一種1,2,3,4-四氫異喹啉衍生物及其合成方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了一種1，2,3,4_四氫異喹啉衍生物及其合成 方法與應(yīng)用。 技術(shù)背景：
[0002] 四氫異喹啉是一類重要的雜環(huán)化合物，其許多衍生物具有多種重要的生物活性。 目前，對(duì)四氫異喹啉進(jìn)行衍生化主要依靠傳統(tǒng)的一步一修飾的方法，合成路線較長(zhǎng)，合成效 率低下，合成總收率低，并且難以得到結(jié)構(gòu)多樣的衍生物。1，2,3,4_四氫異喹啉本身是一個(gè) 常見(jiàn)的化合物，其許多位點(diǎn)都可進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。因此，近年來(lái)，發(fā)展一些高效的方法通過(guò)一 鍋法對(duì)1，2,3,4_四氫異喹啉進(jìn)行多處修飾從而得到結(jié)構(gòu)多樣的四氫異喹啉，并對(duì)該些衍生 物進(jìn)行生物活性進(jìn)行研究受到了廣泛的關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0003] 本發(fā)明的第一方面目的是提供一種1,2,3,4-四氫異喹啉衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(5) 所示：
[0005] 式中：R1為氫或2，6_二甲氧基;R2為4-甲基苯基，、苯基、2-溴苯基、3-吡啶基、2-呋 喃基或異丁基;R3為環(huán)己基、芐基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基或4-氰基 苯基。
[0006] 本發(fā)明制備的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，解決了現(xiàn)有方法不能對(duì)四氫異喹啉的 結(jié)構(gòu)進(jìn)行快速衍生化，并且不能快速得到結(jié)構(gòu)多樣的四氫異喹啉衍生物等缺點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明的第二方面目的是提供一種上述1，2,3,4_四氫異喹啉衍生物的合成方法， 其特征在于，包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中，將一定量的1，2，3，4-四氫異喹啉（1 )、醛(2 )、甲 酸⑶和異腈⑷混合后，在一定溫度下攪拌10-48小時(shí)，得到如式(V)所示的1，2,3,4_四氫 異喹啉衍生物。
[0008] 本發(fā)明涉及的反應(yīng)方程式如下：
[0010]作為上述合成方法的優(yōu)先方案：
[0011]所述的有機(jī)溶劑為乙腈；
[0012] 所述的l，2,3,4-四氫異喹啉為取代1，2,3,4_四氫異喹啉，優(yōu)先為6,7_二甲氧基-1，2,3,4_四氫異喹啉；
[0013] 所述醛為芳醛或脂肪醛，優(yōu)選為:4_甲基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、鄰溴苯甲醛、3-吡 啶醛、2-呋喃甲醛或異戊醛等；
[0014] 所述酸為甲酸；
[0015] 所述異腈為芳基異腈或脂肪異腈，優(yōu)選為:環(huán)己基異腈或芐基異腈；
[0016] 所述1，2,3,4_四氫異喹啉（1)、醛(2)、甲酸(3)、異腈(4)的物質(zhì)的量之比為1:1:1: 1~1:1·5:1·5:1·5 〇
[0017] 所述的反應(yīng)溫度為20°C至60°C;
[0018] 在反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾、洗滌、真空干燥可得高純度、固體四氫異喹啉衍生物 (5)。
[0019] 本發(fā)明的合成方法，其優(yōu)點(diǎn)如下：
[0020] 1、四氫異喹啉、醛、甲酸和異腈四種原料簡(jiǎn)單易得，容易通過(guò)改變?cè)系玫饺〈?多樣的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物。
[0021] 2、反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，室溫至60°C將原料混合后再攪拌48-72小時(shí)即可生成 產(chǎn)物。
[0022] 3、反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，用本發(fā)明合成的1，2,3,4_四氫異喹啉衍生物可通過(guò)簡(jiǎn)單過(guò) 濾、洗滌、干燥得到高純度的固體四氫異喹啉衍生物。
[0023] 4、反應(yīng)除了使用有機(jī)溶劑外，沒(méi)有添加其他試劑，催化劑和助劑等。
[0024]本發(fā)明的第三方面目的是提供一種1，2,3,4_四氫異喹啉衍生物在制備抗腫瘤藥 物方面的應(yīng)用。通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證:上述化合物，對(duì)于K562腫瘤細(xì)胞具有較為明顯的抑制活性， 可以單獨(dú)制備抗腫瘤藥物，也可以作為活性成分與其他抗腫瘤藥物制備抗腫瘤組合物。 [0025]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】：
[0026] 實(shí)施例1:
[0027] 在10mL圓底燒瓶中，依次加入磁子、乙腈（3mL)，1，2，3，4_四氫異喹啉（0·6mmol)， 4-甲基苯甲醛(0.72mmol)，甲酸(0.72mmol)和環(huán)己基異腈(0.72mmol)，反應(yīng)混合液在室溫 下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)液出現(xiàn)白色固體，固體經(jīng)過(guò)濾后用乙酸乙酯和石油醚(體積比為1:1)混 合液洗滌，再經(jīng)真空油栗抽干后得到白色固體產(chǎn)品（產(chǎn)率88% )。產(chǎn)品經(jīng)h-WR和13C-NMR檢 測(cè)確定為所需產(chǎn)物(編號(hào):5a) /H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)、質(zhì)譜和結(jié)構(gòu)如下：
[0029] N~cyclohexy1-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl-2-p-tolylacetamide:
[0030] 4NMR(400MHz，CDCl3)Sppm7.27(d，J= 8.0Hz，2H)，7.16-7.09(m，6H)，6.92(d，J = 7.2Hz，lH)，3.92(s，3H)，3.82-3.76(m，lH) ,3.58and3.51(ABq，J=15.2,14.8Hz，2H)， 2.94-2.89(m,2H),2.86-2.78(m,lH),2.72-2.66(m,lH),2.35(s,3H),1.96-1.93(m,lH), 1.84-1.80(m,1H)，1.72-1.58(m，3H)，1.42-1.29(m，2H)，1.24-1.09(m，3H).13C匪R (100MHz,CDCl3)5ppm170.6,137.9,134.6,134.0,133.3,129.3(X2),128.7,128.5(X2), 126.7.126.4.125.8.75.5.54.2.49.8.47.4.33.2.33.0. 29.4.25.5.24.82.24.77.21.2.MS (+ESI) :m/z(% )=363( 100) [M+H] + 〇
[0031] 實(shí)施例2:
[0032]在lOmL圓底燒瓶中，依次加入磁子、乙腈（3mL)，1，2，3，4-四氫異喹啉（0·6mmol)， 2_溴苯甲醛(0.72mmol)，甲酸(0.72mmol)和環(huán)己基異腈(0.72mmol)，反應(yīng)混合液在室溫下 攪拌72小時(shí)。反應(yīng)液出現(xiàn)白色固體，固體經(jīng)過(guò)濾后用乙酸乙酯和石油醚(體積比為1:1)混合 液洗滌，再經(jīng)真空油栗抽干后得到白色固體產(chǎn)品（產(chǎn)率76% )。產(chǎn)品經(jīng)h-NMR和13C-WR檢測(cè) 確定為所需產(chǎn)物(編號(hào):5b) /H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)、質(zhì)譜和結(jié)構(gòu)如下：
[0034]N_cyc1ohexy1_2_(3，4_dihydroisoquinolin_2(lH)_y1_2_(2-bromophenyl) acetamide:
[0035] ΧΗNMR(400MHz,CDCl3)5ppm7.62(dd,J= 8.0,1.2Hz, 1H), 7.46(dd,J= 8.0 , 2.0Hz,lH) ,7.31(ddd,J= 7.2,7.2,0.4Hz,lH),7.20-7.09(m,5H) ,6.94(d,J= 7.2Hz, 1H), 4.76(s,3H),3.87-3.80(m,lH),3.75and3.60(ABq,J=14.8,14.8Hz,2H),2.93-2.85(m, 3H),2.82-2.76(m,lH),1.92-1.90(m,2H),171-1.68(m,2H),1.63-1.58(m,lH),1.43-1.33 (m，2H),1.23-1.14(m，3H).13C匪R(100MHz，CDCl3)Sppm 169.6,135.6,134.5,133.9, 133.3.130.0. 129.5.128.7.127.6.126.7.126.4.125.8.72.3.53.6.49.2.47.7.33.1， 33.0. 29.6.25.5.24.8(X2).MS(+ESI):m/z(% )=427( 100) [M+H] + ,429(93) 〇
[0036] 實(shí)施例3:
[0037] 在lOmL圓底燒瓶中，依次加入磁子、乙腈（3mL)，1，2，3，4_四氫異喹啉（0·6mmol)， 4_甲氧基苯甲醛(0.72mmol)，甲酸（0.72mmol)和環(huán)己基異腈(0.72mmol)，反應(yīng)混合液在室 溫下攪拌72小時(shí)。反應(yīng)液出現(xiàn)白色固體，固體經(jīng)過(guò)濾后用乙酸乙酯和石油醚(體積比為1:1) 混合液洗滌，再經(jīng)真空油栗抽干后得到產(chǎn)品（產(chǎn)率60