專利名稱：：新型的dpp-iv抑制劑的鹽和多晶型物的制作方法新型的DPP-IV抑制劑的鹽和多晶型物化合物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；愤量┩?2-腈可用于預(yù)防和/或治療與酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下簡寫為DPP-IV)有關(guān)的疾病。在WO03/037327中，該文件通過引用以全文形式結(jié)合在此，已經(jīng)公開了(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰io基}-吡咯烷-2-腈的制備以及該化合物的用途。特別是，(8)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基_噁唑_4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈是DPP-IV抑制劑，并且可以用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病，如糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低(impairedglucosetolerance),腸病(bowldisease),潰瘍性結(jié)腸炎(colitisulcerosa),局限性回腸炎(morbuscrohn)，月巴15胖，和/或代謝綜合征。該化合物還可用作利尿劑或用作治療和/或預(yù)防高血壓的治療活性物質(zhì)。(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯垸-2-腈的特征在于式(1):現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰20基}-吡咯烷-2-腈的特定鹽，特別是(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽，與(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈相比，具有出人意料的優(yōu)點。此外，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了(S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽的三種結(jié)晶多晶型物，它們也具有出人意料的優(yōu)點。25多晶現(xiàn)象定義為物質(zhì)以超過一種的晶格排列形式結(jié)晶的能力。多晶現(xiàn)象可以影響藥品的固態(tài)性質(zhì)的許多方面。物質(zhì)的不同晶體變型在許多方面，如它們的溶出度、溶解速率和最終的生物利用度，可能相當(dāng)不同。例如，Byrn(Byrn,S.R.，Pfeiffer，R.R.，Stowell，J.G.，"Solid-StateChemistryofDrugs",SSCIInc.,WestLafayette,Indiana,1999)，Brittain,H.G.,"PolymorphisminPharmaceuticalSolids",MarcelDekker,Inc.,NewYork,Basel,1999)或Bernstein(Bernstein,J.，"PolymorphisminMolecularCrystals":5OxfordUniversityPress,2002)給出了藥物和分子晶體中多晶現(xiàn)象的詳盡處理。驚奇的是，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)(8)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽具有多種出人意料的優(yōu)點，例如，與化學(xué)穩(wěn)定性、機械性能、加工性能、溶出度、溶解、生物利用度、毒理或藥代動10力學(xué)性能有關(guān)的優(yōu)點。驚奇的是，還發(fā)現(xiàn)(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；?-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽可以以四種多晶型形式存在，命名為多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C和多晶型物D，這些多晶型物具有多種出人意料的優(yōu)點，例如，與化學(xué)穩(wěn)定性、機械性能、加工性能、溶出度、溶解、生15物利用度、毒理或藥代動力學(xué)性能有關(guān)的優(yōu)點。因此，本發(fā)明提供新的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽和(8)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鵋比咯烷-2-腈甲磺酸鹽的三種新型結(jié)晶多晶型物，它們與已知的化合物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰20基}-吡咯垸-2-腈相比，出人意料地表現(xiàn)出理想的和改善的藥理學(xué)性能。除非另外指出，闡明如下定義用于舉例說明和限定本說明書用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。術(shù)語"結(jié)晶多晶型物"或"多晶型物"是指能夠用分析方法例如X射線粉末衍射或IR光譜表征的晶形或變型。25術(shù)語"多晶型物"是指如下定義的(8)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽的特殊結(jié)晶多晶型物。術(shù)語"多晶型物8"是指如下定義的(8)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽的特殊結(jié)晶多晶型物。術(shù)語"多晶型物C"涉及是指如下定義的(S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑30-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽的特殊結(jié)晶多晶型物。術(shù)語"多晶型物D"涉及是指如下定義的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽的特殊結(jié)晶多晶型物。術(shù)語"ir"表示紅外。圖l:多晶型物A的X射線衍射圖；圖2:多晶型物A的ir光譜；圖3:多晶型物b的x射線衍射圖；圖4:多晶型物b的x射線衍射圖；10圖5:多晶型物B的IR光譜；圖6:多晶型物B的IR光譜；圖7:多晶型物C的X射線衍射圖；圖8:多晶型物C的ir光譜；圖9:多晶型物D的X射線衍射圖；15圖10:多晶型物D的IR光譜。具體而言，本發(fā)明涉及化合物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽。此外，本發(fā)明涉及如上所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其用X射線粉20末衍射圖表征，所述X射線粉，衍射圖^]以2-e角度表示的特征峰約在:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>這種多晶型物稱為"多晶型物a"。術(shù)語"約"在此上下文中表示2-e角度測量中的不確定度為士o.2(以2-e角度表示)。優(yōu)選如上定義的結(jié)晶多晶型物A是用如圖1所示的X射線粉末衍射圖表征的。如上定義的結(jié)晶多晶型物A還可以用其IR光譜表征。因此，本發(fā)明5還涉及如上定義的化合物的結(jié)晶多晶型物，其用IR吸收光譜表征，所述IR吸收光譜的以cm"表示的特征峰約在3503cm"，2747cm",2649cm",2477cm",2240cm-1,1666cm-1,1638cm-1,1552cm-1,1427cm",1377cm-',1360cm"，1334cm",1305cm、1270cm",1161cm",1088cm",1070cm國1，1047cm-1，1024cm-1，994cm-1,966cm-1,950cm-1,915cm-1，878cm-1,838iocm",805cm",778cm"，715cm'1,696cm",689cm-1,650cm"。術(shù)語"約"在此上下文中表示cm"值可以在例如最大為士lcm"的范圍內(nèi)變化。優(yōu)選如上所述的結(jié)晶多晶型物A是用如圖2所示的IR吸收光譜表征的。本發(fā)明的另一實施方案涉及如上定義的化合物的結(jié)晶多晶型物，其用X射線粉末衍射圖表征，所述X射線粉末衍射圖的以2-6角度表示的特征15峰約在2-e角度9.710.721.523.025,4這種多晶型物稱為"多晶型物B"。術(shù)語"約"在此上下文中表示2-9角度測量中的不確定度為士0.2(以2-0角度表示)。優(yōu)選如上定義的結(jié)晶多晶型物B是用如圖3或圖4所示X射線粉末衍20射圖表征的。如上所述的結(jié)晶多晶型物B還可以用其IR光譜表征。因此，本發(fā)明還涉及如上定義的化合物的結(jié)晶多晶型物，其是用如圖5或圖6所示的IR吸收光譜表征的。圖5的IR光譜以cm'1表示的特征峰約在3508cm—1,2444cm陽1，2240cm-1,1959cm國1，1899cm—1,1670cm",1637cm",1604cm國1，1551cm",1481cm國1,1390cm,1377cm",1361cm,1343cm隱1,1332cm",1268cm",1251cm-1,1195cm-1,1161cm"，1089cm",1069cm-1,1035cm",997cm-1,949cm"，925cm",913cm",839cm",803，775cm陽1，715cm國1，693cm"650cm-1。圖6的IR光譜以cm"表示的特征峰約在3513cnT1,2245cm",51959cm人1899cm-1,1668cm國1，1637cm-1，1604cm-1,1551cm-1，1481cm-1，1389cm"，1377cm",1360cm-1,1343cm",1332cm-1,1169cm-1,1088cm-1,1069cm-1，1045cm-1，997cm—1,949cm'1，926cm-1，914cm-1,839cm-1,806cm-1，776cm-1,715cm陽1，693cm陽1，650crrf1。術(shù)i吾"約"在lt匕上下文中表不cm—1值可以在例如最大為±1cm'1的范圍內(nèi)變化。io已經(jīng)觀察到多晶型物B是吸濕的，并且多晶型物B的X射線粉末衍射圖和IR光譜可以根據(jù)分析樣品的濕度變化。水吸收和釋放分別導(dǎo)致X射線粉末衍射圖中一些峰位置的系統(tǒng)位移。如上所述，晶形B是用一組峰表征的，這些峰對按2-0計大于0.2度的范圍內(nèi)的峰位移不敏感。已經(jīng)干燥的多晶型物B的樣品，例如通過升高的溫度或者在干燥氣氛中干燥的多15晶型物B的樣品，具有相同的X射線粉末衍射圖。在多晶型物B的IR光譜中，主要在以下區(qū)域觀察到樣品的濕度變化3700-3300,1250-1150,1045-1000,970-955,900-850cm"。然而，濕度的變化還可以影響這些范圍以外的峰的位置。圖4顯示了多晶型物B干燥樣品的X射線粉末衍射圖。圖3顯示了20暴露于環(huán)境濕度的多晶型物B樣品的X射線粉末衍射圖。圖5顯示了多晶型物B干燥樣品的IR光譜。圖6顯示了暴露于環(huán)境濕度的多晶型物B樣品的IR光譜。多晶型物B還可以用其單晶結(jié)構(gòu)表征。多晶型物B晶體在干燥條件下和在環(huán)境濕度中的X射線結(jié)構(gòu)表明它們都屬于同一空間群P2P并且具25有相同的晶體堆積和相差小于2%的晶格參數(shù)。因此，晶體是同晶型的。水合水分子的占有率在干燥的晶體中確定(refme)為27%，而在環(huán)境條件下測量的晶體中為59c/。。干燥的和環(huán)境條件下的多晶型物B的晶體結(jié)構(gòu)之間的唯一差別是甲磺酸鹽的微小重排。由兩種晶體結(jié)構(gòu)計算的X射線粉末衍射圖與由環(huán)境條件下和干燥的多晶型物B測量的相應(yīng)實驗X射線粉末衍30射圖很好地重疊。干燥和潮濕的多晶型物B單晶的晶體數(shù)據(jù)總結(jié)于下面的表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>因此，在另一實施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的化合物的結(jié)晶多晶型物，特別是多晶型物B，該多晶型物用空間群對稱性P2,表征，并且在晶體晶胞中包含2分子如上定義的化合物，其中晶胞用晶胞大小a、b和c以及角度a、(3和y表征，其中a為6.2A至6.7A，b為10.5A至11.3A，c為16.3A至17.4A，并且a為卯。，(3為99°至101。，y為90°。優(yōu)選卩為99.5°至100.4。。此外，本發(fā)明涉及如上所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其用X射線粉末衍射圖表征，所述x射線粉末衍射圖以2-e角度表示的特征峰約在<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>21,8亟該多晶型物稱為"多晶型物c"。術(shù)語"約"在此上下文中表示2-e角度測量中的不確定度為±0.2(以2-e角度表示)。優(yōu)選如上定義的結(jié)晶多晶型物C是用如圖7所示X射線粉末衍射圖5表征的。如上所述的結(jié)晶多晶型物C還可以用其IR光譜表征。因此，本發(fā)明還涉及如上定義的化合物的結(jié)晶多晶型物，其用IR吸收光譜表征，所述IR吸收光譜的以cm"表示的特征峰約在3497cm",2748cm",2655cm-1,2239cm-1,1883cm",1667cm人1641cm-1,1554cm:1377cm"，1361cm",io1333cm-1,1288cm-1，1269cm",1161cm-1,1088cm"，1070cm-1,1047cm-1,1024cm-1,950cm-1，914cm-1，773cm-1，714cm-1,690cm-1,650cm-1。術(shù)語"約"在此上下文中表示cm'1值可以在例如最大為士lcm"的范圍內(nèi)變化。優(yōu)選如上所述的結(jié)晶多晶型物C是用如圖8所示的IR吸收光譜表征的。15此外，本發(fā)明涉及如上所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其用X射線粉末衍射圖表征，所述x射線粉，衍射圖^2-e角度表示的特征峰約在:2-e角度5,99.814.317.418.519.720.321.021.727.4該多晶型物稱為"多晶型物D"。術(shù)語"約"在此上下文中表示2-e角度測量中的不確定度為±0.2(以2-e角度表示)。優(yōu)選如上定義的結(jié)晶多晶型物D是用如圖9所示的X射線粉末衍射5圖表征的。如上所述的結(jié)晶多晶型物D還可以用其IR光譜表征。因此，本發(fā)明還涉及如上定義的化合物的結(jié)晶多晶型物，其用IR吸收光譜表征，所述IR吸收光譜的以cm"表示的特征峰約在3418cm"，2661cm",2454cm",2249cm-1，1901cm-1,1666cm-1,1639cm-1,1552cm-1，1430cm",1378cm",io1354cm-1,1329cm",1315cm",1287cm",1235cm"，1197cm-1,1160cm",1090cm-1,1072cm-1,1042cm陽1，976cm",949cm人908cm-1,866cm",834cm'1,784cm",774cm-1,721cm",697cm"，652cm"。術(shù)語"約"在此上下文中表示cm"值可以在例如最大為士lcm"的范圍內(nèi)變化。優(yōu)選如上所述的結(jié)晶多晶型物D是用如圖10所示的IR吸收光譜表征的。15上述2-e角度值是指采用CuKa輻射、優(yōu)選CuKal輻射，在20-25°C的測量值。此外，本發(fā)明特別涉及化合物(S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽，其中至少70%是如上定義的結(jié)晶多晶型物，優(yōu)選其中至少90%是如上定義的結(jié)晶多晶型物，更優(yōu)選其中至20少95%是如上定義的結(jié)晶多晶型物，還更優(yōu)選其中至少99%是如上定義的結(jié)晶多晶型物。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物或者結(jié)晶多晶型物的制備方法，該方法包括在Ca(OH^存在下，將式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(||)與式(III)化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X是離去基團。式(ii)化合物與式(m)化合物的反應(yīng)可以在合適的溶劑中便利地進行，所述溶劑如DMF,DMA，THF,異丙醇或二氯甲垸，優(yōu)選DMF或DMA，更優(yōu)選DMA。優(yōu)選式(III)化合物與式(II)化合物的摩爾比小于1，例如為50.4至l，優(yōu)選0.7至0.9，最優(yōu)選約0.8。該反應(yīng)便利地在15。C至40。C、優(yōu)選25。C至30。C的溫度進行。在此上下文中可能的離去基團X是，例如鹵素、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，優(yōu)選鹵素，更優(yōu)選氯。優(yōu)選將式(II)化合物以其甲磺酸鹽形式使用。與本領(lǐng)域已知的其它反應(yīng)(例如JournalofMedicinalChemistry(2003)，1046(13)，2774-2789;JournalofMedicinalChemistry(2002),45(12)，2362-2365;US6,011,155;US2004106802中的反應(yīng))相比，如上所述的本發(fā)明的反應(yīng)出人意料地表現(xiàn)出巨大提高的產(chǎn)率和選擇性。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的方法，其中將得到的化合物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；愤量┷?2-腈15隨后轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽。這種轉(zhuǎn)化優(yōu)選采用甲磺酸，在合適的溶劑中進行，所述溶劑如，例如二氯甲垸、2-丁酮或THF，優(yōu)選二氯甲垸。然后通過隨后的結(jié)晶，例如從THF或2-丁酮中、優(yōu)選從2-丁酮中結(jié)晶，可以獲得甲磺酸鹽。本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的方法，其中將得到的化合20物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽從異丙醇中結(jié)晶。在優(yōu)選40。C至70。C、更優(yōu)選55。C至65。C的溫度將優(yōu)選5%至10%(w/w)、更優(yōu)選約10%(w/w)的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基_噁唑_4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈溶解在異丙醇中，并且通過冷卻結(jié)晶。異丙醇應(yīng)當(dāng)是無水的。這得到多晶型物A。另一優(yōu)選的實施方25案涉及如上所述的方法，該方法包括從異丙醇中結(jié)晶，其中加入多晶型物D的晶種，以獲得多晶型物D。通過從異丙醇中重復(fù)結(jié)晶或者由多晶型物B與異丙醇的濕磨，在少數(shù)情況下可以獲得最初的多晶型物D樣品。本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的方法，其中將得到的化合物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；愤量┩?2-腈30甲磺酸鹽從異丙醇和水的混合物中使其結(jié)晶。在優(yōu)選40。C至70。C、更優(yōu)選55°C至65°C的溫度，將優(yōu)選5%至10%(w/w)、更優(yōu)選約10%(w/w)的(S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；?-吡咯烷-2-腈溶解在異丙醇和水的混合物中，并且通過冷卻使其結(jié)晶。異丙醇應(yīng)當(dāng)與2%至5%(w/w)、優(yōu)選2.5%至3.5%(w/w)的水混合。這得到多晶型物B。本發(fā)明再一優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的方法，其中將得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽從2-丁酮中結(jié)晶。從2-丁酮中的結(jié)晶可以在共溶劑的存在下進行，所述的共溶劑如DMA或DMF。結(jié)晶還可以通過在2-丁酮中老化(digestion)進行。溶劑應(yīng)當(dāng)優(yōu)選是無水的，或者水含量小于0.5。/。(w/w)。這得到多晶本發(fā)明優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的方法，其中通過如下方法獲得式(III)化合物將式(IV)化合物與C1CH2C0C1反應(yīng)，隨后脫水化以獲得所述的式(m)化合物。式(IV)化合物與ClCH2COCl的反應(yīng)可以在溶劑中并且在堿存在下進行，所述溶劑如DMA、DMF、THF、二噁垸、乙酸乙酯或二氯甲垸，優(yōu)選二氯甲烷，所述的堿如ET3N、N-乙基二異丙基胺或咪唑，優(yōu)選ET3N。20反應(yīng)可以在合適的溫度，例如在-80。C至-30。C的范圍，優(yōu)選在-50。C至-40°C進行。隨后的脫水化可以在溶劑中采用脫水劑進行，所述的溶劑如DMA、DMF、THF、二噁烷、乙酸乙酯或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷或DMF或二氯甲烷和DMF的混合物，所述的脫水劑如氰尿酰氯(cyanurchlorid)、氯甲基亞胺鑰氯化物(chlormethyliminiumchlorid)、SOCl2或POCl3，優(yōu)選氯25甲基亞胺鑰氯化物、SOCl2或POCl3，更優(yōu)選POCl3。反應(yīng)可以在合適的溫度，例如在-20。C至40。C、優(yōu)選-5。C至25。C的溫度進行。與本領(lǐng)域中己知的其它反應(yīng)(例如，JournalofMedicinalChemistry,46(13)，2774-2789,2003;JournalofMedicinalChemistry,45(12)，2362-2365，io型物C。NH2(|V)2002;US6,011,155;US2004/106802中的反應(yīng))相比，如上所述的本發(fā)明的反應(yīng)出人意料地表現(xiàn)出巨大提高的產(chǎn)率和選擇性。本發(fā)明還涉及用于制備如上所述的式(ni)化合物的方法。本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的方法，其中通過氫化式(v)化合物獲得式(n)化合物，式(v)化合物的氫化可以便利地在溶劑中進行，所述溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、戊烷/辛垸、THF、二噁烷或吡啶，優(yōu)選乙醇。氫化在10催化劑的存在下進行，所述的催化劑如阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鈷、在載體上的鎳或在載體上的鈷，優(yōu)選阮內(nèi)鈷。在合適的壓力，例如在1至100巴、優(yōu)選l至60巴、更優(yōu)選3至15巴下使用氫氣。溫度便利地在室溫和100°C之間，優(yōu)選在室溫和80。C之間，更優(yōu)選在55。C和75。C之間選擇。優(yōu)選氫化在添加劑存在下進行，在使用阮內(nèi)鎳作為催化劑時，所述添加劑如NH3、乙15醇胺或甲酸鈉，優(yōu)選NH3。在使用阮內(nèi)鈷作為催化劑時，也可以使用甲酸鈉作為添加劑。式(V)的原料可商購并且己經(jīng)描述在WO03/040114中。與本領(lǐng)域中己知的其它反應(yīng)(例如，WO03/037327;WO03/018553中的反應(yīng))相比，如上所述的本發(fā)明的反應(yīng)出人意料地表現(xiàn)出巨大提高的產(chǎn)率和選擇性。本發(fā)明還涉及用于如上所述制備式(II)化合物的方法。20本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的方法，其中通過式(VI)化合物25與NH3反應(yīng)，獲得式(II)化合物。式(VI)化合物與NH3的反應(yīng)可以便利地在溶劑中進行，所述的溶劑如脂肪族Cm-醇、甲苯或THF，優(yōu)選甲醇。優(yōu)選將式(VI)化合物和NH3以1/1.2至1/2.4、優(yōu)選1/1.8至1/2.2、最優(yōu)選約1/2的重量比使用。反應(yīng)可以優(yōu)選在50°C至90°C的溫度、更優(yōu)選在70°C至80°C溫度范圍內(nèi)的溫度下進行。式(VI)的原料是本領(lǐng)域已知的，并且可以通過本領(lǐng)域已知的方法制5備(例如，由JournalofLabelledCompounds&Radiopharmaceuticals,46(7),605-611;2003;WO2001/079202;WO99/50267所述的方法制備)。優(yōu)選以甲磺酸鹽形式獲得式(II)化合物。與本領(lǐng)域中巳知的方法相比，上述反應(yīng)出人意料地表現(xiàn)出巨大提高的產(chǎn)率和選擇性。在如上定義的反應(yīng)中，式(II)化合物優(yōu)選處于甲磺酸鹽形式。本發(fā)明涉io及化合物2-(5-甲基-2-苯基4惡唑-4-基)-乙銨甲磺酸鹽，該鹽是如上定義的反應(yīng)中的中間化體合物。本發(fā)明還涉及用于如上所述制備式(II)化合物的方法。此外，本發(fā)明涉及用如上所述的方法制備的如上定義的化合物或結(jié)晶多晶型物。15如上所述，本發(fā)明的化合物和/或多晶型物可用作治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病的藥物，所述的與DPP-IV有關(guān)的疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低，腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征，優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病和/或葡20萄糖耐量減低。而且，本發(fā)明的化合物和/或多晶型物可用作利尿劑或用于治療和/或預(yù)防高血壓。因此，本發(fā)明還涉及包含如上定義的化合物或結(jié)晶多晶型物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物或結(jié)晶多晶型物，其用作治療活25性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)，所述的與DPP-IV有關(guān)的疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低，腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征，優(yōu)選用作治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量減低的治療活性物質(zhì)。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物或結(jié)晶多晶型物，30其用作利尿劑或用作治療和/或預(yù)防高血壓的治療活性物質(zhì)。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低，腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征，優(yōu)選治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量減低的方法，該方法包括將如上定5義的化合物或結(jié)晶多晶型物向人或動物給藥。本發(fā)明還涉及如上定義的治療和/或預(yù)防方法，其中所述疾病是高血壓，或者其中利尿劑具有有益效果。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物或結(jié)晶多晶型物的用途，其用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低，腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和減代謝10綜合征，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。本發(fā)明還涉及如上定義的用途，其中所述疾病是高血壓，或者用作利尿劑。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物或結(jié)晶多晶型物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病如糖尿病，特別15是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低，腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。這樣的藥物包含如上定義的化合物。本發(fā)明還涉及如上定義的用途，其中所述疾病是高血壓，或者用于制備利尿劑的用途。20在涉及方法和用途的上下文中，如下疾病涉及優(yōu)選的實施方案糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低，肥胖，和/或代謝綜合征，優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。在如上所述的組合物、用途和方法中，可以使用化合物(S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽，如上所25述的多晶型物，或化合物(3)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽，其中至少70%是如上定義的結(jié)晶多晶型物，特別是其中至少90%是如上定義的結(jié)晶多晶型物，更特別是其中至少95%是如上定義的結(jié)晶多晶型物，還更特別的是其中至少99%是如上定義的結(jié)晶多晶型物。30進行如下檢測以測定如上所述的化合物和結(jié)晶多晶型物的活性。DPP-IV抑制劑活性是用源自人血漿庫的天然人DPP-IV或者用重組人DPP-IV測試的。將來自不同捐獻者的人檸檬酸血漿集中，在無菌條件下通過0.2微米膜過濾，并且將1ml的等分試樣激凍，在-120。C下儲存直至5使用。在比色DPP-IV測定中使用5到10iil人血漿,在熒光測定中使用1.0|_d人血漿，總試驗體積為100pl，作為酶源。將限于N-端和跨膜結(jié)構(gòu)域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichiapastoris中。表達人DPP-IV，并且使用常規(guī)的柱色譜，包括尺寸排阻以及陰離子和陽離子色譜，將其從培養(yǎng)基中純化出來。最終的酶制劑考馬斯藍SDS-PAGE的io純度>95%。在比色DPP-IV試驗中使用20ng重組人DPP-IV，在熒光試驗中使用2ng重組人DPP-IV，總試驗體積為100|al，作為酶源。在熒光試驗中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo125510)作為底物。將20mM在10%DMF/H2O中的儲備溶液在-20。C下儲存直至使用。在ICso測定中，使用50pM的最終底物濃度。在測定動15力學(xué)參數(shù)如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在10pM和500pM之間變化。在比色試驗中，使用H-Ala-Pro-pNA.HCl(BachemL-1115)作為底物。將lOmM在10%MeOH/H20中的儲備溶液在-20。C下儲存直至使用。在ICso測定中，使用200|^M的最終底物濃度。在測定動力學(xué)參數(shù)如Km、Vmax、20Kj的試驗中，底物濃度在lOO^M和2000|iM之間變化。使用PerkinElmerLuminescenceSpectrometerLS50B，在400nm激發(fā)波長和505nm發(fā)射波長下，每15秒測量一次熒光，連續(xù)測量10-30分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初始速度常數(shù)。用PackardSpectraCount在405nm處檢測從比色底物釋放的pNA的吸收，每2分鐘檢測一次，共檢測30到120分鐘。通過最25佳擬合線性回歸計算初始速度常數(shù)。DPP-IV活性試驗是在96孔板中，在37。C，在100^的總試驗體積中進行的。試驗緩沖液由含0.1mg/mlBSA的pH7.8的50mMTris/HCl和100mMNaCl組成。將測試化合物溶解在100%DMSO中，用10%DMSO/H20稀釋到所需濃度。試驗中的最終DMSO濃度為l%(V/"。在此濃度下，DMSO對酶的滅活<5%。將化合物和酶進行預(yù)溫育(37。C，IO分鐘)或者不進行預(yù)溫育。加入底物，隨后立即混和，開始酶反應(yīng)。測試化合物IC5C的確定值是通過對至少5個不同化合物濃度的DPP-IV抑制進行非線性最佳擬合回歸而計算的。酶反應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)是用至少5個不同的底物濃度和至少5個不同的測試化合物濃度計算的。本發(fā)明的化合物和結(jié)晶多晶型物表現(xiàn)出的IC5。值在10nM至500nM范圍內(nèi)，更優(yōu)選為50-100nM?；衔颕C50網(wǎng)Ki[nM]0-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽758010本發(fā)明的化合物和多晶型物可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，其形式如栓劑；腸胃外給藥，其形式如注射液或輸液；或者局部給藥，其形式如軟膏劑、乳膏劑或油劑。15藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進行的，將所述的多晶型物任選和其它有治療價值的物質(zhì)組合，連同合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，20可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料有，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料有，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料有，25例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料有，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料有甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇類和纖維素衍生物?？煽紤]使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。5根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，本發(fā)明的化合物和多晶型物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約50到2000mg，特別是約200到1000mg。根據(jù)疾病的嚴重性和精確的藥代動力學(xué)曲線，可以將本發(fā)明的化合物和多晶型物以l個或幾個日劑量單位，例10如以1到3劑量單位給藥。藥物制劑通常包含約50至1000mg、優(yōu)選200至500mg的本發(fā)明的化合物和/或多晶型物。如下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。然而，它們不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍?；衔?S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-15乙?；?吡咯烷(pyrrolidien)-2-腈可以根據(jù)WO03/037327中公開的方法或者由上面或?qū)嵤├薪o出的方法獲得。根據(jù)本發(fā)明的化合物和多晶型物可以由上面給出的方法、由實施例中給出的方法或由類似的方法制備。原料是可商購的，或者可以由上面或?qū)嵤├薪o出的方法或由本領(lǐng)域已知的方法制備。20實施例X射線粉末衍射使用STOEStadiPX射線衍射儀，以透射模式(CuKal輻射，Ge-單色器，位置靈敏探測器(PSD)，角度范圍3°至42°20，步長0.5。2e，每步測25量時間40秒)，記錄X射線粉末衍射圖。制備樣品并且在不進一步處理該(例如，研磨或篩分)物質(zhì)的情況下進行分析。為了獲得干燥樣品的X射線粉末衍射圖，將未密封的玻璃毛細管中的粉末在連接到STOEStadiP衍射儀上的高溫載物臺裝置(hot-stagedevice)中于80°C儲存24小時。然后將毛細管立即用環(huán)氧樹脂密封并且在環(huán)境溫度(20-25。C)測量。30IR光譜采用透射模式的FT-IR光譜儀，以在兩個氯化鈉片之間的液體石蠟懸浮液膜的形式記錄樣品的IR光譜，其中所述液體石蠟懸浮液由約5mg樣品和幾滴液體石蠟組成。光譜儀是Nicolet20SXB或等價儀器(分辨率2cm—1,32以上疊加(coadded)掃描，MCT檢測器)。5單晶的生長和X射線結(jié)構(gòu)分析為了獲得用于結(jié)構(gòu)分析的單晶，將200mg的(SH-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽溶解在50°C的3.88mL2-丙醇和120pL水的混合物中。經(jīng)由0.2pm過濾器將溶液轉(zhuǎn)移到10mL玻璃小瓶中。然后將小瓶封口并且放入45。C的1L水浴中。讓體系的io溫度被動地達到環(huán)境溫度。2天后，收獲用于X射線數(shù)據(jù)收集的單晶。在實驗室中，將晶體裝在玻璃毛細管中，在正常的環(huán)境條件下用環(huán)氧樹脂密封。為了獲得干燥晶體的結(jié)構(gòu)，將未密封的玻璃毛細管中的晶體在5毫巴和40°C的真空干燥器中儲存12天。然后將毛細管從溫育器中移出并且立即用環(huán)氧樹脂密封。15將容納有單晶的毛細管裝在測角儀上，在單晶X射線衍射儀上收集數(shù)據(jù)并且用標(biāo)準數(shù)據(jù)處理(reduction)軟件進行處理。在這種情況下，使用0.71A波長的Mo-輻射線和STOE(Darmstadt)的ImagingPlateDiffractionSystem進行數(shù)據(jù)收集，并且用STOEIPDS軟件處理數(shù)據(jù)。用標(biāo)準結(jié)晶學(xué)軟件解析和確定晶體結(jié)構(gòu)。在這種情況下，使用BrukerAXS(Karlsruhe)20的程序ShelXTL-NTV6.1。實施例l向裝備有機械攪拌器、Pt-100溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口管的500mL雙夾套玻璃反應(yīng)器中裝入77.8mL(1007mmol)的二甲基25甲酰胺和35mL的二氯甲烷。將溶液冷卻并且在0°C至7°C、最多60min內(nèi)用三氯氧化磷(75.4g,482mmol)處理。用5mL二氯甲垸沖洗滴液漏斗。將澄清溶液在0°C至5°C攪拌60至120min。然后將該溶液轉(zhuǎn)移到250mL滴液漏斗中。用lOmL二氯甲烷沖洗反應(yīng)器。向裝備有機械攪拌器、Pt-100溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣30入口管的1000mL雙夾套玻璃反應(yīng)器中裝入50.0g(483mmol)的L-脯氨酰胺(Prolinamide)和230mL的二氯甲垸。攪拌懸浮液，用51.2g(504mmol)的三乙胺處理并且冷卻到-40。C至-50。C，在60至90min內(nèi)加入58.0g(508mmol)氯乙酰氯在50mL二氯甲垸中的溶液。用5mL二氯甲烷沖洗滴液漏斗。將懸浮液在1h內(nèi)溫?zé)岬?5。C至0。C。在-5。C至5°C，1至15min5內(nèi)，在加入獲自第一反應(yīng)的Vilsmeier試劑溶液的同時，將得到的(8)-1-(2-氯-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸酰胺脫水。用5mL二氯甲烷沖洗滴液漏斗，將得到的混合物在-5。C至5。C攪拌約lh。然后將反應(yīng)混合物在10至30min內(nèi)和5°C至20°C的溫度倒在175mL水上。用5mL二氯甲烷沖洗反應(yīng)器。將混合物在RT攪拌至少30min。分離各相，將水相用總量170mL的二io氯甲垸萃取兩次。合并有機相并且用88mL的水洗滌。將得到的有機相在20°C至50°C，在真空(500毫巴至50毫巴)下濃縮。將得到的油狀物用325mL的異丙醇在10至30min內(nèi)處理并且加熱到45。C。隨后，將溶液在20min內(nèi)再次冷卻到25。C至30。C并且接種，之后產(chǎn)物開始沉淀。將懸浮液在此溫度攪拌1h，然后在4h內(nèi)冷卻到-15。C至-20。C。通過加入85ml的15正庚院使沉淀完全，并且將混合物保持攪拌另外2h。通過抽吸過濾沉淀物，將濾餅用冷(-10。C至20。C)的正庚烷(140mL)洗滌并且干燥至衡重(50。C,50毫巴，3h)，得到62,6g的(S)-l-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈。(產(chǎn)率83%,檢定100%(m/m)，基于HPLC)。使用純(S)-l-(2-氯乙酰基)-吡咯垸-2-腈作為外標(biāo)進行HPLC分析。HPLC條件柱子AtlantisTMdC18Waters,203.9x150mm,3pm，UV檢測器205nm，梯度溶液水(A)，乙腈(B)，pH4.9KH2P04緩沖液(C);流量L2mL/min，40。C。梯度分鐘ABC09055等度1525705線性梯度2559055過渡時間(posttime)保留時間:(S)-l-(2-氯-乙?；?-吡咯垸-2-羧酸酰胺約3.26minN-甲酰基(S)-l-(2-氯-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸酰胺約4.68min(S)-l-(2-氯乙?；?-吡咯垸-2-腈約5.56min30實施例2以類似于實施例1的方式進行該實施例，但是始于20.0g(175.2mmol)的L-脯氨酰胺(l)、20.5g(201mmol)的三乙胺、23.2g(203mmol)的氯乙酰氯(Chloroactylchloride)和總共112mL的二氯甲烷。在RT加入Vilsmeier5試劑溶液的同時，將得到的(S)-l-(2-氯-乙?；?-吡咯垸-2-羧酸酰胺脫水，所述Vilsmeier試劑由33.8mL(438mmol)的DMF、20mL的二氯甲烷和25.3g(201mmol)的亞硫酰二氯制備。將得到的混合物攪拌90min，然后用水猝滅，并且以類似于實施例1的方式萃取。從異丙醇/正庚烷中結(jié)晶并且干燥，得到2《7g的(S)-l-(2-氯乙?；?-吡咯烷-l腈。(產(chǎn)率S2%，檢定io99.9%(m/m)，基于HPLC)。實施例3以類似于實施例1的方式進行該實施例，但是始于20.0g(175.2mmol)的L-脯氨酰胺(l)、22.0g(217mmol)的三乙胺、24.7g(218mmol)的氯乙15酰氯和總共112mL的二氯甲垸。將得到的(8)-1-(2-氯-乙?；?-吡咯垸陽2-羧酸酰胺在2。C至5。C用26.1g(198mmol)的氯亞甲基-二甲基亞胺鑰氯化物(chloromethylen-dimethyliminiumchloride)在14mL(438mmol)DMF中的溶液處理。將得到的混合物在1.5。C至5°C攪拌至少35min，(HPLC)顯示轉(zhuǎn)化完全。根據(jù)HPLC，反應(yīng)曲線與實施例l一致。20實施例4以類似于實施例1的方式進行該實施例，但是始于20.0g(175.2mmol)的L-脯氨酰胺(l)、17.6g(173.5mmol)的三乙胺、22.7g(199.4mmol)的氯乙酰氯和總共152mL的二氯甲烷。將得到的(8)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-25羧酸酰胺在20°C用20mL的DMF和12.7g(67.5mmol)的氰尿酰氯處理。將得到的混合物加熱到35°C，在此溫度攪拌2h并且用2.6mL的水處理。將懸浮液在RT攪拌1h并且通過抽吸過濾。濾餅用20mL的二氯甲垸洗滌，并且將濾液用lOOmL的水處理。分離各層，水相用總量68mL的二氯甲烷洗滌兩次。合并有機層并且在40°C的夾套溫度下真空濃縮(400毫30巴至28毫巴)。將剩余的油狀物用130mL的異丙醇處理，并且在30°C接種。將懸浮液在4h內(nèi)冷卻至lj-22。C，在此溫度攪拌過夜并且用34mL的正庚垸處理。通過抽吸過濾沉淀物，濾餅用112mL冷(-10。C至20。C)的正庚烷/2-丙醇(8:2(v/v))混合物洗滌，并且干燥至衡重(50。C，50毫巴，3h)，得到24.0g的(S)-l-(2-氯乙?；?-吡咯烷-2-腈。(產(chǎn)率80%,檢定100%(m/m)，5基于HPLC)。實施例5將3.0g商購的阮內(nèi)鈷(JohnsonMatthey8B0022，濕，約50重量％)在20mL乙醇中的懸浮液用522mg(7.60mmol)的甲酸鈉處理3min。借助280iomL乙醇，將該懸浮液與60g(302mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈一起轉(zhuǎn)移到1.5L不銹鋼高壓釜中，將其密封并且充入9巴的氫氣。在劇烈攪拌下，在70。C的溫度和10巴(4MPa)的氫氣下進行氫化4h。之后，將高壓釜冷卻到室溫，釋放壓力并且過濾反應(yīng)混合物。在氬氣下向濾液中加入21mL(324mmol)的三氟甲磺酸，得到82g的甲磺酸鹽形式的2-(5-15甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺沉淀物，為白色結(jié)晶物，熔點為230-231。C(分解)。氫化混合物的HPLC分析顯示，所需產(chǎn)品的選擇性為96n/。(HPLC面積％)。結(jié)晶甲磺酸鹽使用內(nèi)標(biāo)的HPLC分析顯示純度為99.5%。HPLC分析條件柱子XTerraRP8Waters,4.6x150mm,3.5|im;UV檢測器205run;梯度溶液水/乙腈95:5(A)，乙腈(B)，pH3Bu4NHS04緩沖液(C);流量120mL/min,40。C。梯度:MinABC08010103801010201080102410808025801010保留時間(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈約13.76min2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺約3.13min30雙-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺約12.48min三—[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺約15.58min實施例6以類似于實施例5的方式進行該實施例，但是使用6.0g的濕阮內(nèi)鈷5催化劑(同一商標(biāo))并且不加入作為改性劑的甲酸鈉。在14h后，打開高壓釜并且如實施例1后處理(worked-up)反應(yīng)混合物，在結(jié)晶后得到80.8g的甲磺酸鹽形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，為白色結(jié)晶物，純度為99.5%(HPLC面積％)。io實施例7在185mL不銹鋼高壓釜中，將6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑_4-基)-乙腈在54mL甲醇中的0.60g的濕阮內(nèi)鈷催化齊i」(GraceDavisonCatalysts,Worms,Germany,TypeNr.2700)的存在下，于9巴氫壓下80°C氫化4h。通過過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑并且干燥(45。C/10毫巴/2h)，得15到6.15g的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，純度為87.7%(HPLC面積%)。實施例8在185mL不銹鋼高壓釜中，將6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁20唑-4-基)-乙腈在54mL乙醇中的0.60g的濕阮內(nèi)鈷催化劑(Blackwell-Catalloy,TypeNr.1708042)存在下，于9巴氫壓下70°C氫化3h。通過過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑并且如實施例1后處理，得到7.63g的甲磺酸鹽形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，純度為100%(HPLC面積％)。25實施例9以類似于實施例5的方式進行該實施例，但是使用6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈，在0.60g的濕阮內(nèi)鈷催化劑(JohnsonMatthey8B0022,濕，約50重量％)的存在下，在50mg作為改性劑的乙酸30鈉的存在下，在185mL不銹鋼高壓釜中，于70。C、9巴氫壓下氫化1.5h。通過過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑并且干燥(50。C/10毫巴/2h)，得到6.27g的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，純度為89.3%(HPLC面積％)。實施例105以類似于實施例5的方式進行該實施例，但是使用6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈，在0.60g的濕阮內(nèi)鈷催化劑(JohnsonMatthey8B0022,濕，約50重量％)的存在下，在40|iL作為改性劑的乙醇胺的存在下，在185mL高壓釜中，于70。C、9巴氫壓下氫化1.5h。通過過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑并且干燥(50。C/10毫巴/2h)，得到6.21g的2-(5-io甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，純度為90.3%(HPLC面積％)。實施例11以類似于實施例5的方式進行該實施例，但是使用6.0g的濕阮內(nèi)鎳催化劑(EngelhardActimetMD)并且加入1.21mol作為改性劑的氨(是20015mL的約13%乙醇溶液)，溶劑的總體積為540mL。4h后，打開高壓釜，并且將反應(yīng)混合物如實施例5后處理，在結(jié)晶后得到80.0g的甲磺酸鹽形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，為白色結(jié)晶物，純度為100%(HPLC面積％)。20實施例12以類似于實施例11的方式進行該實施例，但是使用甲醇作為溶劑。后處理得到86.1g的甲磺酸鹽形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，為白色結(jié)晶物，純度為98.1。/。(HPLC面積。/。)。25實施例13以類似于實施例11的方式進行該實施例，但是使用乙醇胺(7.311110作為改性劑，在47mL作為溶劑的乙醇中，在10巴氫壓下3h。通過過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑并且干燥(50。C/10毫巴/2h)，顯示完全轉(zhuǎn)化，并且得到13.28g的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，為與乙醇胺的混合物，其30中所需產(chǎn)物的含量為67%(HPLC面積％)。實施例14在氮氣下，向裝備有機械攪棒和Pt-100溫度計的1500mL雙夾套不銹鋼高壓釜中，裝入100g(355mmol)的甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)隱5乙酯和900mL甲醇。封閉高壓釜，在攪拌和冷卻的同時，將氨(200g,11.74mol)轉(zhuǎn)移到-20。C至20。C的懸浮液中。然后將混合物加熱到75°C-80°C并且將壓力升至10巴。將混合物在此溫度下攪拌2-3h，然后冷卻到20。C。釋放壓力，并且借助100mL甲醇將澄清溶液轉(zhuǎn)移到裝備有機械攪拌器、Pt-100溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口管的lOOOmL雙夾套玻io璃反應(yīng)器中。通過真空蒸餾完全除去溶劑。將得到的懸浮液用500mL二氯甲烷處理兩次，隨后通過常壓蒸餾完全除去二氯甲院。殘余物再次用500mL二氯甲垸處理，將得到的懸浮液在lh內(nèi)冷卻到0。C并且在此溫度攪拌另外2h。通過抽吸過濾沉淀物，濾餅用200mL二氯甲烷洗滌并且真空干燥(50。C，50毫巴)，得到約85.8g(基于HPLC檢定，產(chǎn)率78%，純度1596。/。(m/m))的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙銨甲磺酸鹽，為無色固體。使用純的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙銨甲磺酸鹽外標(biāo)進行HPLC分析。HPLC條件柱子XTerraRP8Waters,4,6x150mm,3.5UV檢測器205nm;梯度溶液水(A),乙腈(B),pH6.5的KH2P04/K2HP04緩沖液(C);流量1.2mL/min,40。C。MinABC080101013504010線性梯度20108010線性梯度25108010等度5801010過渡時間保留時間甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯約15.2min2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺約7.97min雙-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺約18.15min30三-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺約22.08min實施例15向裝備有機械攪拌器、Pt-100溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口管的1000mL雙夾套玻璃反應(yīng)器中，裝入60g(199.5mmol)的2-(5-5甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙銨甲磺酸鹽、15.4g(199.4mmol)的氫氧化鈣和350mL的DMA。將得到的懸浮液加熱到25°C至30°C并且在此溫度攪拌15至60min。在15至30min內(nèi)加入27.5g(159.6mmol)的(S)-l-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈在54.4g的DMA中的溶液，并且用10mL的DMA沖洗滴液漏斗。將混合物加熱到25。C至30°C并且在此溫度攪拌1至2h。將io反應(yīng)混合物冷卻到RT并且用400mL二氯甲垸和300mL水處理。用1M甲磺酸(約80mL)將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)到7.8。然后將混合物在RT攪拌約30min。分離各相，水相用200mL的二氯甲垸萃取。將合并的有機層用總共400mL的1%NaCl水溶液萃取兩次。將有機相冷卻到5°C至15°C并且在5min內(nèi)加入甲磺酸(13.6g,139.7mmol)。先在常壓下，然后在真空15(500-50毫巴)下，在最高為55。C的夾套溫度下完全除去二氯甲烷。在向得到的殘余物中于40至60min內(nèi)加入38°C至42°C的700mL2-丁酮的同時，產(chǎn)物沉淀，隨后在真空(170至250毫巴)下蒸餾出180至220mL的2-丁酮。將得到的懸浮液在3-4h內(nèi)冷卻到10°C并且在此溫度攪拌至少2h。通過抽吸過濾沉淀物，濾餅用100mL冷的2-丁酮(-10。C)洗滌并且真空20干燥(50。C，50毫巴)，得到約61.3g(基于HPLC檢定，由(S)-l-(2-氯乙酰基)-吡咯垸-2-腈開始的產(chǎn)率為85%,純度為94，/。(m/m))的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽，為無色固體。使用純的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽外標(biāo)進行HPLC分析。HPLC條件柱子XTerraRP8Waters,254.6x150mm,3.5pm;UV檢測器220nm;梯度溶液水(A),乙腈(B)，pH6.5的KH2P04/K2HP04緩沖液(C);流量1.2mL/min,40°C。梯度:MinABC0702010等度20207010線性梯度5702010過渡時間保留時間(S)-l-(2-氯乙酰基)-吡咯垸-2-腈約2.56min2_(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺約3.94min(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；?-吡咯烷-2-腈約7.94min二烷基化的產(chǎn)物約10.95min實施例16以類似于實施例15的方式進行該實施例，但是始于在DMF中的30.0iog(100.6mmol)的2-(5-甲基-2-苯基4惡唑-4-基)-乙銨甲磺酸鹽。因此，向裝備有機械攪拌器、Pt-100溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口管的1000mL雙夾套玻璃反應(yīng)器中，裝入30g(100.6mmol)的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4-基)-乙銨甲磺酸鹽、11.3g(145.8mmol)的氫氧化鈣和175mL的DMF。將得到的懸浮液加熱到30。C并且在此溫度攪拌30min。在25min15內(nèi)加入13.4g(77.6mmol)的(S)-l-(2-氯乙?；?-吡咯垸-2-腈在75mLDMF中的溶液，并且用10mL的DMF沖洗滴液漏斗。將混合物加熱到25°C至30°C，并且在此溫度攪拌1至2h。將反應(yīng)混合物冷卻到10°C并且在10。C至30。C，用175mL水處理。在Speedex上通過抽吸過濾懸浮液，并且用35mL水洗滌濾餅。用200mL二氯甲烷萃取濾液。分離各層，水相20用lOOmL二氯甲垸.萃取。合并有機層，并且用總共200mL的10%NaCl水溶液洗滌兩次。將有機層用8.3g(85.5mmol)的甲磺酸處理。通過在最高55。C的夾套溫度下常壓蒸餾，除去二氯甲烷。將得到的懸浮液用180mL二氯甲烷處理，通過抽吸過濾，并且將濾餅用總共30mL的二氯甲垸洗滌兩次。濾液在最高50°C的夾套溫度下真空濃縮(550-35毫巴)。在45°C25至50。C，用175mLTHF處理殘余物，接種，并且再用175mL的2-丁酮處理。在真空(340毫巴)下蒸餾出65mL的THF。將得到的懸浮液在4h內(nèi)冷卻到0。C并且在此溫度攪拌至少2h。通過抽吸過濾沉淀物，將濾餅用50mL的冷THF(0。C)洗滌并且真空干燥(50。C,50毫巴)，得到24.2g(基于HPLC檢定，由(S)-l-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈開始的產(chǎn)率為73.9。/。，純30度為95.7。/。(m/m))的(S)-l-U2-(5-甲基-t苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽，為無色固體。實施例17將5.0g的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；颠量?垸-2-腈甲磺酸鹽溶解在60°C的60mL無水2-丙醇中。在完成過濾(polishingfiltration)后，將澄清溶液攪拌并且在1h內(nèi)從60。C直線冷卻到5°C。將淤漿在5。C攪拌另外4h，之后通過過濾收獲晶體。將無色固體用10mL的冷2-丙醇(0。C)沖洗并且在25°C真空干燥(5-20毫巴)，得到4.4g(89%)的(8)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀吡咯垸-2-io腈甲磺酸鹽，為結(jié)晶多晶型物A。實施例18將5,0g的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽溶解在60°C的47g2-丙醇和1.7g水的混合物中。在完成15過濾后，將溶液在2h內(nèi)從60°C直線冷卻到0°C。將淤漿在0°C攪拌另外4h。過濾后，用冷(0。C)的7.3g2-丙醇和0.23g水的混合物沖洗無色固體。殘余物在40。C真空干燥(5-20毫巴)16h，得到4.3g(85%)W(S)-l-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽，為不含水的結(jié)晶多晶型物B。在分析之前，任選將晶體暴露于環(huán)境氣氛(23。C，40。/。20相對濕度，16h)。實施例19在22。C，將5.0g的干燥(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽在60mL的2-丁酮中進行淤漿化14天。25然后通過過濾收獲晶體，并且用10mL的2-丁酮沖洗。將晶體在22°C真空干燥(5-20毫巴)16h，得到4.6g(92。/。)的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽，為結(jié)晶多晶型物C。實施例230在重復(fù)進行根據(jù)實施例1的結(jié)晶時，在少數(shù)情況下可以獲得多晶型物D。于是，以這種方式獲得的結(jié)晶多晶型物D在下面的程序中可以用于接種。備選地，可以通過在無水異丙醇中濕磨結(jié)晶多晶型物B而獲得粗制的結(jié)晶多晶型物D，于是，該粗制的結(jié)晶多晶型物D在下面的程序中可以用于接種。5在60°C，將10.0g的(8)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽溶解在120mL的無水2-丙醇中。在完成過濾后，將澄清溶液攪拌并且在lh內(nèi)從60。C直線冷卻到5。C。在55。C，用10mg的結(jié)晶多晶型物D接種，進行結(jié)晶。將淤漿在5°C攪拌另外4h，之后通過過濾收獲晶體。將無色固體用20mL的冷2-丙醇(0。C)沖洗并且io在25。C真空(5-20毫巴)干燥，得到9,5g(95。/。)的(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基_噁唑_4-基)-乙基氨萄-乙?；鶀吡咯垸-2-腈甲磺酸鹽，為結(jié)晶多晶型物將活性成分過篩并和乳糖混合，通過流化床造粒，用聚乙烯吡咯垸酮在水或乙醇中的溶液將混合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混實施例A可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的薄膜包衣片劑:成分每片200.0mg125.5mg20.0mg4.5mg350.0mg7.0mg1.6mg2.6mg1.6mg合并擠壓，得到分別重120或350mg的核。將核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。實施例B可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的膠囊劑成分每個膠活性成分25.0mg乳糖170.0mg滑石5.0mg將所述組分過篩，混合并且裝入2號膠囊中。權(quán)利要求1.化合物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鵋比5咯烷-2-腈甲磺酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物的特征在于，X射線粉末衍射圖^^^示的特征峰約在5.413.315.017.1一19.521.1一21.426.93.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶多晶型物，其特征在于X射線粉末衍io射圖如圖l所示。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于IR吸收光譜以cm-1表示的特征峰約在3503cm"，2747cm",2649cm",2477cm"2240cm",1666cm-',1638cm人1552cm"，1427cm-',1377cm-1，1360cm",1334cm"，1305cm國1，1270cm",1161cm",1088cm-1,1070cm",1047cm",151024cm",994cm-1,966cm-1,950cm-1,915cm",878cm",838cm陽'，805cm-1,778cm國1，715cm",696cm-1,689cm"，650cm國1。5.權(quán)利要求4所述的結(jié)晶多晶型物，其特征在于IR吸收光譜如圖2所示。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于，X射20線粉末衍射圖以2-e角度表示的特征峰約在<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>21.57.根據(jù)權(quán)利要求6所述的結(jié)晶多晶型物，其特征在于X射線粉末衍射圖如圖3或圖4所示。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于IR吸5收光譜如圖5或圖6所示。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物用空間群對稱性P2,表征，并且該結(jié)晶多晶型物在結(jié)晶晶胞中包含2分子的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述晶胞用晶胞大小a、b和c以及角度a、P和y表征，其中a為6.2A至6.7A，b為10.5A至11.3A，cio為16.3A至17.4A，并且a為90。，|3為99。至101°，y為90。。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于，X射線粉末衍射圖以2-e角度表示的特征峰約在5.010.9—13,515.3—18.1—20.8—21.1—21.8—26.2^^^11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)晶多晶型物，其特征在于X射線粉末15衍射圖如圖7所示。12.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于IR吸收光譜以cm"表示的特征峰約在3497cm'1,2748cm",2655cm'1,2239cm-1，1883cm-1,1667cm-1,1641cm"，1554cm'1,1377cm-1,1361cm-1,1333cm—1,1288cm",1269cm國1，1161cm-1,1088cm",1070cm-1,1047cm"，1024cm",950cm,914cm-1,773cm,714cm",690cm.1,650cm"。13.權(quán)利要求12所述的結(jié)晶多晶型物，其特征在于IR吸收光譜如圖8所示。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于，X射線粉末衍射圖以2-0角度表示的特征峰約在<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的結(jié)晶多晶型物，其特征在于X射線粉末衍射圖如圖9所示。16.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于IRio吸收光譜以cm"表示的特征峰約在3418cm",2661cm"，2454cm",2249cm-1,1901cm",1666cm'1,1639cm",1552cm",1430cm-1,1378cm"，1354cm-1，1329cm",1315cm",1287cm",1235cm",1197cm"，1160cm",1090cm-1,1072cm",1042cm-1,976cm-1,949cm-1，908cm-1,866cm-1,834cm-1,784cm-1,774cm",721cm",697cm"，652cm陽1。17.權(quán)利要求16所述的結(jié)晶多晶型物，其特征在于IR吸收光譜如圖10所示。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中至少70%是根據(jù)權(quán)利要求2至17中任一項所述的結(jié)晶多晶型物。19.用于制備如權(quán)利要求1至18中任一項所定義的化合物或結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在Ca(OH)2存在下，將式(II)化合物與式(in)化合物反應(yīng)，其中x是離去基團。io20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中將得到的化合物(S)-H[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；峰┩?2-腈隨后轉(zhuǎn)變成甲磺酸鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中將得到的化合物(S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽從異丙醇中結(jié)晶。1522.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中將得到的化合斷S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽從異丙醇和水的混合物結(jié)晶。23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中將得到的化合物(S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽從2-丁酮結(jié)20晶。24.根據(jù)權(quán)利要求19至23中任一項的方法，其中通過以下步驟獲得式(III)化合物將式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與cich2coci反應(yīng)，隨后脫水化以獲得所述的式(m)化合物。25.根據(jù)權(quán)利要求19至23中任一項的方法，其中通過氫化式(V)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>獲得式(II)化合物。26.根據(jù)權(quán)利要求19至23中任一項的方法，其中通過將式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與NH3反應(yīng)，獲得式(II)化合物。27.化合物2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙銨甲磺酸鹽。1528.用根據(jù)權(quán)利要求19至26中任一項的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物。29.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物以及藥用載體和/或輔劑。30.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物，其用作20治療活性物質(zhì)。31.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物，其用作治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。32.用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病的方法，所述疾病如糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐量減低、腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、肥胖和/或代謝綜合征，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物向人或動物給藥。33.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物在治療和/或預(yù)防性治療與DPP-IV有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。34.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物在治療和5/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐量減低、腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、肥胖和/或代謝綜合征中的應(yīng)用。35.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV有關(guān)的疾病。36.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或結(jié)晶多晶型物在制備藥10物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù).防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐量減低、腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、肥胖和/或代謝綜合征。37.基本上如上所述的新型化合物、多晶型物、工藝和方法，以及這樣的化合物或多晶型物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽及該化合物的結(jié)晶多晶型物。該化合物及其多晶型形式與先前已知的化合物相比，表現(xiàn)出更優(yōu)的性能，并且可以用作治療與DPP-IV有關(guān)的疾病的藥物。文檔編號C07D413/12GK101146801SQ200680009021公開日2008年3月19日申請日期2006年3月9日優(yōu)先權(quán)日2005年3月22日發(fā)明者烏爾斯·施維特,奧拉夫·格拉斯曼,安德烈·杰勒德·布本多夫,弗朗索瓦·蒙塔馮,弗朗齊斯卡·羅勒,斯特凡·阿布雷切特,斯蒂芬·格周,王紹寧,米凱蘭杰諾·斯卡洛內(nèi),阿明·魯夫,雷吉娜·莫格申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司