/或預(yù)防的合理效果/風(fēng)險(xiǎn)比治療障礙的足夠量的化合物。但 應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物I的多晶型物和組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判 斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定， 所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴(yán)重程度;所采用的具體化合物的活性;所采用的 具體組合物;患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食;所采用的具體化合物的給藥時(shí) 間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)使用的藥 物;及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需 治療效果而要求的水平開(kāi)始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明化合 物I的多晶型物用于哺乳動(dòng)物特別是人的劑量可以介于〇. 〇〇 1~1 〇〇〇mg/kg體重/天，例如介 于0.01~lOOmg/kg體重/天，例如介于0.01~lOmg/kg體重/天。
[0068] 運(yùn)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的藥物載體可以制備成含有效劑量的本發(fā)明化合物I的 多晶型物的藥物組合物。因此本發(fā)明還提供包含與一種或多種無(wú)毒藥物可接受載體配制在 一起的本發(fā)明化合物I的多晶型物的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專門(mén)配制成以固 體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。
[0069] 所述的藥物組合物可配制成許多劑型，便于給藥，例如，口服制劑（如片劑、膠囊 劑、溶液或混懸液）；可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射水可立即使用）。所述的藥物組合物中載體包括：口服制劑使用的粘合劑 (如淀粉，通常是玉米、小麥或米淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯 烷酮），稀釋劑(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素，和/或甘油），潤(rùn)滑劑(如二氧 化硅、滑石、硬脂酸或其鹽，通常是硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇），以及如果需要， 還含有崩解劑，如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，通常是海藻酸鈉，和/或泡騰混合物，助溶劑、 穩(wěn)定劑、懸浮劑、色素、矯味劑等，可注射的制劑使用的防腐劑、溶劑、穩(wěn)定劑等;局部制劑用 的基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、 腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可以將其配制成腸衣片劑。
[0070] 更具體地說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜 內(nèi)、局部(如通過(guò)散劑、軟膏劑或滴劑）、口頰給予人類和其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧 劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用術(shù)語(yǔ)"胃腸外"指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下 和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。
[0071]適合于胃腸外注射的組合物可包括生理上可接受的無(wú)菌含水或非水溶液劑、分散 劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無(wú)菌可注射溶液劑或分散劑的無(wú)菌散劑。合適的含水或非水 載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、植物 油(如橄欖油）、可注射有機(jī)酯如油酸乙酯及它們的合適混合物。
[0072]這些組合物也可含有輔料，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)各種抗細(xì)菌 劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。 還期望包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。通過(guò)使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和 明膠，可達(dá)到可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。
[0073]混懸劑中除活性化合物外還可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山 梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠或者這 些物質(zhì)的混合物等。
[0074] 在一些情況下，為延長(zhǎng)藥物的作用，期望減慢皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通 過(guò)使用水溶性差的晶體或無(wú)定形物質(zhì)的液體混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度取決于 其溶解速度，而溶解速度又可取決于晶體大小和晶型?；蛘?，胃腸外給藥的藥物形式的延遲 吸收通過(guò)將該藥物溶解于或懸浮于油媒介物中來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0075] 可注射貯庫(kù)制劑形式可通過(guò)在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯 (polylactide-polyglycolide)中形成藥物的微膠囊基質(zhì)來(lái)制備?？筛鶕?jù)藥物與聚合物之 比和所采用的具體聚合物的性質(zhì)，對(duì)藥物釋放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的實(shí) 例包括聚原酸酯類(poly (orthoesters))和聚酐類(poly(anhydrides))。可注射庫(kù)制劑 也可通過(guò)將藥物包埋于能與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備。
[0076] 可注射制劑可例如通過(guò)用濾菌器過(guò)濾或通過(guò)摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑 來(lái)滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或分散于無(wú)菌水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)。
[0077] 本發(fā)明化合物I的多晶型物或其組合物可用口服方法或非胃腸道給藥方式?？诜?給藥可以是片劑、膠囊劑、包衣劑，腸道外用藥制劑有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本 領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的方法制備的。為了制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用 的輔料，例如淀粉、明膠、阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑如水、乙醇、丙二 醇、植物油(如玉米油、花生油、橄欖油等）。含有本發(fā)明化合物I的多晶型物的制劑中還有其 它輔料，例如表面活性劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑和色素等。在片劑、膠囊劑、包衣 劑、注射劑和栓劑中含有本發(fā)明化合物I的多晶型物的劑量是以單元?jiǎng)┬椭写嬖诘幕衔?量計(jì)算的。在單元?jiǎng)┬椭斜景l(fā)明化合物I的多晶型物的一般含量為1~5000mg，優(yōu)選的單元 劑型含有10~500mg，更優(yōu)選的單元?jiǎng)┬秃?0~300mg。具體地說(shuō)，本發(fā)明可以提供的供口 服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物 可與至少一種惰性的藥物可接受賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混 合:a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合劑如羧甲基纖 維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠;c)保濕劑如甘油;d)崩解劑如 瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉;e)溶液阻滯劑如石蠟;f) 吸收加速劑如季銨化合物;g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯;h)吸附劑如高嶺土和膨 潤(rùn)土以及i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們 的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型中也可包含緩沖劑。
[0078]相似類型的固體組合物使用賦形劑例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作軟 膠囊和硬膠囊中的填充物。
[0079 ]片劑、糖衣丸劑(dr a g e e s )、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可與包衣和殼料如 腸溶衣材和醫(yī)藥制劑領(lǐng)域公知的其他衣材一起制備。這些固體劑型可任選含有遮光劑，且 其組成還可使其只是或優(yōu)先地在腸道的某個(gè)部位任選以延遲方式釋放活性成分?？梢允褂?的包埋組合物的實(shí)例包括高分子物質(zhì)和蠟類。如果適合，活性化合物也可與一種或多種上 述賦形劑配成微囊形式。
[0080] 供口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。 液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增 溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二 醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻 油）、甘油、四氫糠醇<^61:抑117(11'(^1^^11巧131(3〇11〇1)、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸 酯及它們的混合物?？诜M合物除包含惰性稀釋劑外還可包含輔料，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑和 懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
[0081] 供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑。栓劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物I的多晶型 物與合適的非刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來(lái)制備，它們?cè)谑?溫下為固體，但在體溫下則為液體，因此可在直腸腔或陰道腔內(nèi)熔化而釋放出活性化合物。
[0082] 本發(fā)明的化合物I的多晶型物及其組合物還考慮用于局部給藥。供局部給予本發(fā) 明化合物I的多晶型物的劑量形式包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無(wú)菌條件下將活 性化合物與藥學(xué)可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼軟 膏劑、散劑和溶液劑也被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0083] 本發(fā)明化合物I的多晶型物也可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域所公知，脂質(zhì)體通常 用磷脂或其他脂類物質(zhì)制得。脂質(zhì)體由分散于含水介質(zhì)中的單層或多層水化液晶所形成。 任何能夠形成脂質(zhì)體的無(wú)毒、生理上可接受和可代謝的脂質(zhì)均可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā) 明組合物除含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是天然 和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂），它們可單獨(dú)或者一起使用。形成脂質(zhì)體的方法是本 領(lǐng)域公知的。參見(jiàn)例如Prescott,Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York,N.Y.(1976)，p33〇
[0084] 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，化合物I的多晶型物對(duì)EGFR和Her2酪氨酸激酶都顯示了抑 制活性，同時(shí)，對(duì)EGFR和Her2酪氨酸激酶高表達(dá)的細(xì)胞株有抑制作用，因此，本發(fā)明化合物I 的多晶型物可用于EGFR和Her2受體酪氨酸激酶單獨(dú)或部分介導(dǎo)的疾病，主要通過(guò)抑制一種 或多種EGFR家族酪氨酸激酶，并通過(guò)抑制