038] 對(duì)比實(shí)施例1:
[0039] 向含有合成總液的反應(yīng)釜中緩慢滴加稀鹽酸溶液約3.5L，滴加過(guò)程中內(nèi)溫上升， 滴加速度保證溫度上升不超過(guò)30°C，測(cè)定pH值為1.7。向反應(yīng)釜中加入水22L，異丙醚11L(約 水的體積的一半）；異丙醚萃取3次(每次萃取水和異丙醚的用量為2:1)，收集萃取后的水 相，加強(qiáng)堿氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9,加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用約等體積的水 洗滌3次，將二氯甲烷相放出置塑料燒杯中加入硫酸鈉(硫酸鈉的用量約為溶劑的20%)干 燥，干燥的時(shí)間約為60分鐘，將干燥后的二氯相抽濾。旋蒸濃縮至近干的油狀物;該油狀物 含有索利那新堿。
[0040] 對(duì)比實(shí)施例2
[0041] 向含有合成總液的反應(yīng)釜中緩慢滴加稀鹽酸溶液約3.5L，滴加過(guò)程中內(nèi)溫上升， 滴加速度保證溫度上升不超過(guò)30°C，測(cè)定pH值為1.7。向反應(yīng)釜中加入水22L，異丙醚11L(約 水的體積的一半）；異丙醚萃取3次(每次萃取水和異丙醚的用量為2:1)，收集萃取后的水 相，加強(qiáng)堿氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至9,加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用約等體積的水 洗滌3次，將二氯甲烷相放出置塑料燒杯中加入硫酸鈉(硫酸鈉的用量約為溶劑的20%)干 燥，干燥的時(shí)間約為60分鐘，將干燥后的二氯相抽濾。旋蒸濃縮至近干的油狀物;該油狀物 含有索利那新堿。
[0042] 對(duì)比實(shí)施例3
[0043]向含有合成總液的反應(yīng)釜中緩慢滴加稀鹽酸溶液約3.5L，滴加過(guò)程中內(nèi)溫上升， 滴加速度保證溫度上升不超過(guò)30°C，測(cè)定pH值為1.7。向反應(yīng)釜中加入水22L，異丙醚11L(約 水的體積的一半）；異丙醚萃取3次(每次萃取水和異丙醚的用量為2:1)，收集萃取后的水 相，加飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至9,加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用約等體積的水洗 滌3次，將二氯甲烷相放出置塑料燒杯中加入硫酸鈉(硫酸鈉的用量約為溶劑的20%)干燥， 干燥的時(shí)間約為60分鐘，將干燥后的二氯相抽濾。旋蒸濃縮至近干的油狀物;該油狀物含有 索利那新堿。
[0044] 對(duì)比實(shí)施例4
[0045]體系中加入500mL的水，攪拌30min，分出有機(jī)相(可回收三苯基氧膦），水相用10% 的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8-9，用250mL的甲苯萃取水相，甲苯相每次用250mL水洗至中性， 然后用250mL飽和氯化鈉洗滌一次，有機(jī)相濃縮干，得黃色油狀液體索利那新。
[0046] 對(duì)比實(shí)施例5
[0047]反應(yīng)完成后獲得的合成總液中添加水，向溶液中逐滴加入鹽酸以將溶液的pH調(diào)至 1，將有機(jī)層從溶液中分離后，向溶液中進(jìn)一步滴加氫氧化銨以將溶液的pH調(diào)至10，溶液用 甲苯萃取，然后將萃取的溶液濃縮，由此獲得油狀的索利那辛。
[0048] 對(duì)比實(shí)施例6
[0049] 將合成總液冷卻至室溫后，加入飽和食鹽水，分液，有機(jī)層以10 %的鹽酸酸化，用 水萃取后再以飽和碳酸鉀溶液堿化至pH約等于10,用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干 溶劑，得索利那新油狀物。
[0050] 檢測(cè)方法:采用高效液相色譜法測(cè)定上述實(shí)施例中索利那新油狀物中各構(gòu)型的含 量。
[0051] (1)開(kāi)發(fā)溶液:準(zhǔn)確稱取油狀物加入溶劑溶解后配成濃度為lmg/mL的溶液，其中溶 劑為正己烷-乙醇（50:50)。
[0052] (2)分析方法:色譜柱為手性色譜柱，流動(dòng)相為正己烷-乙醇-二乙胺;柱溫30°C，流 速lml/min，進(jìn)樣量為20微升。
[0053] (3)檢測(cè)結(jié)果:按照上述方法進(jìn)行含量檢測(cè)，索利那新三類異構(gòu)體作為雜質(zhì)進(jìn)行合 并，具體結(jié)果如下：
[0054]
[0055] 通過(guò)上述檢測(cè)數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的后處理工藝處理合成總液后使得索利那新 的外消旋化弱化，在反應(yīng)過(guò)程中生成的異構(gòu)體含量較低，且與對(duì)比實(shí)施例相比具有顯著性 差異。此外，在實(shí)施例2的基礎(chǔ)上，在加入碳酸鈉的同時(shí)加入等量的磷酸二氫鋁，經(jīng)過(guò)與實(shí)施 例2相同的工藝制備得到的索利那新異構(gòu)體總量降低至1.8%，索利那新含量為86.5%左 右;加入磷酸二氫鋁后顯著提高了活性成分的含量。
[0056] 由此可見(jiàn)，采用本發(fā)明的后處理工藝，可以提高產(chǎn)品的純度，提高質(zhì)量的穩(wěn)定性。
[0057] 實(shí)施例4:不同參數(shù)條件下的處理工藝步驟
[0058] (1)向10L反應(yīng)釜中加入(R)-(-)-3-奎寧醇（381g)和N，N-二甲基甲酰胺（1.52L)， 通氮?dú)獗Ｗo(hù)，26°C攪拌使之溶解;控溫25°C加入二(4-硝基苯基)碳酸酯（1090g)，加料過(guò)程 中，溶液顏色變成亮棕黃色，加料完成后控溫25°C，反應(yīng)31UTLC監(jiān)控原料(R)-(-)-3-奎寧醇 反應(yīng)完全，原料(R)-(-)-3-奎寧醇消耗完全。
[0059] 向第一步反應(yīng)體系里分批加入(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉(816g)，控溫在 25°C之間，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)控原料(S)-1 -苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉及中間體反應(yīng)狀況， 如(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉消失而中間體I有剩余，則需補(bǔ)加(S)-1-苯基_1，2,3， 4_四氫異喹啉;如TLC顯示中間體完全消失，則反應(yīng)結(jié)束;反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)釜內(nèi)的混合液 為合成總液。
[0060] (2)對(duì)一鍋法制備的索利那新合成總液進(jìn)行后處理
[0061] 向含有合成總液的反應(yīng)釜中緩慢滴加稀鹽酸溶液約3.5L，滴加過(guò)程中內(nèi)溫上升， 滴加速度保證溫度上升不超過(guò)30°C，測(cè)定pH值為1.7。向反應(yīng)釜中加入水22L，異丙醚11L(約 水的體積的一半）；異丙醚萃取3次(每次萃取水和異丙醚的用量為2:1)，收集萃取后的水 相，加碳酸鈉飽和溶液調(diào)節(jié)pH值至9,加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用約等體積的水洗 滌3次，將二氯甲烷相放出置塑料燒杯中加入硫酸鈉(硫酸鈉的用量約為溶劑的20%)干燥， 干燥的時(shí)間約為60分鐘，將干燥后的二氯相抽濾。旋蒸濃縮至近干的油狀物;該油狀物含有 索利那新堿。
[0062] (3)琥珀酸索利那新的制備
[0063]將上述所得油狀物加入丙酮溶解;加入琥珀酸55 °C下攪拌反應(yīng)lh;停止加熱攪拌 下自然降至室溫；降至20°C攪拌約2h析晶；抽濾得白色固體，用丙酮洗滌;得索利那新-API 粗廣品。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種索利那新的后處理方法，包括以下步驟： (1) 向索利那新的合成總液中緩慢滴加強(qiáng)酸，控制合成總液溫度不超過(guò)15°C，調(diào)節(jié)pH值 至1.0~2.0后升溫，再加入水使用萃取劑萃取，收集水相； (2) 水相降溫后加入飽和碳酸鈉溶液并調(diào)節(jié)pH值至堿性，再加入二氯甲烷分次萃取，萃 取液使用水洗滌，加入干燥劑干燥，得到干燥品； (3) 將干燥品在低溫蒸干得到油狀物索利那新堿。2. 如權(quán)利要求1所述的后處理方法，其特征在于:所述步驟（1)中的強(qiáng)酸為5%~20%的 鹽酸溶液，pH值至1.0~2.0后升溫至20°C~25°C。3. 如權(quán)利要求1所述的后處理方法，其特征在于:所述步驟（1)中的萃取劑為異丙醚，萃 取次數(shù)為2~3次，每次萃取時(shí)加入水與異丙醚的體積比為2:1。4. 如權(quán)利要求1所述的后處理方法，其特征在于:所述步驟（1)中水的用量為反應(yīng)體系 總體積的3~5倍，萃取劑與水的體積比為1: 2。5. 如權(quán)利要求1所述的后處理方法，其特征在于:所述步驟(2)中干燥劑為無(wú)水硫酸鈉， 加入干燥劑的重量為萃取液重量的10%~20%。6. 如權(quán)利要求1所述的后處理方法，其特征在于:所述步驟(2)中pH值為8~10。7. -種索利那新堿的制備方法，其特征在于:包括以（R)-(-)_3-奎寧醇、二(4-硝基苯 基)碳酸酯、（S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉為反應(yīng)起始物經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)得到含有索利那 新的合成總液;以及采用權(quán)利要求1~7中任一所述方法處理合成總液得到索利那新堿。8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 向反應(yīng)釜中加入(R)-(-)-3-奎寧醇和N，N-二甲基甲酰胺;在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于25°C~ 30°C攪拌使之溶解；加入二(4-硝基苯基)碳酸酯，加料完成后控溫25°C~30°C，反應(yīng)3 土 〇.5h;監(jiān)控原料(R)-(-)-3-奎寧醇反應(yīng)至完全； (2) 向步驟1的反應(yīng)體系里分批加入(S) -1 -苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉，控溫在2 5 °C~ 30°C之間，反應(yīng)3±0.5小時(shí)至反應(yīng)完全，得到索利那新合成總液。9. 一種琥珀酸索利那新的制備方法，其特征在于:包括采用權(quán)利要求1~8中任一所述 方法得到的索利那新堿溶解后加入琥珀酸反應(yīng)得到琥珀酸索利那新。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種索利那新的后處理方法，包括向索利那新的合成總液中緩慢滴加強(qiáng)酸，調(diào)節(jié)pH值至1.0～2.0后升溫，再加入水使用萃取劑萃??；水相降溫后加入飽和碳酸鈉溶液至堿性，再加入二氯甲烷分次萃取，萃取液使用水洗滌，加入干燥劑干燥，得到干燥品；將干燥品在低溫蒸干得到油狀物索利那新堿。本發(fā)明通過(guò)對(duì)后處理工藝的優(yōu)化，在索利那新堿后處理工藝步驟中僅僅使用了兩種溶劑異丙醚和二氯甲烷，減少了溶劑種類，便于操作和回收套用，大大節(jié)約了成本。在鹽酸索利那新返堿的過(guò)程中沒(méi)有使用強(qiáng)堿或者強(qiáng)酸，使用了飽和NaCO3溶液，反應(yīng)較為溫和，利于控制溫度，更重要的是大大減少了異構(gòu)體的生成，使得非(1S，3R)構(gòu)型的異構(gòu)體的含量降低。
【IPC分類】C07D453/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105566315
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610038545
【發(fā)明人】羅朝斌, 萬(wàn)久磊
【申請(qǐng)人】成都華宇制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2016年1月20日