖維化、慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、囊性纖維化、急性肺損傷（ALI)、急性呼吸窘迫綜合征、肺高血壓、肺癌或肺的 囊性纖維化表現(xiàn)。29. -種用于治療受試者的缺血-再灌注病癥的方法，其包括向有需要的受試者施用 治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。30. -種用于治療受試者的缺血-再灌注病癥的方法，其包括向有需要的受試者施用 治療有效量的權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)的藥物組合物。31. 權(quán)利要求29或30的方法，其中缺血和再灌注是受試者中進(jìn)行器官移植的結(jié)果。32. 權(quán)利要求31的方法，其中在移除所述器官之前向供體施用所述化合物。33. 權(quán)利要求31或32的方法，其中在從供體移除所移植的器官的時(shí)刻到放入受體的時(shí) 刻之間將所述化合物提供至所移植的器官。34. 權(quán)利要求31至33中任一項(xiàng)的方法，其中所述器官是肺。35. -種抑制受試者的NF-KB活性的方法，其包括向有需要的受試者施用抑制量的 權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。36. -種抑制受試者的肺成纖維細(xì)胞增殖的方法，其包括向有需要的受試者施用抑制 量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。37. -種抑制受試者的成肌纖維細(xì)胞分化的方法，其包括向有需要的受試者施用抑制 量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。38. -種抑制受試者的肺組織中的氧化劑的方法，其包括向有需要的受試者施用治療 有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。39. -種緩解或預(yù)防受試者的急性或慢性移植器官排斥的方法，其包括向有需要的受 試者施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述器官是肺。41. 一種用于通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子化f2的活性來提高受試者的內(nèi)源抗氧化活性的方法， 其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。42. -種用于抑制受試者的肺膠原沉積的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有 效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。43. -種用于降低肺癌細(xì)胞的增殖W及誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的調(diào)亡的方法，其包括使所述細(xì) 胞與有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物接觸。44. 一種用于增強(qiáng)肺泡巨隧細(xì)胞的吞隧能力的方法，其包括使所述巨隧細(xì)胞與有效量 的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物接觸。45. -種用于降低受試者對(duì)變應(yīng)原的炎性應(yīng)答的方法，其包括向有需要的受試者施用 治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。46. -種用于降低受試者對(duì)致炎劑、刺激劑或細(xì)胞毒性劑的炎性應(yīng)答的方法，其包括向 有需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。47. -種用于降低受試者由變應(yīng)原誘導(dǎo)的對(duì)支氣管收縮劑（例如，乙酷甲膽堿）的過度 應(yīng)答的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合 物。48. -種用于降低受試者由變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道重構(gòu)的方法，其包括向有需要的受試者 施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。49. 一種用于降低受試者由缺氧誘導(dǎo)的肺血管重構(gòu)的方法，其包括向有需要的受試者 施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物。
【專利摘要】本文公開了一種化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，該化合物具有結(jié)構(gòu)X1–L–X2，其中L是包含烯酮的連接部分；并且X1和X2各自獨(dú)立地為任選取代的N-雜環(huán)。本文還公開了用該化合物治療肺病癥以及其他器官或系統(tǒng)病癥的方法。
【IPC分類】A61P11/00, A61K31/506, A61P35/00, C07D403/06, C07D403/08, A61P11/12, A61K31/497, A61P11/06
【公開號(hào)】CN105324377
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480033249
【發(fā)明人】R·雷迪
【申請(qǐng)人】高等教育聯(lián)邦系統(tǒng)-匹茲堡大學(xué), 由退伍軍人事務(wù)部代表的美國政府
【公開日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年5月9日
【公告號(hào)】CA2912057A1, EP2994464A2, US20160090366, WO2014183068A2, WO2014183068A3