一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普羅帕酮藥物為鈉通道阻滯藥，有快速抗心律失常作用。直接穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低心 肌傳導(dǎo)纖維和心肌細(xì)胞動(dòng)作電位〇相最大上升速率，使傳導(dǎo)減慢，使動(dòng)作電位時(shí)程和有效不 應(yīng)期延長(zhǎng)，延長(zhǎng)或阻斷旁路前向和逆向傳導(dǎo)。提高心肌興奮閾，降低心肌細(xì)胞的自發(fā)興奮 性，阻斷折返通路，消除折返激動(dòng)。還有輕度抑制心肌收縮及與普魯卡因相似，口服適用于 室性早搏及陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速。其次為室上性心律失常，包括房性早搏、陣發(fā)性室上性心 動(dòng)過(guò)速及預(yù)激綜合征伴室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)，但糾正心房顫動(dòng)或心房撲 動(dòng)效果差。靜注適用于陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速及室上性心動(dòng)過(guò)速(包括伴預(yù)激綜合征者）。口 服適用于房性早博、室性早博，預(yù)防室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作。對(duì)房顫、房撲復(fù)律效果差。靜脈 注射適用于中止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作和預(yù)激綜合征伴室上性心動(dòng)過(guò) 速的發(fā)作，并使房顫或房撲的室率減慢。本品主要用于預(yù)激綜合征伴室上性心律失常及經(jīng) 房室結(jié)的折返性室上性心動(dòng)過(guò)速。其電生理效應(yīng)是抑制快鈉離子內(nèi)流，減慢收縮除極速度， 使傳導(dǎo)速度減低，輕度延長(zhǎng)動(dòng)作電位間期及有效不應(yīng)期，主要作用在心房及心肌傳導(dǎo)纖維， 故對(duì)房性心律失?？赡苡行?。對(duì)房室旁路的前向及逆向傳導(dǎo)速度也有延長(zhǎng)作用。可提高心 肌細(xì)胞閾電位。故本品具有減低傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期及降低興奮性消除折返性心律 失常的作用。此外本品也有輕度β受體阻滯作用及慢鈣離子通道阻滯作用，輕至中度抑制心 肌收縮力，后者的程度與劑量有關(guān)。本品口服吸收良好，首次關(guān)卡效應(yīng)明顯。生物利用度因 劑量及劑型而異，約4.8~23.5%。劑量增加2倍，血藥濃度可增加5倍，呈飽和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 吸收后主要分布肺組織，其濃度比心肌及肝臟組織內(nèi)濃度高10倍，比骨骼肌及腎臟高20倍。 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為1.9~3. OL/kg。蛋白結(jié)合率約為97%。單次服藥半衰期約3~4小時(shí)，多 次服藥約6~7小時(shí)，口服后0.5~1小時(shí)作用開(kāi)始，2~3小時(shí)達(dá)最大作用，作用可持續(xù)6~8小 時(shí)（4~22小時(shí)）。口服2~3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，有效血藥濃度個(gè)體差異大，平均約588~ 800ng/ml(64~3271ng/ml)，且血藥濃度與劑量不成比例增加，故用藥需個(gè)體化。主要經(jīng)肝 臟代謝，其代謝產(chǎn)物5-羥基-丙胺基苯丙酮具有藥理活性。約1%以原藥經(jīng)腎排出，90%以氧 化代謝物經(jīng)腸道及腎臟清除。芐基丙二酸乙二酯作為普羅帕酮藥物中間體，其合成方法優(yōu) 劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法， 包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二 酯（2)，氯化亞銅0 · 13mo 1，亞硫酸鈉溶液13 · 6mo 1，硝基甲烷310ml，控制攪拌速度130- 160rpm，升高溶液溫度至60-65°C，加入芐基胺(3)5 · 1-5 · 3mol，加完后反應(yīng)30-35h，析出 固體，過(guò)濾，濾餅用鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，減壓蒸餾，收集90--95Γ的餾分，在乙腈中重 結(jié)晶，得晶體芐基丙二酸乙二酯（1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85- 90%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分 數(shù)為80-85%，步驟（i)所述減壓蒸餾所處壓力為0.95-0.98kPa，步驟（i)所述乙腈質(zhì)量分 數(shù)為90-95 %。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
U)
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] 一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯 (2)，氯化亞銅0 · 13mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%亞硫酸鈉溶液13 · 6mol，硝基甲烷310ml，控制攪拌 速度130rpm，升高溶液溫度至60 °C，加入芐基胺（3) 5 . lmol，加完后反應(yīng)30h，析出固體，過(guò) 濾，濾餅用硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %環(huán)己烷洗滌，0.95kPa減壓蒸餾，收集90-95 °C 的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %乙腈中重結(jié)晶，得晶體芐基丙二酸乙二酯874g，收率76 %。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯 (2)，氯化亞銅0 · 13mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87%亞硫酸鈉溶液13 · 6mol，硝基甲烷310ml，控制攪拌 速度140rpm，升高溶液溫度至62°C，加入芐基胺（3)5.2mol，加完后反應(yīng)32h，析出固體，過(guò) 濾，濾餅用溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82 %環(huán)己烷洗滌，0.97kPa減壓蒸餾，收集90-95 °C 的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92 %乙腈中重結(jié)晶，得晶體芐基丙二酸乙二酯931.5g，收率81 %。 [0014]實(shí)例3:
[0015]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯 (2)，氯化亞銅0 · 13mo 1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %亞硫酸鈉溶液13 · 6mo 1，硝基甲烷310ml，控制攪拌 速度160rpm，升高溶液溫度至65°C，加入芐基胺（3)5.3mol，加完后反應(yīng)35h，析出固體，過(guò) 濾，濾餅用硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %環(huán)己烷洗滌，0.98kPa減壓蒸餾，收集90-95 °C 的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%乙腈中重結(jié)晶，得晶體芐基丙二酸乙二酯954.5g，收率83%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯 (2)，氯化亞銅0.13mol，亞硫酸鈉溶液13.6mol，硝基甲烷310ml，控制攪拌速度130 - 160rpm，升高溶液溫度至60-65°C，加入芐基胺(3)5 · 1-5 · 3mol，加完后反應(yīng)30-35h，析出 固體，過(guò)濾，濾餅用鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，減壓蒸餾，收集90--95Γ的餾分，在乙腈中重 結(jié)晶，得晶體芐基丙二酸乙二酯（1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85- 90%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分 數(shù)為80-85 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述減壓蒸餾所處壓力為0.95-0.98kPa。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專(zhuān)利摘要】一種普羅帕酮藥物中間體芐基丙二酸乙二酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯，氯化亞銅0.13mol,亞硫酸鈉溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至60--65℃，加入芐基胺5.1—5.3mol,加完后反應(yīng)30—35h,析出固體，過(guò)濾，濾餅用鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在乙腈中重結(jié)晶，得晶體芐基丙二酸乙二酯。<!-- 2 -->
【IPC分類(lèi)】C07C69/612, C07C67/343
【公開(kāi)號(hào)】CN105601513
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510992567
【發(fā)明人】彭飛
【申請(qǐng)人】成都切斯特科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日