一種鹽酸多巴酚丁胺晶型及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物領(lǐng)域，具體設(shè)及一種鹽酸多己酪下胺晶型及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多己酪下胺，化學(xué)名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-?苯基）丙基]氨基化基]-1,2-苯二酪鹽酸鹽，英文名:Dobutamine Hy化ochloride，分子式:Ci8H23N〇3 ?肥1，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004][0005] 但是，鹽酸多己酪下胺無定型物原料藥或其注射制劑在效期內(nèi)易發(fā)生藥物降解而 產(chǎn)生相關(guān)物質(zhì)，從而增加藥物不良反應(yīng)，如屯、律失常、屯、絞痛等。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，其根本原因在 于鹽酸多己酪下胺的不穩(wěn)定性缺陷。
[0006] 藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。多晶型現(xiàn)象， 是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種W上的分子空間排列方 式，從而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的現(xiàn)象。同一化合物的不同晶型，其化學(xué)組成相同，但微觀晶 體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致它們在外觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。藥物的不同晶型 往往具有不同的溶解性、儲存穩(wěn)定性、吸水性、密度和生物利用度。藥物晶型直接影響藥物 制劑質(zhì)量、藥物吸收行為，并最終影響藥物治療效果和副作用的獲益比。因此，研究藥物同 質(zhì)多晶現(xiàn)象W及不同晶型的制備方法具有重要的意義。
[0007] 目前，尚未見鹽酸多己酪下胺晶型方面的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題即在于克服現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸多己酪下胺無定形物效 期內(nèi)藥物質(zhì)量不穩(wěn)定的缺陷，提供一種鹽酸多己酪下胺晶型及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明 的鹽酸多己酪下胺晶型純度高、穩(wěn)定性好、制備方法簡便，而且重現(xiàn)性好，便于工業(yè)化推廣 應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的：
[0010] 本發(fā)明提供了一種鹽酸多己酪下胺晶型，所述的鹽酸多己酪下胺晶型在使用福射 源為Cu-Ka的X-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角2目=9.7° ±0.2°、13.5° ±0.2°、16.5° ± 0.2°、16.9° ±0.2°、17.6° ±0.2°、19.5° ±0.2°、21.5° ±0.2°、21.7° ±0.2°、23.3° ±0.2°、 24.3° ±0.2°、24.5° ±0.2°、25.6° ±0.2°、25.9° ±0.2°、27.9° ±0.2°、28.5° ±0.2°、29.3° ±0.2°、29.7° ±0.2°、31.1° ±0.2°、32.2° ±0.2°、32.6° ±0.2°、33.9° ±0.2° 和 35.5° ±
[0012] 0.2°處有特征峰。[0011] 其中較佳地，衍射角為20時的峰的相對強度如下表所示：
[0013] 1234 本發(fā)明中，所述的鹽酸多己酪下胺晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。 2 本發(fā)明中，所述的鹽酸多己酪下胺晶型的差示掃描量熱法圖譜(DSC)中，在18(TC ~200°C有最大吸收峰;較佳地，在193.(TC有最大吸收峰;更佳地，所述的鹽酸多己酪下胺 晶型的差示掃描量熱法圖譜如圖2所示。 3 本發(fā)明還提供了所述的鹽酸多己酪下胺晶型的制備方法，其包括下述步驟:將鹽 酸多己酪下胺固體與甲醇混合，加熱溶解，再加入極性溶劑，冷卻析晶，過濾干燥即得。 4 其中，所述的極性溶劑較佳地為與甲醇互溶的極性溶劑，更佳地為水、乙醇和丙酬 中的一種或多種。
[001引其中，所述的加熱溶解的溫度較佳地為55~70°C，更佳地為60°C。
[0019]其中，所述的甲醇與所述的鹽酸多己酪下胺固體的質(zhì)量比較佳地為(0.8~2.5): I，更佳地為1:1。
[0020] 其中，所述的甲醇與所述的極性溶劑的質(zhì)量比較佳地為1:1.5~3,更佳地為1: 2。
[0021] 其中，所述的冷卻析晶較佳地為先自然冷卻至室溫，再置于1~5°C中靜置析晶。
[0022] 本發(fā)明中，室溫一般是指15~30°C。
[0023] 其中，所述的過濾較佳地為減壓過濾。
[0024] 其中，所述的干燥的溫度較佳地為50~60°C，所述的干燥的時間較佳地為7~9小 時。
[0025] 本發(fā)明中，所述的鹽酸多己酪下胺固體較佳地為鹽酸多己酪下胺無定型物固體。 [00%]本發(fā)明的制備方法得到的鹽酸多己酪下胺晶型的含量化PLC純度)高達99% W上。
[0027] 本發(fā)明還提供了上述鹽酸多己酪下胺晶型在制備治療器質(zhì)性屯、臟病屯、肌收縮力 下降引起的屯、力衰竭、屯、肌梗塞所致的屯、源性休克及術(shù)后低血壓的藥物中的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明又提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含有如上所述的鹽酸多己 酪下胺晶型和藥學(xué)上可接受的載體。
[0029] 在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實 例。
[0030] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0031] 本發(fā)明的積極進步效果在于:本發(fā)明的鹽酸多己酪下胺晶型純度高、穩(wěn)定性好、審U 備方法簡便，而且重現(xiàn)性好，便于工業(yè)化推廣應(yīng)用。
【附圖說明】
[0032] 圖1為本發(fā)明制得的鹽酸多己酪下胺晶型的X-射線粉末衍射圖譜。
[0033] 圖2為本發(fā)明制得的鹽酸多己酪下胺晶型的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。
[0034] 圖3為本發(fā)明制得的鹽酸多己酪下胺晶型的熱重分析圖（TGA)。
【具體實施方式】
[0035] 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0036] 下述實施例中，室溫是指15~30°C。
[0037] 實施例1:鹽酸多己酪下胺晶型的制備
[0038] 將50g鹽酸多己酪下胺無定型固體加入50g甲醇中，加熱至60°C攬拌溶解，再緩慢 加入100g純化水，停止加熱，自然冷卻至室溫，放入4°C冰箱靜置12h，減壓過濾，濾餅放入真 空干燥箱55°C干燥化，得到42g鹽酸多己酪下胺晶型，HPLC含量99.4%。該晶型的X-射線粉 末衍射圖和差示掃描圖譜如圖1、圖2所示。
[0039] 實施例2:鹽酸多己酪下胺晶型的制備
[0040] 將50g鹽酸多己酪下胺無定型固體加入50g甲醇中，加熱至60°C攬拌溶解，再緩慢 加入100g乙醇，停止加熱，自然冷卻至室溫，放入4°C冰箱靜置12h，減壓過濾，濾餅放入真空 干燥箱55°C干燥化，得到42.6g鹽酸多己酪下胺晶型，HPLC含量99.2%。該晶型的X-射線粉 末衍射圖和差示掃描圖譜如圖1、圖2所示。
[0041] 實施例3:鹽酸多己酪下胺晶型的制備
[0042] 將50g鹽酸多己酪下胺無定型固體加入50g甲醇中，加熱至60°C攬拌溶解，再緩慢 加入100g丙酬，停止加熱，自然冷卻至室溫，放入4°C冰箱靜置12h，減壓過濾，濾餅放入真空 干燥箱55°C干燥化，得到41.：3g鹽酸多己酪下胺晶型，HPLC含量99.2%。該晶型的X-射線粉 末衍射圖和差示掃描圖譜如圖1、圖2所示。