一種聯(lián)苯雙酯藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種聯(lián)苯雙醋藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲醋的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 聯(lián)苯雙醋是治療病毒性肝炎和藥物性肝損傷引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常用藥物。W往認(rèn) 為它具有保護(hù)肝細(xì)胞，增加肝臟的解毒功能的藥理作用。尤其是其降酶作用，效果明顯，且 毒性低，副作用小。用途:抗肝炎藥，用于慢性遷延性肝炎;慢性活動(dòng)性肝炎:脂肪肝等病。聯(lián) 苯雙醋的特出優(yōu)點(diǎn)是降酶效應(yīng)迅速，應(yīng)用方便，罕有不良反應(yīng)。但長期臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)表 明，聯(lián)苯雙醋主要降低ALT,而對(duì)其它肝酶無明顯影響，至少與對(duì)ALT的效應(yīng)不一致。對(duì)天冬 氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)遠(yuǎn)不及對(duì)ALT的作用明顯，在慢性肝病中僅病變較輕者可隨ALT下降，病變 較重者常見ALT下降而AST持續(xù)異常。聯(lián)苯雙醋有利于肝臟病變的恢復(fù)，但其降酶效應(yīng)似與 肝臟病變的恢復(fù)不完全一致。因而，當(dāng)前醫(yī)生們根據(jù)各自的經(jīng)驗(yàn)對(duì)聯(lián)苯雙醋有不同的態(tài)度。 聯(lián)苯雙醋是重要的輔助藥物之一，須與不同作用的其它輔助藥物同用。a干擾素和拉米夫定 都須WALT作為觀察病情的指標(biāo)，聯(lián)苯雙醋不宜與抗病毒藥物聯(lián)合使用。對(duì)肝炎主要癥狀如 肝區(qū)痛，乏力，腹脹等的改善有一定療效，但對(duì)肝脾腫大的改變無效。適用于遷延性肝炎及 長期單項(xiàng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常者。3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲醋作為聯(lián)苯雙醋藥物中 間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種聯(lián)苯雙醋藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲 酸甲醋的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攬拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器 中，加入3-甲氧基-4,5-二徑基苯甲酸甲醋（2)0.13mol，硝基甲燒300ml，二氨基甲燒溶液
[3] 0.16-0.19mol，丙睛500ml，控制攬拌速度130-ISOrpm,升高溶液溫度至65-7(TC，反 應(yīng)5-化，加入亞硫酸鋼溶液300ml，回流反應(yīng)4-化，冷卻后加入200ml氯化鋼溶液，分出有 機(jī)層，水層用乙二胺洗涂，合并有機(jī)層，鹽溶液洗涂，環(huán)己酬洗涂，脫水劑脫水，在對(duì)二甲苯 中重結(jié)晶，得晶體3-甲氧基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋（1)。
[0004] 其中，步驟（i)所述的硝基甲燒質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-36%，步驟(i)所述的二氨基甲燒 溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-66%，步驟（i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-56%，步驟（i)所述的亞硫 酸鋼溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟Q)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟Q)所述 的鹽溶液為漠化錠、艦化鋼中的任意一種，步驟（i)所述的環(huán)己酬質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步 驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸巧、無水碳酸鐘中的任意一種，步驟（i)所述的對(duì)二甲苯質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為90-98%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[000引下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種聯(lián)苯雙醋藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲醋的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攬拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3-甲氧基-4,5-二徑基 苯甲酸甲醋(2)0.13mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %硝基甲燒300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %二氨基甲燒溶液 (3)0.16111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%丙睛5001111，控制攬拌速度130巧111，升高溶液溫度至65°(：，反應(yīng) 5h，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %亞硫酸鋼溶液300ml，回流反應(yīng)4h，冷卻后加入200ml氯化鋼溶液， 分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%乙二胺洗涂，合并有機(jī)層，漠化錠溶液洗涂，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為75 %環(huán)己酬洗涂，無水硫酸巧脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %對(duì)二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3-甲氧 基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋21.57g，收率79 %。
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在安裝有攬拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3-甲氧基-4,5-二徑基 苯甲酸甲醋(2)0.13mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %硝基甲燒300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 %二氨基甲燒溶液 (3)0.17mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%丙睛500ml，控制攬拌速度16化pm,升高溶液溫度至67°C，反應(yīng) 6h，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37 %亞硫酸鋼溶液300ml，回流反應(yīng)化，冷卻后加入200ml氯化鋼溶液， 分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%乙二胺洗涂，合并有機(jī)層，漠化錠溶液洗涂，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為77%環(huán)己酬洗涂，無水硫酸巧脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%對(duì)二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3-甲氧 基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋22.39g，收率82 %。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攬拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3-甲氧基-4,5-二徑基 苯甲酸甲醋(2)0.13mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36 %硝基甲燒300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為66 %二氨基甲燒溶液 (3)0.19mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為56%丙睛500ml，控制攬拌速度18化pm,升高溶液溫度至70°C，反應(yīng) 7h，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %亞硫酸鋼溶液300ml，回流反應(yīng)化，冷卻后加入200ml氯化鋼溶液， 分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙二胺洗涂，合并有機(jī)層，艦化鋼溶液洗涂，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為80%環(huán)己酬洗涂，無水硫酸巧脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%對(duì)二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3-甲氧 基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋23.48g，收率86 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種聯(lián)苯雙酯藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特 征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3-甲 氧基-4,5-二羥基苯甲酸甲酯（2)0.13mol，硝基甲烷300ml，二氨基甲烷溶液（3)0.16- 0.19mol，丙睛500ml，控制攪拌速度130-180rpm，升高溶液溫度至65-70°C，反應(yīng)5-7h，加 入亞硫酸鈉溶液300ml，回流反應(yīng)4一6h，冷卻后加入200ml氯化鈉溶液，分出有機(jī)層，水層用 乙二胺洗滌，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，環(huán)己酮洗滌，脫水劑脫水，在對(duì)二甲苯中重結(jié)晶，得 晶體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯（1);其中，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30-36%，步驟（i)所述的二氨基甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-66%，步驟（i)所述的丙睛質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為50-56%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟（i)所述的乙二 胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、碘化鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種聯(lián)苯雙酯藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲 酯的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的環(huán)己酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種聯(lián)苯雙酯藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲 酯的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、無水碳酸鉀中的任意一 種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種聯(lián)苯雙酯藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲 酯的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的對(duì)二甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-98 %。
【專利摘要】一種聯(lián)苯雙酯藥物中間體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入3-甲氧基-4,5-二羥基苯甲酸甲酯0.13mol,硝基甲烷300ml,二氨基甲烷溶液0.16—0.19mol,丙睛500ml,控制攪拌速度130—180rpm,升高溶液溫度至65--70℃，反應(yīng)5—7h，加入亞硫酸鈉溶液300ml，回流反應(yīng)4—6h,冷卻后加入200ml氯化鈉溶液，分出有機(jī)層，水層用乙二胺洗滌，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，環(huán)己酮洗滌，脫水劑脫水，在對(duì)二甲苯中重結(jié)晶，得晶體3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D317/68
【公開號(hào)】CN105669636
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510999263
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日