一種egfr抑制劑的鹽、晶型及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的不同鹽型及不同鹽型的晶型;本發(fā)明還涉 及所述鹽和晶型的制備方法、包含所述鹽和晶型的藥物組合物，以及藥物組合物的用途。
【背景技術】
[0002] 表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種受體型酪 氨酸激酶，在許多腫瘤中過表達和(或)發(fā)生突變，通過信號轉導控制腫瘤生長，并與新生血 管生成、腫瘤的侵襲和轉移等有密切的關系。表皮生長因子受體是細胞生長、分化和存活的 重要調(diào)節(jié)因子，其成員有：erbB-1 (EGFR，HER1)，erbB-2(EGFR，HER2)，erbB-3(EGFR，HER3)及 erbB-4(EGFR，HER4)。它們結構相似，均由胞外配體結合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及高度保守的蛋白 酪氨酸激酶區(qū)組成。這一結構具有受體的功能，又具有胞外信號直接轉化為胞內(nèi)效應的能 力，是一種新穎的跨膜傳遞方式。一旦受體與特定配體結合，就能夠通過相應的酪氨酸激酶 的自身磷酸化而激活受體，從而激活細胞內(nèi)的信號傳導通路。這些信號傳遞通路包括:Ras 激酶蛋白和促細胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活細胞核內(nèi)的多種蛋白， 包括細胞周期增殖的關鍵循環(huán)蛋白D1，從而導致DNA合成、細胞生長、分化。生長因子受體的 過度激活導致細胞的增殖失控，從而產(chǎn)生各種類型的過度增生疾病，如非小細胞肺癌、乳腺 癌、腦癌等。生長因子受體酪氨酸激酶的抑制被證實具有調(diào)節(jié)細胞復制失控的作用，因此成 為新型抗腫瘤藥物的靶標。
[0003] 中國專利文獻CN103102344A(申請公布號)在說明書57頁實施例6已經(jīng)公開了4-[(3-氣-4_氣苯基)氛基]_7_甲氧基_6-{3_[ (1R，6S)_2，5_二氧_8_氣雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒- 8-基]丙氧基}_喹唑啉的結構信息，該化合物是一種游離堿，其結構如式(I)所示。該化合物 對EGFR有很高的抑制活性，可用于治療增殖性疾病。
[0005] 本發(fā)明提供了 4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的苯磺酸鹽、二苯磺酸鹽及其晶型。式（I) 所示化合物成鹽以后在犬體內(nèi)的暴露量均較游離堿的暴露量大，生物利用度有較大改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內(nèi)容 與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準。
[0007] 本發(fā)明提供了 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{ 3-[(1R，6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的苯磺酸鹽、二苯磺酸鹽及其晶型，用于治 療增殖性疾病。本發(fā)明也提供了制備所述鹽或晶型的方法，使用所述鹽或晶型治療哺乳動 物，尤其是人類增殖性疾病的方法，以及包含所述鹽或晶型的藥物組合物及其用途。
[0008] 一方面，本發(fā)明提供一種式（lib)所示的化合物：
[0010] 其中，η為1或2。
[0011] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式(I)所示化合物的苯磺酸鹽的晶型I，其X射線粉 末衍射圖譜在下列2Θ角處具有衍射峰:4.98° ±0.2°，9.87° ±0.2°，10.59° ±0.2°，11.96° ±0.2°，13.38° ±0.2°，17.05° ±0.2°，18.86° ±0.2°，19.27° ±0.2°，20.35° ±0.2°， 21.28° ±0.2°，22.05° ±0.2°，22.78° ±0.2°，23.78° ±0.2°，24.75° ±0.2°，26.69° 土 0.2°，32· 18° ±0.2° 和32.70° ±0.2°。
[0012] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式(I)所示化合物的苯磺酸鹽的晶型I，其X射線粉 末衍射圖譜在下列2Θ角處具有衍射峰:4.98° ±0.2°，9.87° ±0.2°，10.59° ±0.2°，11.96° ±0.2°，13.38° ±0.2°，14.09° ±0.2°，14.91° ±0.2°，17.05° ±0.2°，18.86° ±0.2°， 19.27° ±0.2°，19.72° ±0.2°，20.15° ±0.2°，20.35° ±0.2°，21.28° ±0.2°，22.05° 土 0.2°，22.78° ±0.2°，23.03° ±0.2°，23.78° ±0.2°，24.06° ±0.2°，24.75° ±0.2°，26.06° ±0.2°，26.69° ±0.2°，27.58° ±0.2°，29.31° ±0.2°，29.73° ±0.2°，30.09° ±0.2°， 31.04° ±0.2°，31.69° ±0.2°，32.18° ±0.2°，32.70° ±0.2°，34.47° ±0.2°，35.71° 土 0.2。，36· 22。±0.2。，37· 88?！?.2。和39.33?！?.2。。
[0013] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（I)所示化合物的苯磺酸鹽的晶型I，其具有基 本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0014] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（I)所示化合物的苯磺酸鹽的晶型I，其差示掃 描量熱曲線在198.85°C± 3°C處具有吸熱峰。
[0015] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（I)所示化合物的苯磺酸鹽的晶型I，其具有基 本上如圖2所示的差示掃描量熱曲線。
[0016] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式(I)所示化合物的二苯磺酸鹽的晶型I，其X射線 粉末衍射圖譜在下列2Θ角處具有衍射峰：7.00° ±0.2°，8.19° ±0.2°，10.14° ±0.2°， 11.53° ±0.2°，15.15° ±0.2°，15.47° ±0.2°，17.69° ±0.2°，18.44° ±0.2°，19.28° 土 0.2°，20.33° ±0.2°，22.53° ±0.2°，22.80° ±0.2°，23.26° ±0.2°，23.98° ±0.2°，24.66° ±0.2°，25.07°±0.2°，27.41°±0.2°，27.89°±0.2°和28.38°±0.2°。
[0017] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式(I)所示化合物的二苯磺酸鹽的晶型I，其X射線 粉末衍射圖譜在下列2Θ角處具有衍射峰：7.00° ±0.2°，8.19° ±0.2°，10.14° ±0.2°， 11.53° ±0.2°，13.75° ±0.2°，14.13° ±0.2°，15.15° ±0.2°，15.47° ±0.2°，16.52° 土 0.2°，17.69° ±0.2°，18.44° ±0.2°，19.28° ±0.2°，20.33° ±0.2°，20.97° ±0.2°，22.53° ±0.2°，22.80° ±0.2°，23.26° ±0.2°，23.98° ±0.2°，24.66° ±0.2°，25.07° ±0.2°， 25.49° ±0.2°，27.41° ±0.2°，27.89° ±0.2°，28.38° ±0.2°，29.49° ±0.2°，30.68° 土 0.2°，31· 57° ±0.2° 和33.56° ±0.2°。
[0018] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（I)所示化合物的二苯磺酸鹽的晶型I，其具有 基本上如圖3所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0019] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（I)所示化合物的二苯磺酸鹽的晶型I，其差示 掃描量熱曲線在238.52°C± 3°C處具有吸熱峰。
[0020] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（I)所示化合物的二苯磺酸鹽的晶型I，其具有 基本上如圖4所示的差示掃描量熱曲線。
[0021] -方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明式（lib)所示的化合物或本發(fā) 明式（lib)所示化合物的晶型或它們的組合，其中所述的藥物組合物進一步包含藥學上可 接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
[0022] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其更進一步地包含治療劑，所 述治療劑選自化學治療藥物，抗增殖劑，細胞毒類藥物，信號轉導抑制劑，用于治療非小細 胞肺癌及表皮癌的藥物或它們的組合。
[0023] 在另外一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的治療劑是阿霉素 (Adriamycin)，雷中白霉素（Rapamycin)，Temsirolimus，依維莫司（Everolimus)， Ixabepilone，吉西他濱（Gemcitabine)，環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide)，地塞米松 (Dexamethasone)，依托泊苷（Etoposide)，氟尿啼啶（Fluorouracil)，甲磺酸伊馬替尼 (Imatinibmesylate)，達沙替尼（Dasatinib)，尼羅替尼（Nilotinib)，埃羅替尼 (Erlotinib)，拉帕替尼（Lapatinib)，易瑞沙（Iressa)，索拉非尼（Sorafenib)，舒尼替尼 (Sunitinib)，干擾素（Interferon)，卡鉬（Carboplatin)，托泊替康（Topotecan)，紫杉醇， 長春喊，長春新喊，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫單抗(Tositumomab)，Trabedectin，阿 瓦斯?。˙evacizumab)，赫賽?。═rastuzumab)，西妥昔單抗（Cetuximab)，帕尼單抗 (Panitumumab)，?？颂婺幔↖cotinib)，鹽酸埃克替尼（IcotinibHydrochloride)，馬妥珠 單抗(Matuzmab)，來那替尼（Neratinib)，卡紐替尼（Canertinib)，凡德他尼（Vandetanib)， 西地尼布（Cediranib)，瓦他拉尼（Vatalanib)，阿西替尼（Axitinib)，莫特沙尼 (Motesanib)，尼妥珠單抗(Nimotuzumab)，西栗替尼（Theliatinib)，依吡替尼(Epitinib)， 西莫替尼（Simotinib)，Poziotinib，Varlitinib，Rociletinib，Pelitinib，AZD9291，ΡΚΙ_ 166，PD158780 48父46卩，]\??447，]\&^425，腿-61713，了厶5-121，]\^-12145?-8273，或它們的 組合。
[0024] 另一方面，本發(fā)明提供一種使用本發(fā)明式(lib)所示的化合物或本發(fā)明式(lib)所 示化合物的晶型或本發(fā)明所述的藥物組合物來制備用于防護、處理或治療患者增殖性疾 病，并減輕其嚴重程度的藥物的用途。
[0025] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉移癌，表 皮癌，結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰 腺癌，CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的癌癥，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
[0026] 定義和一般術語
[0027] 除非另有說明，本發(fā)明使用的所有技術和科學術語與本發(fā)明所屬領域的普通技術 人員所通常理解的具有相同含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體 并入本發(fā)明。盡管在本發(fā)明的實踐或者測試中可以使用與本發(fā)明所述相似或者相同的任何 方法和物質，但是本發(fā)明中描述的是優(yōu)選的方法、設備和物質。
[0028] 式（lib)所示化合物包括無定形形式、結晶形式、溶劑化物、水合物，并且還包括多 晶型形式。
[0029] 在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明所述的化合物呈結晶形式并且優(yōu)選具有至少 50 %結晶度，更優(yōu)選至少60 %結晶度，仍更優(yōu)選至少70 %結晶度并最優(yōu)選至少80 %結晶度。 結晶度或結晶性可通過常規(guī)X射線衍射技術