一種普瑞巴林手性中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種普瑞巴林手性中間體的制備 方法，所述普瑞巴林手型中間體為(S)-4-異丁基-二氫-3H-呋喃-2-酮。
【背景技術(shù)】
[0002] 普瑞巴林是一種新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，能阻斷電壓依賴(lài)性鈣通道，減少神經(jīng)遞 質(zhì)的釋放，于2004年FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療局限性部分癲癇發(fā)作。
[0003] 普瑞巴林的合成路線較多，因而存在較多的關(guān)鍵中間體，其中一種便是（S)-4_異 丁基-二氫-3H-呋喃-2-酮（1 )，該中間體可以通過(guò)以下路線得到光學(xué)純的普瑞巴林。
[0004] 然而，目前關(guān)于該手性中間體的簡(jiǎn)便制備方法仍然非常少。
[0005] 2005年，Belliotti，Thomas R.等人報(bào)道了如下Schemel中的路線，該路線以β-手 性酸酯為原料，用硼烷還原羧基成羥基，然后再酸性條件下關(guān)環(huán)得到（S)-4-異丁基_二氫_ 3H-呋喃-2-酮。該路線最大的優(yōu)勢(shì)就是路線簡(jiǎn)短，但其原料β-手性酸酯價(jià)格昂貴，不易獲 得;另外還原步驟中使用的硼烷-甲硫醚還原劑為制備與生產(chǎn)增加了不安全因素，而且?guī)?lái) 較大的環(huán)境污染。Scheme 1:
2007年，Ok, Taedong等人創(chuàng)造性地開(kāi)發(fā)了一條合成路線(見(jiàn)Scheme2)。該路線以手性 環(huán)氧丙烷出發(fā)，得到一個(gè)手性的五元并三元環(huán)結(jié)構(gòu)，然后用格氏試劑選擇性打開(kāi)三元環(huán)，得 至収羰基化合物，最后水解脫羧得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線使用了便宜的手性物料為起始物料， 而且步驟較少，但是由于手性環(huán)氧化物有兩個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，要得到目標(biāo)手性五元環(huán)并三元環(huán) 結(jié)構(gòu)需要嚴(yán)格控制條件，因而容易產(chǎn)生手性異構(gòu)體；另外格氏試劑進(jìn)攻三元環(huán)時(shí)也存在較 多的反應(yīng)位點(diǎn)，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，這使得放大生產(chǎn)難以得到合格的光學(xué)純產(chǎn)品。 Scheme 2:
因而，尋求一條更為簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全的合成(S)-4-異丁基-二氫-3H-呋喃-2-酮的路線 仍是必須的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明根據(jù)目前普瑞巴林手性中間體制備技術(shù)中存在的不足，提供了一種(S)-4-異丁基-二氫-3H-呋喃-2-酮的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 本發(fā)明提供了一種普瑞巴林手性中間體的制備方法，所述手性中間體為（S)-4_異丁 基-二氫-3H-呋喃-2-酮，所述制備方法包括如下步驟： SI. S-環(huán)氧丙烷化合物2在格氏試劑條件下開(kāi)環(huán)形成手性羥基化合物3;
S2:將S1中合成得到的手性羥基化合物3中羥基進(jìn)行磺酰化保護(hù)，形成具有手性離去基 團(tuán)的化合物4;
S3:將化合物4與乙酸酯類(lèi)化合物5或丙二酸酯類(lèi)化合物6發(fā)生取代，然后在酸性條件下 水解、脫羧、關(guān)環(huán)生成化合物1;
其中，心為異丙基、叔丁基、三乙基甲基、三丙基甲基或三苯甲基；R2為甲基、乙基、丙 基、異丙基或叔丁基;X為氯原子或溴原子;Y為甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
[0008] 優(yōu)選地，所述S1中，化合物2先溶解至有機(jī)溶劑中，然后加入格氏試劑溶液，所述化 合物2與所述格氏試劑的反應(yīng)摩爾比為1:1.1~2.0，所述反應(yīng)為-10°C~0°C下反應(yīng)1~5h。
[0009] 優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種 或多種;所述格氏試劑為異丙基溴化鎂或異丙基氯化鎂。
[0010] 優(yōu)選地，所述S2中化合物3先溶解于有機(jī)溶液中，依次加入有機(jī)堿、磺?；噭?述化合物3與磺?；噭┑哪柋葹?:1.05~1.3;化合物3與有機(jī)堿的摩爾比為1:1.05~ 2.5,所述反應(yīng)時(shí)間為1~4h。
[0011] 優(yōu)選地，所述有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺中的一種;所述磺?；?劑為甲磺酰氯、對(duì)甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐中的一種;所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸 異丙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈中的一種或多種。
[0012] 優(yōu)選地，所述S3中，先將有機(jī)堿溶于有機(jī)溶劑中，之后加入乙酸酯類(lèi)化合物5或丙 二酸酯類(lèi)化合物6，然后往反應(yīng)體系加入化合物4，反應(yīng)4~10h后，加入酸性溶液，回流，萃取， 干燥后即得化合物1。
[0013] 優(yōu)選地，所述化合物4與丙二酸酯類(lèi)化合物6或乙酸酯類(lèi)化合物5的反應(yīng)摩爾比為 1:1.05-1.4〇
[0014] 優(yōu)選地，所述有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁基醇鈉、二異丙基氨基鋰或雙三甲基 硅基氨基鋰中的一種。
[0015] 優(yōu)選地，所述酸溶液為硫酸溶液、甲磺酸溶液、對(duì)甲基苯磺酸溶液、三氟乙酸溶液 或磷酸溶液中的一種;所述溶劑為乙二醇二甲醚或四氫呋喃。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果： 本發(fā)明普瑞巴林手性中間體的制備所用的原料廉價(jià)易得，路線簡(jiǎn)短，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)過(guò) 程安全環(huán)保，整體收率高，易于放大生產(chǎn)，為高純度的普瑞巴生產(chǎn)提供一條經(jīng)濟(jì)可行的路 線。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是本實(shí)施例只用于對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，但不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員 可以根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0018]除非特別說(shuō)明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè) 備。
[0019] 實(shí)施例1 (S)-1-叔丁氧基-4-甲基-2-戊醇(3a)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1L的三口瓶中加入異丙基溴化鎂的THF溶液（220ml，lmol/L， 0.22mol)，攪拌下冷卻-5°C，然后保溫滴加化合物2a的THF溶液(26.04g溶于40mlTHF中）。滴 加完畢，保持溫度在-10°C~0°C之間反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，往反應(yīng)體系滴加200ml水，HOAc調(diào)節(jié) PH到6-8之間。EA萃取（100mlx3)，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，得 到化合物3a的無(wú)色油狀液體32.21g，產(chǎn)率92.4%,^]· (400 MHz, CDC13) δ 3.72 (dd， 1H), 3.59-2.64(m,lH), 3.42 (dd,lH), 1.92 (t,2H,),1.62-1.66 (m,lH), 1.23 (S, 9H),0.87(d,6H )〇 [0020] 實(shí)施例2 (S)-1-叔丁氧基-4-甲基-2-戊醇(3a)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1L的三口瓶中加入異丙基氯化鎂的THF溶液（220ml，lmol/L， 0.22mol)，攪拌下冷卻-5°C，然后保溫滴加化合物2a的THF溶液（26.04g溶于40ml THF中）。 滴加完畢，保持溫度在-10°C~0°C之間反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，往反應(yīng)體系滴加200ml水，HOAc調(diào) 節(jié)ΡΗ?Ι」6-8之間。EA萃取（100mlx3)，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑， 得到化合物3a的無(wú)色油狀液體29.88g，產(chǎn)率85.7%。
[0021 ] 實(shí)施例3 (s)-1-叔丁氧基-4-甲基-2-三氟甲磺酸戊酯(4a)的合成
在1L的三口瓶中加入3a(34.85g，0.20mol)，二氯甲烷(340ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻 至丨J_l〇°C，然后加入三乙胺（24.298,0.24111〇1)。保溫緩緩滴加三氟乙酸酐（59.25 8， 0.21mol)。滴加完畢，保持溫度在-10°C左右反應(yīng)lh。往反應(yīng)體系1.0 Μ碳酸氫鈉溶液 (200ml)，攪拌lOmin后，靜置，分離出有機(jī)層，水層用二氯甲燒萃取一遍（150ml);合并后的 有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在小于35°C條件下減壓除去溶劑，得到化合物4a的淡黃色油狀 液體，直接用于下步反應(yīng)。
[0022] 實(shí)施例4 (s)-1-叔丁氧基-4-甲基-2對(duì)甲苯磺酸酸戊酯(4b)的合成
在1L的三口瓶中加入3a(34.85g，0.20mol)，二氯甲烷(340ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻 至丨」0°(3，然后加入三乙胺（24.298,0.24111〇1)。加入對(duì)甲苯磺酰氯(41.948,0.22111〇1)，升到20-25°C，攪拌15h。往反應(yīng)體系1.0 Μ碳酸氫鈉溶液(20〇1111)，攪拌1〇1^11后，靜置，分離出有機(jī) 層，水層用二氯甲烷萃取一遍（150ml);合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在小于35°C條 件下減壓除去溶劑，得到化合物