煙酰胺類衍生物甲磺酸鹽a晶型及其制備方法和應(yīng)用
【專利說明】煙醜胺類衍生物甲橫酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請"煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型及其制備方法和 應(yīng)用"的分案申請，申請?zhí)?201510398190.1,申請日：2015年7月8日。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及分子祀向抗腫瘤藥物，具體設(shè)及N-[4-(l-氯基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-化 晚甲基)氨基-3-化晚甲酯胺甲橫酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[000；3]煙酷胺類衍生物(aptinib)，分子式C2邊23化0,化學(xué)名稱為N-[4-(l-氯基環(huán)戊基)苯 基]-2-(4-化晚甲基)氨基-3-化晚甲酯胺，是一種分子祀向抗腫瘤藥物，是一種典型的小分 子血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌W及乳 腺癌等。中國發(fā)明專利CN101676267公開了上述煙酷胺類衍生物甲橫酸鹽（分子式 C2邊23化0 · C也〇3S)的制備方法及應(yīng)用。根據(jù)CN101676267中所述方法獲得的煙酷胺類衍生 物甲橫酸鹽下簡稱"煙酷胺類衍生物甲橫酸鹽針狀固體示區(qū)分)為無水物，其為針狀 固體，并且其具有吸濕性。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，特別吸濕的固體在藥物加工條件下難于 制成制劑，而針狀固體因易攜帶大量靜電，從而顯得非常粘稠、流動性差。因此，需要具有優(yōu) 越的物理化學(xué)特性的煙酷胺類衍生物甲橫酸鹽的晶型，其可有利地在藥物加工和藥物組 合物中使用。
[0004] 眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩(wěn)定性W及生物利用度等方面可能會存在明 顯差異，從而影響藥物的療效。因此，研發(fā)更利于藥物加工和藥物組合物中使用的煙酷胺類 衍生物的新晶型，并為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的問題是現(xiàn)有煙酷胺類衍生物甲橫酸鹽的形狀和吸濕性不利于 藥物加工和在藥物組合物中使用，研發(fā)煙酷胺類衍生物的新晶型，為固體藥物的療效研究 提供更多的定性定量信息的問題。
[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種煙酷胺類衍生物的 甲橫酸鹽 A 晶型，其 XRPD 圖譜在2 目=5. ：34、10.:341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、 19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、 26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297 處具有 衍射峰，其中2Θ值的誤差范圍為±0.2。
[0007] 在本發(fā)明所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型中，其XRTO圖譜如附圖1所示。
[000引在本發(fā)明所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型中，含水量為2.5~4.5%，優(yōu)選 地，本發(fā)明所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型為一水合化合物。
[0009]本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型的方法， 包括w下步驟:將煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽投入到有機(jī)溶劑中，所述煙酷胺類衍生物的 甲橫酸鹽與所述有機(jī)溶劑的配比為1:150-250g/ml，優(yōu)選地所述配比為1:200g/ml，在室溫- 35°C下?lián)u床震蕩，然后過濾、真空干燥，得白色粉末即為煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶 型，優(yōu)選地，所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型為一水合化合物。
[0010] 在上述方法中，所述有機(jī)溶劑為醇類、酸類、醋類、酬類、脂肪控類、芳香控類有機(jī) 溶劑的任一種，或者上述任意兩種或者兩種W上W任意比例的混合。
[0011] 在上述方法中，所述醇類有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異下醇、正下醇 或上述任意兩種或者兩種W上W任意比例的混合；
[0012] 所述酸類有機(jī)溶劑為異丙酸或甲基叔下基酸；
[0013] 所述醋類有機(jī)溶劑為乙酸乙醋或乙酸下醋；
[0014] 所述酬類有機(jī)溶劑為下酬或4-甲基-2-戊酬；
[0015] 所述脂肪控類有機(jī)溶劑為正庚燒；
[0016] 所述芳香控類有機(jī)溶劑為甲苯。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型的方法，包括W 下步驟:將煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽溶解于甲醇中，所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽與 所述甲醇的配比為1: 25-35g/ml，優(yōu)選地所述配比為1: 30g/ml，然后滴加異丙酸、甲基叔下 基酸或乙臘，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加異丙酸、甲基叔下基酸或乙臘，將上述反應(yīng)液靜 止至得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為煙酷胺類衍生物的 甲橫酸鹽A晶型，優(yōu)選地，所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型為一水合化合物。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型的方法，包括W 下步驟:將煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽溶解于二甲基甲酯胺中，所述煙酷胺類衍生物的甲 橫酸鹽與所述二甲基甲酯胺的配比為l:35-50g/ml，優(yōu)選地所述配比為l:40g/ml，然后滴加 異丙酸、甲基叔下基酸或乙臘，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加異丙酸、甲基叔下基酸或乙 臘，將上述反應(yīng)液靜止至得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即 為煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型，優(yōu)選地，所述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型為一 水合化合物。
[0019] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可W根據(jù)其知識和經(jīng)驗，對本發(fā)明方法所用試劑的用量進(jìn)行 調(diào)整，包括按比例放大或縮小原料用量和調(diào)整溶劑用量，運些調(diào)整的方案也包含在本發(fā)明 的方法中。
[0020] 本發(fā)明還提供了上述煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型，更具體地，一水合煙酷胺 類衍生物的甲橫酸鹽A晶型，在治療晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng) 用。
[0021 ]本發(fā)明，提供的煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型，更具體地，一水合煙酷胺類衍 生物的甲橫酸鹽A晶型，具有良好的高溫穩(wěn)定性、高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，有利于藥物加 工和藥物組合物中使用，可W在治療晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應(yīng) 用，并且具有較好的生物利用度，同時提供的定性定量信息，對進(jìn)一步研究此類固體藥物的 療效具有重要的意義。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明提供的煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型的XRTO圖譜；
[0023] 圖2為對比物煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽針狀固體的DSC-TGA圖譜；
[0024] 圖3為對比物煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽針狀固體在濕度條件下24小時的TGA圖 譜；
[0025] 圖4為對比物煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽針狀固體在濕度條件下48小時的TGA圖 譜；
[0026] 圖5為對比物煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽針狀固體在濕度條件下72小時的TGA圖 譜；
[0027] 圖6為本發(fā)明提供的煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型的TGA圖譜；
[002引圖7為本發(fā)明提供的煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型高溫穩(wěn)定性測試的XRTO圖 譜；
[0029] 圖8為本發(fā)明提供的煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型高濕穩(wěn)定性測試的XRPD圖 譜；
[0030] 圖9為本發(fā)明提供的煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型光照穩(wěn)定性測試的XRPD圖 譜。
【具體實施方式】
[0031] 下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做出詳細(xì)的說明。
[0032] 實施例1.本發(fā)明煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型的制備
[0033] 將Ig煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽投入到200ml的有機(jī)溶劑中，在室溫下?lián)u床震蕩 48小時，然后過濾、真空干燥，所得白色粉末即為煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型。
[0034] 有機(jī)溶劑使用W下種類有機(jī)溶劑的任一種，或者使用W下種類有機(jī)溶劑的任意兩 種或兩種W上W任意比例的混合：
[0035] 醇類有機(jī)溶劑包括：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正下醇、異下醇等。
[0036] 酸類有機(jī)溶劑包括:異丙酸、甲基叔下基酸。
[0037] 醋類有機(jī)溶劑包括:乙酸乙醋、乙酸下醋。
[0038] 酬類有機(jī)溶劑包括:下酬、4-甲基-2-戊酬。
[0039] 脂肪控類有機(jī)溶劑包括:正庚燒。
[0040] 芳香控類有機(jī)溶劑包括:甲苯。
[0041 ]采用自動水分儀檢測，所得產(chǎn)物含水量為2.71 %。
[0042] 實施例2.本發(fā)明煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型的制備
[0043] 將500mg煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽投入到75ml的有機(jī)溶劑中，在35°C下?lián)u床震 蕩48小時，然后過濾、真空干燥，所得白色粉末即為煙酷胺類衍生物的甲橫酸鹽A晶型。
[0044] 有機(jī)溶劑使用W下種類有機(jī)溶劑的任一種，或者使用W下種類有機(jī)溶劑的任意兩 種或兩種W上W任意比例的混合：
[0045] 醇類有機(jī)溶劑包括：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正下醇、異下醇等。
[0046] 酸類有機(jī)溶劑包括:異丙酸、甲基叔下基酸。
[0047] 醋類有機(jī)溶劑包括:乙酸乙醋、乙酸下醋。
[004引酬類有機(jī)溶劑包括:下酬、4-甲基-2-戊酬。
[0049] 脂肪控類有機(jī)溶劑包括:正庚燒。
[0050] 芳香控類有機(jī)溶劑包括：甲苯。
[0051 ]采用自動水分儀檢測，所得產(chǎn)物含