吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物以及代謝綜合征或炎癥疾病治療用藥學(xué)組成物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物、其藥理可用之鹽，或者其溶劑化物。并且，公開(kāi)一種包括它們的用于預(yù)防或者治療代謝綜合征或炎癥疾病的藥學(xué)組成物。據(jù)此可有效治療或預(yù)防代謝綜合征或炎癥疾病，而且其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。【專利說(shuō)明】吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物以及代謝綜合征或炎癥疾病治療用藥學(xué)組成物
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明涉及一種能夠有效地預(yù)防或者治療代謝綜合征或者炎癥疾病的新型吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生化合物以及用于預(yù)防或者治療代謝綜合征的該化合物的用途。【
背景技術(shù)：
】[0002]人體內(nèi)存在200億以上的脂肪細(xì)胞，并且在人體能量供應(yīng)遠(yuǎn)大于能量需求的情況下，能量以中性脂肪儲(chǔ)存于脂肪細(xì)胞中，然后在能量枯竭的情況下，被分解成游離脂肪酸和葡萄糖而使用為能源。[0003]現(xiàn)代人中的30%~40%所具有的肥胖在因上述過(guò)程的不均衡而產(chǎn)生過(guò)度的能量?jī)?chǔ)存的情況下發(fā)生，其現(xiàn)象為脂肪細(xì)胞的大小的變大或者其數(shù)量增加。最近，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活水平提高、衛(wèi)生環(huán)境改善，快餐的經(jīng)常攝取和以肉食為主的飲食生活變化導(dǎo)致了體內(nèi)儲(chǔ)存過(guò)多熱能。這種現(xiàn)代人的飲食生活變化加上運(yùn)動(dòng)不足導(dǎo)致的熱量消耗的減少，誘發(fā)了肥胖人口的快速增加傾向。這種肥胖與代謝綜合征高度相關(guān)，以至于被用于診斷代謝綜合征。[0004]代謝綜合征(metabolicsyndrome)是將各種心血管疾病和第二型糖尿病的危險(xiǎn)因素彼此形成集群的現(xiàn)象概念化成一種疾病的概念。這是一個(gè)能夠概括說(shuō)明胰島素抵抗性及其與此相關(guān)的復(fù)雜多樣的多種代謝紊亂和臨床特征的有用的概念，并且指胖癥，糖尿病，脂肪肝和高甘油三脂血癥等危險(xiǎn)因子一起增加的綜合征。因此，在患代謝綜合征的情況下，心血管疾病或第二型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)程度也增加。根據(jù)2001年公布的美國(guó)NECP(美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃，NationalCholesterolEducationProgram)的ATPIII，當(dāng)患者在以下危險(xiǎn)因素中表現(xiàn)3個(gè)以上時(shí)，可以判斷為代謝綜合征:腰圍在男性40英寸（102厘米）、女性35英寸(88厘米）以上的腹部肥胖;甘油三酯（triglycerides)在150mg/dL以上;HDL膽固醇為男性40mg/dL、女性50mg/dL以下；血壓在130/85mmHg以上；空腹血糖（fastingglucose)在110mg/dL以上等。[0005]胰島素抵抗性指即使胰島素在體內(nèi)正常分泌，胰島素所執(zhí)行的細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖供應(yīng)作用無(wú)法正常發(fā)揮的現(xiàn)象，其表現(xiàn)為血液中的葡萄糖無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而導(dǎo)致高血糖癥狀，并且細(xì)胞因?yàn)槠咸烟遣蛔愣鵁o(wú)法執(zhí)行正常功能，最終導(dǎo)致代謝綜合征癥狀。由此產(chǎn)生的糖尿病癥狀被稱為第二型糖尿病(T2DM，非胰島素依賴型糖尿病:NIDDM)，從而與因胰島素不足而引起的1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)進(jìn)行區(qū)分。因此，治療第二型糖尿病的最優(yōu)選的方法是改善胰島素抵抗性而使胰島素發(fā)揮正常功能。即便如此，用于改善胰島素抵抗性的治療藥目前幾乎沒(méi)有被開(kāi)發(fā)。目前使用中或者正在開(kāi)發(fā)的大部分第二型糖尿病治療藥的目的在于進(jìn)一步提高胰島素的分泌量而補(bǔ)充因胰島素抵抗性而喪失的胰島素功能。但是，如果我們身體中的胰島素分泌量增加，則顯然會(huì)誘發(fā)肥胖和炎癥等，并且伴隨著癌癥發(fā)生率增加等多種副作用，因此如果無(wú)法根本性地改善胰島素抵抗性問(wèn)題，雖然可以期待暫時(shí)的血糖正?；?，但是會(huì)導(dǎo)致健康逐漸惡化。因此，目前的實(shí)情為，對(duì)能夠改善胰島素抵抗性而正?；堑牡诙吞悄虿≈委熕幍纳鐣?huì)需求在逐漸增加。[0006]另外，專利文獻(xiàn)1中，公開(kāi)了光甘草定(glabridin)用于預(yù)防或者治療包括高脂血癥、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病、肥胖的代謝綜合征的用途。[0007]已知光甘草定在包括高脂血癥、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病、肥胖的代謝綜合征、以及抗炎癥作用、抗癌作用等的預(yù)防治療中有效果，但是容易因陽(yáng)光、濕度、酸性、堿性、氧氣、熱等而被分解等的低化學(xué)穩(wěn)定性(lowchemicalstability)，從而導(dǎo)致利用光甘草定的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)存在諸多困難(非專利文獻(xiàn)1)。[0008]根據(jù)目前的研究成果，在肥胖以及第二型糖尿病（T2DM)的原因中，瘦蛋白抵抗性和胰島素抵抗性分別為重要的原因，但是引起這些抵抗性的代表性的發(fā)明機(jī)理為，在瘦蛋白受體（leptinreceptor)和膜島素受體（insulinreceptor，IR)中的信號(hào)傳遞(signaling)過(guò)程產(chǎn)生問(wèn)題，并且這些共同地與PTP1B(proteintyrosinephosphataseIB;蛋白酪氨酸磷酸酶IB)有著密切的聯(lián)系(非專利文獻(xiàn)2)。[0009]憑借著在我們的身體中與能量?jī)?chǔ)存有關(guān)的最重要的荷爾蒙即瘦蛋白（促進(jìn)食物的攝取和能量消耗的信號(hào)傳遞物質(zhì)）和胰島素(促進(jìn)碳水化物的吸收的脂質(zhì)的合成的信號(hào)傳遞物質(zhì)）的信號(hào)傳遞過(guò)程都與PTPlB(proteintyrosinephosphatase1B;蛋白酪氨酸磷酸酶1B)有關(guān)的事實(shí)，PTP1B足夠作為對(duì)肥胖和糖尿病的最重要治療目標(biāo)而受人們的關(guān)注。并且，實(shí)際上在明確確定對(duì)PTP1B的作用機(jī)理的2000年以后，PTP1B作為用于治療第二型糖尿病和癌癥的藥理機(jī)制而最受矚目。即，能夠任意地控制PTP1B的活性PTP1B抑制劑被開(kāi)發(fā)成通過(guò)改善瘦蛋白和胰島素的抵抗性而正?；莸鞍缀鸵葝u素的活性的肥胖及第二型糖尿病的治療藥的可能性非常高(非專利文獻(xiàn)3、4)。[0010]根據(jù)通過(guò)各種研究結(jié)果而揭示的研究結(jié)果，PTP1B被發(fā)現(xiàn)除了肥胖和糖尿病，也與各種炎癥疾病、心臟疾病、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(EndoplasmicReticulumStress)疾病、乳房癌以及前列腺癌等有著密切的聯(lián)系。如上所述，隨著發(fā)現(xiàn)通常意義上被認(rèn)作成人病的各種慢性疾病與PTP1B有著直接或者間接的關(guān)系，PTP1B作為用于治療這些成人病的重要根本的治療目標(biāo)而備受矚目。因此，將PTP1B稱為形成多種成人病的原因中的最基本且基礎(chǔ)的病因也非夸張(非專利文獻(xiàn)5)。[0011][現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)][0012][專利文獻(xiàn)][0013](專利文獻(xiàn)1)1.國(guó)際公開(kāi)專利W007/058480[0014][非專利文獻(xiàn)][0015](非專利文獻(xiàn)l)M.Ao、NaturalProductCommunication5(2010)、1907~1912?[0016](非專利文獻(xiàn)2)D.Popov;BiochemBiophysResCommun.410(2011)、377~381?[0017](非專利文獻(xiàn)3)A.P.Combs;J.Med.Chem.53(2010)、2333~2344.[0018](非專利文獻(xiàn)4)T?0?Johnson、J?Ermolieff、M?Jirousek;NatureReviewsl(2002)、696~709.[0019](非專利文獻(xiàn)5)M.Feldhammer、N.Uetani、D.Miranda-Saavedra、M.L?Tremblay;Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.48(2013)430~445.【
發(fā)明內(nèi)容】[0020]技術(shù)問(wèn)題[0021]本發(fā)明的目的在于提供一種新型吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物，其具有優(yōu)秀的抗肥胖效果、抗糖尿病效果以及抗炎癥效果、可有效治療高脂血等，并且在包括氧的一般大氣條件以及酸性或者堿性條件下的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。[0022]本發(fā)明的目的還在于提供一種用于預(yù)防或者治療代謝綜合征或者炎癥疾病的藥學(xué)組成物。[0023]技術(shù)方案[0024]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供一種如下述式（I)的化合物、其藥理可用(或謂"藥理準(zhǔn)用"）之鹽或者其溶劑化物。[0025][化學(xué)式1][0027]在上述式中各個(gè)符號(hào)的含義如下：[0028]R1是氫原子、甲基、甲氧基或鹵原子。[0029]R2是氫原子;取代或未被取代、直鏈或支鏈的&_〇5烷基；鹵原子;取代或未被取代、直鏈或支鏈的&-C6烷氧基;或者取代或未被取代、直鏈或支鏈的&_〇4硫代烷基。[0030]R3以及R4分別獨(dú)立地為氫原子或者&-C2烷基。[0031]對(duì)于所述取代烷基、取代烷氧基以及取代硫代烷基而言，所述取代基是直鏈或支鏈&_(：5烷基、鹵原子、直鏈或支鏈&-C5烷氧基或者直鏈或支鏈&_(：3硫代烷基。[0032]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包括如下述式（I'）的化合物、其藥理可用之鹽或者其溶劑化物的用于預(yù)防或者治療代謝綜合征或炎癥疾病的藥學(xué)組成物。L〇〇34」在上述式中各個(gè)符號(hào)的含義如下：[0035]R1是氫原子、甲基、甲氧基或鹵原子。[0036]R2是氫原子;羥基;取代或未被取代、直鏈或支鏈的心-以烷基；鹵原子;取代或未被取代、直鏈或支鏈的&_〇5烷氧基;或者取代或未被取代、直鏈或支鏈的&_〇4硫代烷基。[0037]R3以及R4分別獨(dú)立地為氫原子或者&-C2烷基。[0038]對(duì)于所述取代烷基、取代烷氧基以及取代硫代烷基而言，所述取代基是直鏈或支鏈&_(：5烷基、鹵原子、直鏈或支鏈&-C5烷氧基、或者直鏈或支鏈&-C3硫代烷基。[0039]有益效果[0040]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例的包括吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物的藥學(xué)組成物在代謝綜合征或者炎癥疾病的治療或者預(yù)防中，有效且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。【附圖說(shuō)明】[0041]圖1是示出根據(jù)本發(fā)明的P比喃并秋葵纖維異甲酸(pyranochromenylphenol)衍生物的PTP1B抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖表。[0042]圖2a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用!1&￡(11611^1：(?71;[1^11(1608；[11;蘇木精和伊紅)染色的顯微鏡照片(放大100倍）。圖2b是沒(méi)有給藥化合物16的對(duì)照組的顯微鏡照片。[0043]圖3a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用H&E(hematoxylinandeosin;蘇木精和伊紅)染色的顯微鏡照片(放大200倍）。圖3b是沒(méi)有給藥化合物16的對(duì)照組的顯微鏡照片。[0044]圖4a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用脂滴包被蛋白抗體(peri1ipinantibody)染色的顯微鏡照片(放大100倍）。圖4b是沒(méi)有給藥化合物16的對(duì)照組的顯微鏡照片。[0045]圖5a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用脂滴包被蛋白抗體(perilipinantibody)染色的顯微鏡照片(放大200倍）。圖5b是沒(méi)有給藥化合物16的對(duì)照組的顯微鏡照片。[0046]圖6是示出根據(jù)本發(fā)明的吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物的抗炎癥功效確認(rèn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖表。[0047]圖7是示出根據(jù)本發(fā)明的吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物在酸性溶液中的穩(wěn)定性的曲線圖。[0048]圖8是示出根據(jù)本發(fā)明的吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物在堿性溶液中的穩(wěn)定性的曲線圖?！揪唧w實(shí)施方式】[0049]以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的說(shuō)明。[0050]本發(fā)明中使用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)在沒(méi)有其他定義的情況下，以等同于本發(fā)明的相關(guān)領(lǐng)域中具有基礎(chǔ)知識(shí)的從業(yè)人員所理解的含義而被使用。并且，本發(fā)明的范圍包括記載的優(yōu)選方法或者樣本，以及與其相似或者等同的概念。作為本說(shuō)明書的參考文獻(xiàn)而被記載的所有出版物中的整體內(nèi)容作為參考被整合到本說(shuō)明書中。[0051]根據(jù)本發(fā)明的一方面的P比喃并秋葵纖維異甲?Kpyranochromenylphenol)衍生物可以用下述式1表示。[0052][化學(xué)式1][0054]在所述式中，各個(gè)符號(hào)的含義如下：[0055]R1是氫原子、甲基、甲氧基或鹵原子。[0056]R2是氫原子;取代或未被取代的直鏈或支鏈&_〇5烷基；鹵原子;取代或未被取代的直鏈或支鏈&-C6烷氧基;或者取代或未被取代的直鏈或支鏈&-C4硫代烷基。[0057]R3以及R4分別獨(dú)立地為氫原子或者&-C2烷基。[0058]對(duì)于所述取代烷基、取代烷氧基以及取代硫代烷基而言，所述取代基是鹵原子、直鏈或支鏈&_(：5烷基、直鏈或支鏈&-C5烷氧基或者直鏈或支鏈&_(：3硫代烷基。[0059]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例的吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物相比光甘草定，在預(yù)防或者治療肥胖、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝等代謝綜合征或者炎癥疾病時(shí)，具有更優(yōu)良的效果，同時(shí)在化學(xué)穩(wěn)定性方面具有更優(yōu)良的效果。[0060]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，在所述式（I)中，所述R1可以是氫原子，R2可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、2-甲氧基乙基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、甲氧基甲氧基等。[0061]根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，所述式(I)中，在所述R1為鹵原子的情況下，可以是氟、氯或者溴。[0062]根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，所述式(I)的化合物可以是下述化合物中的1種以上的化合物。[0065]所述式（I)的化合物與游離酸一起形成鹽，因此所述在藥理可用之鹽可以以酸加成鹽的形式存在。所述式（I)的化合物可以通過(guò)本
技術(shù)領(lǐng)域：
中公知的常規(guī)的方法而形成藥學(xué)中可接受的酸加成鹽。所述游離酸可使用有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)酸，所述無(wú)機(jī)酸可使用鹽酸、氫溴酸、硫酸或者磷酸等，所述有機(jī)酸可以使用檸檬酸（citricacid)、乙酸、乳酸、酒石酸(tartariacacid)、馬來(lái)酸、富馬酸(fumaricacid)、甲酸、丙酸(propionicacid)、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、撲酸、谷氨酸或者天冬氨酸等。[0066]所述藥理可用之鹽可以作為所述式（I)的化合物的無(wú)機(jī)鹽而存在。所述式（I)的化合物可以通過(guò)本
技術(shù)領(lǐng)域：
中公知的常規(guī)方法而形成藥學(xué)中可接受的無(wú)機(jī)鹽。所述無(wú)機(jī)鹽中包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅或者鋅的鹽，但是不限于此，并且優(yōu)選銨、鈣或者鈉鹽。[0067]并且，根據(jù)本發(fā)明的所述式（I)的化合物不僅包括在藥理可用之鹽，還可以包括可以用常規(guī)方法制造的所有鹽以及包括水化物的溶劑化物。[0068]所述式（I)中的化合物的制造方法不受特殊限制，但可以根據(jù)本發(fā)明人開(kāi)發(fā)的(±)-光甘草定的合成方法(Bull.KoreanChem.Soc?2007(28)481~484)而制造。[0069][反應(yīng)式1][0071]在所述反應(yīng)式中，OBz是苯甲酰氧基、Me是甲基U2與上述說(shuō)明相同，P指苯甲基、甲氧基甲基、三烷基娃氧等保護(hù)基(protectinggroup)，DEAD指二乙基偶氮二羧酸酯。其中，在P為苯甲基的情況下，可以在氫的附加反應(yīng)過(guò)程中同時(shí)進(jìn)行去保護(hù)過(guò)程，而不用安排專門的去保護(hù)(deprotection)過(guò)程。[0072]在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中具有基礎(chǔ)知識(shí)的人員顯然可以根據(jù)上述反應(yīng)式1以及下述實(shí)施例的制造方法，通過(guò)改變?nèi)〈圃焖鍪?I)的化合物。本說(shuō)明書中，對(duì)式(I)中化合物制造方法的一個(gè)實(shí)施例進(jìn)行了說(shuō)明，但是在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域具有基礎(chǔ)知識(shí)的人員可以通過(guò)適當(dāng)?shù)馗淖兤鹗荚?、反?yīng)路徑、反應(yīng)條件而利用與本說(shuō)明書中記載的方法不同的方法制造式(I)的化合物。[0073]根據(jù)本發(fā)明的另一方面的用于預(yù)防和治療代謝綜合征疾病或者治療炎癥疾病的藥學(xué)組成物包括:下述式（r)所示的化合物、其藥理可用之鹽或者其溶劑化物。[0075]在所述式中，各個(gè)符號(hào)的含義如下：[0076]R1是氫原子、甲基、甲氧基或鹵原子。[0077]R2是氫原子;羥基;取代或未被取代的直鏈或支鏈心-以烷基；鹵原子;取代或未被取代的直鏈或支鏈&-C6烷氧基;或者取代或未被取代的直鏈或支鏈&-C4硫代烷基。[0078]R3以及R4分別獨(dú)立地為氫原子或者&-C2烷基。[0079]對(duì)于所述取代烷基、取代烷氧基以及取代硫代烷基而言，所述取代基是直鏈或支鏈&_(：5烷基、鹵原子、直鏈或支鏈&-C5烷氧基或者直鏈或支鏈&_(：3硫代烷基。[0080]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，在所述式(r)中，所述R1可以是氫原子，R2可以是氫原子、羥基、取代或未被取代的直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、直鏈或支鏈Q(jìng)-C5烷氧基、或者直鏈或支鏈&-C4硫代烷基。[0081]根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，在所述式(r)中，所述R1可以是氫原子，R2可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、2-甲氧基乙基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、甲氧基甲氧基等。[0082]根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施例，所述式(r)中，在所述R1為鹵原子的情況下，其可以是氟、氯或者溴。[0083]根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施例，所述式（r)的化合物可以是下述化合物中的1種以上的化合物。[0086]所述代謝綜合征可以是肥胖、糖尿病、高脂血癥以及脂肪肝中的一種以上。并且，所述糖尿病可以是第二型糖尿病(T2DM)。[0087]并且，所述代謝綜合征可以是第二型糖尿病和肥胖的復(fù)合疾病。[0088]本說(shuō)明書中，"代謝綜合征"指在代謝綜合征時(shí)使危險(xiǎn)性增加的疾病，例如指高甘油三脂血癥、脂肪肝、糖尿病以及肥胖等危險(xiǎn)因素增加的疾病，但不限于此。[0089]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例的藥學(xué)組成物能夠預(yù)防或者治療上述第二型糖尿以及肥胖的復(fù)合疾病，因此較為完美。[0090]并且，所述炎癥疾病可以是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;退行性關(guān)節(jié)炎；以及由哮喘、過(guò)敏、糖尿或者心肌梗塞引發(fā)的炎癥疾病中的一種以上。[0091]所述藥學(xué)組成物可以被調(diào)配成本
技術(shù)領(lǐng)域：
中公知的常規(guī)藥學(xué)制劑。所述制劑包括口服制劑、注射劑、栓劑、透皮制劑、以及經(jīng)鼻給藥制劑，但也可以被調(diào)配成任意制劑而給藥，優(yōu)選被調(diào)配成口服制劑和注射劑。[0092]在被調(diào)配成所述各個(gè)制劑時(shí)，可以添加各個(gè)制劑的調(diào)配中所需要的藥學(xué)中可接受的載體而制造。本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)"藥理準(zhǔn)用載體(意同'藥理可用載體'；pharmaceuticallyacceptablecarrier)"為了指除藥學(xué)活性成分之外的任一構(gòu)成成分而被使用。"藥學(xué)中可接受的"指不與組成物中存在的其他構(gòu)成成分相互作用(例如，載體彼此之間或者藥學(xué)活性成分和載體之間的相互作用）而引起藥學(xué)上不利變化的性質(zhì)。所述藥學(xué)中可接受載體的選擇可以根據(jù)對(duì)于特定給藥制劑的特性、給藥方式、溶解度以及穩(wěn)定性的所述載體的效果等因素而不同。[0093]在一實(shí)施例中，口服用的藥學(xué)組成物中所包含的藥學(xué)中可接受的載體可以是稀釋劑、粘合劑、助滑劑(或潤(rùn)滑劑）、崩解劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑、甜味劑，著色劑、調(diào)味劑中選擇的一種以上，但不限于此。[0094]稀釋劑（diluent)指為了增加組成物體積而形成適當(dāng)?shù)拇笮《砑拥娜我赓x形劑。所述稀釋劑可以使用淀粉(例如，馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠化淀粉）、微晶纖維素（例如，低水合微晶纖維素）、乳糖（例如乳糖一水化物、無(wú)水乳糖、噴霧乳糖）、葡萄糖、山梨醇、甘露糖醇，蔗糖、藻酸鹽、堿土金屬鹽、粘土，聚乙二醇以碳酸二鈣、無(wú)水磷酸氫鈣、二氧化硅等的單體或者混合物，但不限于此。本發(fā)明中，所述賦形劑可以在相對(duì)組成物總量5重量％至50重量％的范圍內(nèi)使用，并且為了調(diào)配以及維持質(zhì)量，例如可以相對(duì)組成物總量取用10重量％至35重量％。[0095]粘合劑(binder)指為了給粉末狀的物質(zhì)賦予粘著性而使黏著更容易并改善流動(dòng)性而使用的物質(zhì)。所述粘合劑可以是淀粉、微晶纖維素、高分散性二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物(例如，羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、低取代度羥基丙基纖維素）、天然樹膠、合成樹膠，聚維酮、共聚維酮以及明膠中選擇的一種以上，但不限于此。本發(fā)明中，所述粘合劑可以在相對(duì)組成物總量2重量％至15重量％的范圍內(nèi)使用，并且為了調(diào)配以及維持質(zhì)量，例如可以相對(duì)組成物總量取用1重量％至3重量％。[0096]崩解劑(disintegant)指為了使體內(nèi)給藥后的固體制劑的崩潰或者崩解容易而添加的物質(zhì)。所述崩解劑可以使用羧基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或者預(yù)膠化淀粉等淀粉或改性淀粉、膨潤(rùn)土、蒙脫石、娃酸錯(cuò)鎂(veegum)等如粘土(clay)、微晶纖維素、羥基丙基纖維素或者羧甲基纖維素等纖維素、藻酸鈉或者藻酸等藻酸類、交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmellose)鈉等交聯(lián)纖維素、瓜耳膠或黃原膠等樹膠、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)等交聯(lián)聚合物、碳酸氫鈉、檸檬酸等泡騰劑中的一個(gè)或者混合多個(gè)而使用，但不限于此。本發(fā)明中，所述崩解劑可以在相對(duì)藥學(xué)組成物總量2重量％至15重量％的范圍內(nèi)使用，例如可以相對(duì)組成物總量取用4重量％至10重量％。[0097]助滑劑(glidant)或潤(rùn)滑劑（lubricant)指發(fā)揮防止粉末貼附于壓縮設(shè)備并改善流動(dòng)的功能的物質(zhì)。所述助滑劑可以使用硬質(zhì)無(wú)水硅酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽(鎂鹽或鈣鹽等）、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、苯甲酸鈉，富馬酸硬脂鈉，山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯或者聚乙二醇中的一個(gè)或者混合多個(gè)而使用，但不限于此。本發(fā)明中，所述潤(rùn)滑劑可以在相對(duì)藥學(xué)組成物總量〇.1重量％至5重量％的范圍內(nèi)使用，例如為了調(diào)配以及維持質(zhì)量，可以相對(duì)組成物總量取用1重量％至3重量％。[0098]吸附劑(adsorbant)可以使用水合二氧化硅、硬質(zhì)無(wú)水硅酸、膠體二氧化硅、硅酸鋁酸鎂、微晶纖維素、乳糖或者交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一個(gè)或者混合多個(gè)而使用，但不限于此。[0099]穩(wěn)定劑(stabilizer)可以選擇丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、胡蘿卜素、視黃醇、抗壞血酸、生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸或者丙基沒(méi)食子酸等抗氧化劑;環(huán)糊精、羧乙基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、磺基丁基醚或者環(huán)糊精等糖類環(huán)狀化合物;磷酸、乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、乙醇酸、丙酸、葡糖酸或者葡萄糖醛酸等有機(jī)酸中的一種以上，但不限于此。[0100]選擇性地，可以包含用于提升美觀而提高適口性的公知的添加劑。例如，可以使用三氯蔗糖、蔗糖、果糖、赤蘚醇、乙酰磺胺酸鉀、糖醇、蜂蜜、山梨糖醇或者阿司帕坦等甜味劑而更有效地隱藏苦味并維持制劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量。并且，可以使用檸檬酸、檸檬酸鈉等酸化劑;李子香、檸檬香、菠蘿香、香草香等天然香料;天然果汁、葉綠酸、類黃酮等天然色素。[0101]所述口服用藥學(xué)組成物可以是口服用的固體制劑、半固體制劑或者液態(tài)制劑。口服用固體制劑例如有片劑、丸劑、硬或軟膠囊劑、散劑、細(xì)粒、顆粒、用于重構(gòu)溶液或者懸浮液的粉末、含片、圓片、口服片（oralstrip)糖衣丸（dragee)以及阻嚼膠（chewablegum)等，但不限于此。用于□服的液態(tài)制劑包括:溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、酒精制劑、芳香水劑、檸檬水劑、提液、沉淀劑，酊劑和油藥劑。半固體制劑包括氣霧劑、霜?jiǎng)⒛z(gel)等，但不限于此。[0102]所述根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組成物可以被調(diào)配成注射劑，在被調(diào)配成注射劑的情況下，可以包括作為稀釋劑的與血液等滲的無(wú)毒性緩沖溶液，例如，PH7.4的磷酸緩沖溶液等。所述藥學(xué)組成物在緩沖溶液之外，可以包括其他稀釋劑或者添加劑。[0103]所述提到的制劑中使用的載體和制劑的制造方法可以根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
中公知的技術(shù)選擇并制造，例如可以根據(jù)Remington'sPharmaceuticalScience(雷明頓氏制藥科學(xué))最新版中記載的方法制造。[0104]根據(jù)如上所述的本發(fā)明的藥學(xué)組成物的給藥量以及給藥時(shí)期可以根據(jù)給藥對(duì)象的年齡、性別、疾病種類、狀態(tài)、體重、給藥路徑、給藥次數(shù)、藥的形態(tài)而不同。每日給藥量為0.1~1000mg/kg，且優(yōu)選lmg/kg至100mg/kg。所述給藥量可以根據(jù)疾病的種類、癌癥發(fā)展程度、給藥路徑、性別、年齡、體重等而適當(dāng)?shù)卦鰷p。[0105]為了取得代謝綜合征或者糖尿病以及肥胖的復(fù)合疾病的預(yù)防以及治療效果，為了使以成人為基準(zhǔn)的有效成分化合物的每日總給藥量達(dá)到0.1~l〇〇〇mg/kg，可以將根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組成物分成任意次數(shù)而給藥。所述給藥量可以根據(jù)欲治療或者預(yù)防的疾病的種類、疾病的發(fā)展程度、給藥路徑、性別、年齡、體重、健康狀況等而適當(dāng)?shù)卦鰷p。[0106]對(duì)于所述根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組成物而言，根據(jù)本發(fā)明的所述式(I')的化合物的含量可以占總重量的0.0001~10重量％，優(yōu)選0.001~1重量％。[0107]以下，根據(jù)下述實(shí)施例以及實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說(shuō)明。但其目的僅在于幫助理解本發(fā)明，其在任何含義下都不限制本發(fā)明的范圍。[0108]所述制造例以及實(shí)施例中使用的試劑在沒(méi)有相反表示的情況下，為購(gòu)自西格瑪奧德里奇(Sigma-Aldrich)公司的試劑級(jí)。[0109]制造例1:光甘草定的制造[0110]購(gòu)入銷售中的從甘草(Licorice)提取并被精制成40%含量水平的光甘草定，并用硅膠柱色譜法精制而得到了純凈的光甘草定。[0111]制造例2:化合物1的制造化合物1[0113]使從所述制造例1得到的光甘草定基于文獻(xiàn)（ArchivesofPharmacalResearch翌(2009)647~654)進(jìn)行加氫反應(yīng)(H2，Pd/C)，而得到了3〃，4〃_二氫光甘草定（化合物1)。[0114]制造例3:6-甲?；?2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-5-基苯甲酸的合成[0115]根據(jù)[Tetrahedron，57(2001)，5335~5338]的方法準(zhǔn)備5-羥基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛后，在20mlCH2C12融化2.04g(10.mmol)后，在添加lmlTEA和1.54g(11.Ommol)苯甲酰氯狀態(tài)下，在常溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。在其中添加10mlNaHC03飽和水溶液后，再攪拌10分鐘后，分離了水層和有機(jī)層。使用l〇mlCH2C12再次萃取分離的水層后，與有機(jī)層混合而用MgS04處理，然后過(guò)濾并濃縮。利用異丙基乙醇（IPA)將通過(guò)上述方法濃縮的固體再結(jié)晶而得到了純6-甲酰基_2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-5-基苯甲酸(S.lmmol)。[0116]4-匪1?(〇)(：13):9.92(8，110，8.25(m，2H)，7.71(d，lH)，7.68(111，lH)，7.55(t，2H)，6.83(d，lH)，6.38(d，lH)，5.69(d，lH)，1.49(s，6H)。[0117]制造例4:(2-甲氧甲氧基苯基）乙酸甲酯的合成[0118]在20ml甲醇中融化2-羥基苯乙酸3.04g(20.0mmol)后，添加了1.0ml的濃硫酸。使反應(yīng)溶液換流10個(gè)小時(shí)后，進(jìn)行減壓蒸餾并濃縮。將濃縮液柱層析而得到了2.78g(16.7mmol)(2-羥基苯）乙酸甲酯。將其再次融化于20ml丙酮后添加2.8g(20.0mmol)K2C03，然后在常溫下劇烈攪拌30分鐘的同時(shí)添加2.40g(30.0mmol)的氯甲基甲基醚(chloromethylmethylether)，然后連夜劇烈攪拌。然后，過(guò)濾反應(yīng)液而去除固體成分，減壓蒸餾過(guò)濾液并濃縮后，利用硅膠柱層析精制濃縮液而得到了（2-甲氧甲氧基苯)乙酸甲酯2.56g(12.3mmol)。[0119]咕-匪1?(0)(：13):7.239(七，111，了=8.0抱），7.201((1，111，了=8.0抱），7.099((1，111，了=8.0Hz)，6.973(t，lH，J=8.0Hz)，5.191(s，2H)，3.687(s，3H)，3.666(s，2H)，3.459(s，3H)。[0120]制造例5:(2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯的合成[0121]在30ml的CH2CI2中融化3.0]^(20.0_31)的2'-羥基-4'-甲基苯乙酮（2'-117(11'〇叉7-4'_methylacetophenone)后，添加了5ml的15%NaOH水溶液和1?0g的四丁基溴化銨(tetrabutylammoniumbromide)。將反應(yīng)溶液劇烈攪拌的同時(shí)添加3.428(20.〇1111]1〇16)的溴節(jié)(benzylbromide)后，連夜劇烈攪拌并進(jìn)行換流。將反應(yīng)溶液彼此分離而用20ml的CH2CI2萃取一次后，帶著CH2C12層一起減壓蒸餾而進(jìn)行濃縮。將濃縮液色譜而得到了3.89g(16.2mmol)的2'-芐氧基-4'-甲基苯乙酮。使其完全融化于20ml的甲醛后，在溶液中添加3ml的HC104并在常溫下拌勻。然后在常溫下劇烈攪拌30分鐘通過(guò)上述方法準(zhǔn)備的反應(yīng)溶液的同時(shí)逐漸添加7.33g(16.5mmol)的硝酸鉈(T1(N〇3)3?3H20)后，在常溫下再攪拌1個(gè)小時(shí)。然后，在反應(yīng)溶液中添加30ml的NaHC03飽和水溶液而進(jìn)行中和，然后真空蒸餾而去除了MeOH。在反應(yīng)溶液中添加20ml的CH2C12而萃取有機(jī)層并濃縮后，將濃縮液色譜而得到了3.70g(13.7mmol)的（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯。[0122]4-匪1?(〇0(：13):7.28~7.45(111，51〇,7.088((1，111，了=8.01^)，6.767(8，11〇6.761(d，lH，J=8.0Hz)，5.065(s，2H)，3.644(s，2H)，3.625(s，3H)，2.334(s，3H)。[0123]制造例6:(2-芐氧基-4-乙基苯基）乙酸甲酯的合成[0124]在150ml的CH2C12中融化12.2g(100.0mmole)的3-乙基苯酚并攪拌，同時(shí)在1個(gè)小時(shí)內(nèi)緩慢添加15ml的三乙胺。在冰浴中緩慢添加11.2g(220.Ommo1e)的無(wú)水乙酸（aceticanhydride)1個(gè)小時(shí)后，劇烈攪拌2個(gè)小時(shí)。在反應(yīng)液中緩慢添加飽和鹽水200ml后，劇烈攪拌10分鐘，然后分離有機(jī)層后進(jìn)行減壓蒸餾并濃縮。在專門準(zhǔn)備的瓶子內(nèi)添加16.7g(110.0mmo1e)的無(wú)水A1Cl3后，利用機(jī)械攪拌機(jī)(mechanica1stirrer)劇烈攪拌的同時(shí)緩慢滴加上文中準(zhǔn)備的濃縮液，然后繼續(xù)劇烈攪拌并加熱到165°C，然后在此狀態(tài)下維持1個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至常溫后，緩慢添加500ml的飽和鹽水以使反應(yīng)混合物溶于水而完全釋放。當(dāng)溶液中的固體融化而完全消失的時(shí)候，利用500ml的CH2C12進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離而濃縮后，再次融化于150ml的CH2C12，然后添加15%的NaOH水溶液25ml和3.0g的四丁基溴化銨（tetrabutylammoniumbromide)。在劇烈攪拌反應(yīng)液的同時(shí)，添加18?82g(110.Ommole)的溴節(jié)(benzylbromide)，并連夜劇烈攪拌的同時(shí)進(jìn)行換流。使反應(yīng)液彼此分離后用50ml的CH2C12萃取水層一次后，帶著CH2C12層一起進(jìn)行一次減壓蒸餾并濃縮。在高真空下將濃縮液蒸餾（155~160°C/0.OlmmHg)而得到了18.70g(73.6mmol)的2節(jié)氧基-4'-乙基苯乙酮。使其充分溶解于10ml的甲醇后，在溶液中添加15ml的HC104并在常溫下混合。在常溫下劇烈攪拌通過(guò)上述方法準(zhǔn)備的反應(yīng)液的同時(shí)，60分鐘內(nèi)緩慢添加33.33g(75.0mmol)的Tl(N〇3)3?3H20后，在常溫下再次攪拌5個(gè)小時(shí)。然后，進(jìn)行真空蒸餾而去除了MeOH。在反應(yīng)液中添加80ml的CH2C12而提取有機(jī)層并濃縮后，利用硅膠柱色譜法精制濃縮液而得到了17.868(62.8臟〇1)的（2-芐氧基-4-乙基苯基）乙酸甲酯。[0125]4-匪1?(0)(：13):7.28~7.45(111，51〇,7.116((1，111，了=8.0泡），6.787(111，21〇,5.078(s，2H)，3.649(s，2H)，3.627(s，3H)，2.630(q，2H，J=8.0Hz)，1.228(t，3H，J=8.0Hz)。[0126]制造例7:(2-芐氧基-4-丙基苯基）乙酸甲酯的合成[0127]除了用15.22g(100mmole)的3-丙基苯酚代替3-乙基苯酚之外，通過(guò)與上述制造例6相同的方法得到了（2-芐氧基-4-丙基苯基）乙酸甲酯。[0128]匪R(CDC13):7.28~7.45(m，5H)，7.109(d，lH，J=8.0Hz)，6.764(d，lH，J=8.0Hz)6.763(s，lH)，5.073(s，2H)，3.650(s，2H)，3.627(s，3H)，2.561(t，2H，J=4.0Hz)，1.628(m，2H)，0.936(t，3H，J=7.6Hz)。[0129]制造例8:(2-芐氧基-4-丁基苯基）乙酸甲酯的合成[0130]除了用3-丁基苯酚代替3-乙基苯酚之外，通過(guò)與上述制造例6相同的方法得到了(2-芐氧基-4-丁基苯基）乙酸甲酯。[0131]匪R(CDC13):7.30~7.43(m，5H)，7.110(d，lH，J=8.0Hz)，6.768(d，lH，J=8.0Hz),6.766(s,lH),5.079(s,2H),3.653(s,2H),3.632(s,3H),2.589(t,2H,J=8.0Hz),1.588(m，2H)，1.348(m，2H)，0.925(t，3H，J=7.4Hz)。[0132]制造例9:(2-芐氧基-4,5-二甲基苯基）乙酸甲酯的合成[0133]除了用3,4_二甲基苯酚代替3-乙基苯酚之外，通過(guò)與上述制造例6相同的方法得到了（2-芐氧基-4,5-二甲基苯基）乙酸甲酯。[0134]^-NMlUCDCh):7.28~7.46(m，5H)，7.007(s，lH)，6.785(s，lH)5.083(s，2H)，3?670(s，3H)，2?272(s，3H)，2?228(s，3H)。[0135]制造例10:(2-芐氧基-4-甲氧基苯基）乙酸甲酯的合成[0136]在30ml的CH2C12中融化4.98(21.7謹(jǐn)〇1)的2'-羥基-4'-甲氧基苯乙酮后，添加了15%的似011水溶液51111和1.(^的四丁基溴化銨(^61：瓜131^7131]11]1〇11；[11111131'01111(16)。在劇烈攪拌反應(yīng)液的同時(shí)，添加3.42g(20.0mmole)的溴節(jié)(benzylbromide)，并在連夜劇烈攪拌的同時(shí)進(jìn)行換流。使反應(yīng)液彼此分離后用20ml的CH2C12萃取水層一次后，帶著CH2C12層一起進(jìn)行一次減壓蒸餾并濃縮。將濃縮液用柱層析法精制后，得到了4.27g(15.8mmol)的2'-芐氧基-4'_甲氧基苯乙酮。將其再次與1.76g(20.0mmol)的嗎啉(morpholine)、1.5g的硫磺混合后，在160°C下連夜劇烈攪拌了混合物。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，直接通過(guò)硅膠柱層析法得到了4.24g(11.4mm0l)的2-(2_芐氧基)-4_甲氧基苯基)-1_嗎啉基乙烷硫酮。將其添加到30ml的NaOH飽和乙醇溶液后，進(jìn)行8小時(shí)的換流，然后在冷卻至0°C的狀態(tài)下，緩慢加入濃鹽酸而使PH降到1以下。然后將其減壓蒸餾而利用30ml的CH2C12和20ml的水融化濃縮的固態(tài)物后，再次進(jìn)行分離。利用30m的CH2C12再次萃取水層后，對(duì)它們一起進(jìn)行濃縮。在濃縮的固態(tài)物中添加20ml的甲醛并融化后，在添加lml的濃硫酸的狀態(tài)下，換流10和小時(shí)。使反應(yīng)液融化于30m的CH2C12后，用鹽水清洗并濃縮后，利用硅膠柱層析法精制而得到了（2-芐氧基-4-甲氧基苯基）乙酸甲酯。[0137]匪R(CDC13):7.27~7.43(m，5H)，7.100(d，lH，J=8.0Hz)，6.511(d，lH，J=2.0Hz)，6.461(dd，lH，J=8.0,2.0Hz)，5.040(s，2H)，3.763(s，3H)，3.619(s，3H)，3.605(s,2H)〇[0138]制造例11:(2-芐氧基-4-乙氧基苯基）乙酸甲酯的合成[0139]除了用2'-羥基_4'_乙氧基苯乙酮代替2'-羥基_4'_甲氧基苯乙酮之外，通過(guò)與上述制造例10相同的方法得到了（2-芐氧基-4-乙氧基苯基）乙酸甲酯。[0140]匪R(CDC13):7.28~7.45(m，5H)，7.117(d，lH，J=8.0Hz)，6.546(d，lH，J=2.4Hz)6.483(dd,lH,J=8.0,2.4Hz),5.073(s,2H),4.028(q,2H,J=6.8Hz),3.653(s,3H),3.635(s，2H)，1.421(t，3H，J=7.8Hz)。[0141]制造例12:(2-芐氧基-4-丙氧基苯基）乙酸甲酯的合成[0142]除了用2'-羥基-4'-丙氧基苯乙酮代替2'-羥基-4'-甲氧基苯乙酮之外，通過(guò)與上述制造例11相同的方法得到了（2-芐氧基-4-丙氧基苯基)乙酸甲酯。[0143]匪R(CDC13):7.28~7.45(m，5H)，7.098(d，lH，J=8.0Hz)，6.538(d，lH，J=2.4Hz)6.469(dd,lH,J=8.0,2.4Hz),5.055(s,2H),3.898(t,2H,J=6.4Hz),3.632(s,3H),3.616(s，2H)，1.795(m，2H)，1.033(t，3H，J=6.8Hz)。[0144]制造例13:(2-芐氧基-4-丁氧基苯基）乙酸甲酯的合成[0145]除了用2'-羥基_4'_丁氧基苯乙酮代替2'-羥基_4'_甲氧基苯乙酮之外，通過(guò)與上述制造例11相同的方法得到了（2-芐氧基-4-丁氧基苯基）乙酸甲酯。[0146]匪R(CDC13):7.28~7.45(m，5H)，7.083(d，lH，J=8.0Hz)，6.518(d，lH，J=2.0Hz)6.456(dd，lH，J=8.0,2.0Hz)，5.040(s，2H)，3.925(t，2H，J=6.4Hz)，3.618(s，3H),3.602(s，2H)，1.746(m，2H)，1.475(m，2H)，0.975(t，3H，J=7.2Hz)。[0147]制造例14:6-甲?；?2，2-二乙基-2H-苯并吡喃-5-基苯甲酸的合成[0148]以制造例3中參考的文獻(xiàn)[Tetrahedron，57(2001)，5335~5338]的方法為準(zhǔn)，在合成5-羥基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛的過(guò)程中，除了用3-乙基-2-戊烯醇（3-〇1：1171卩6111：-2-611&1)代替3-甲基丁稀酸（3-11161：1171(31'〇1：011&1(16117(16=3-11161：117113111：-2-611已1)之外，通過(guò)與上述制造例3相同的方法得到了6-甲?；?2，2-二乙基-2H-苯并吡喃-5-基苯甲酸。[0149]匪R(CDC13):9.893(s，lH)，8.251(m，2H)，7.688(d，lH，J=8.4Hz)，7.686(m，1H)，7.551(t，2H，J=7.2Hz)，6.813(d，lH，J=8.4Hz)，6.496(d，lH，J=10.2Hz)，5.544(d，lH，J=10.2Hz)，1.804(m，2H)，1.657(m，2H)，0.949(t，6H)。[0150]根據(jù)下述反應(yīng)式制造出化合物2至化合物23。[0152]其中，可以根據(jù)需要改變加氫反應(yīng)以及去保護(hù)基過(guò)程(deprotectingprocess)的順序。并且，在保護(hù)基為芐或者被取代的芐的情況下，可以同時(shí)進(jìn)行加氫反應(yīng)和去保護(hù)基的過(guò)程，因此無(wú)需區(qū)分專門的過(guò)程。[0153]實(shí)施例1:3-(2_羥基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物2)的合成[0154](1)2-(2-(甲氧基甲氧基）苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0155]在氮?dú)夥諊?，利用干?丙酮浴將3頸圓底燒瓶冷卻至-78°C。在其中添加45ml的1.0M二異丙基氨基鋰(LDA)THF溶液后，在30分鐘內(nèi)緩慢加入將所述制造例4中制造的6.30g(30.0mmol)的（2-甲氧基甲氧基苯基）乙酸甲酯溶于100ml的THF的溶液后，再攪拌了30分鐘。[0156]在上述反應(yīng)液中，在30分鐘內(nèi)緩慢加入下述溶液后再攪拌30分鐘，在20ml的THF溶液中融化從所述制造例3制造的9.24g(30.0mmol)的5-苯甲酰-2，2-二甲基-6-甲酰-2H-1-苯并吡喃的溶液。將所述圓底燒瓶從干冰-丙酮浴去除后，進(jìn)行加熱以使所述反應(yīng)液的溫度緩慢上升至〇°C。在此狀態(tài)下，將100ml的鹽水加入到所述反應(yīng)液，然后在常溫下劇烈攪拌30分鐘。分離有機(jī)層后，利用l〇〇ml的乙酸乙酯再一次萃取水層。將通過(guò)上述方法從乙酸乙酯萃取的有機(jī)層與上文中分離的有機(jī)層合在一起并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，通過(guò)減壓蒸餾而濃縮。利用硅膠柱層析法精制該濃縮液后，得到了5.16g(13.02mm〇l)的2-(2-(甲氧基甲氧基）苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(Yield:43%)。[0157]^-NMRCCDCb):8.007(s,lH),7.293(td,lH,J=8.0,l,6Hz),7.170(d,lH,J=8.0Hz),7.035(dd,lH,J=7.6,1.6Hz),6.940(t,lH,J=7.6Hz),6.605(d,lH,J=10.0Hz),6.603(d,lH,J=8.8Hz),6.147(d,lH,J=8.8Hz),6.136(s,lH),5.536(d,lH,J=10.0Hz),5.113(s，2H)，3.757(s，3H)，3.377(s，3H)，1.376(s，6H)〇[0158]13C-NMR(CDC13):168.902,155,066,154.906,150.589,135.977,131.065,130.067,129.723,128.882,128.364,125.824,122.271,116.345,114.951,114.730，109?460，109?101，94?793，76?144，55?986，52?340，27?834。[0159](2)2-(2-(甲氧基甲氧基）苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷_(kāi)1_酉學(xué)的制造[0160]在20ml的THF中融化3.968(10.〇!11111〇1)的從所述（1)中獲得的2-(2-(甲氧基甲氧基）苯基）-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯后，加入60ml的LiBHU.OMTHF溶液后，換流5個(gè)小時(shí)。用冰浴使反應(yīng)液冷卻后，緩慢加入INHCL50ml，然后利用l〇〇ml的CH2C12萃取。利用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，通過(guò)減壓蒸餾進(jìn)行濃縮。利用硅膠柱層析法精制濃縮液后，得到了2.42g(6.53mm〇l)的2-(2-(甲氧基甲氧基）苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷(Yield:65%)。[0161]^-NMRCCDCb):7.621(b,lH),7.366(td,lH,J=8.0,l,6Hz),7.228(d,lH,J=8.0Hz),7.160(dd,lH,J=7.6,1.6Hz),7.036(t,lH,J=7.6Hz),6.773(d,lH,J=10.0Hz),6.739(d,lH,J=8.0Hz),6.333(d,lH,J=8.0Hz),5.583(d,lH,J=10.0Hz),5.245(s,2H),3.866(dd,lH,J=10.8,4.0Hz),3.810(dd,lH,J=10.8,2.8Hz),3.494(s,3H),3.398(m,1H),3.070(dd,lH,J=14.4,10.4Hz),2.741(dd,lH,J=14.4,4.0Hz),1.433(s,3H),1.420(s，3H)〇[0162]13C-NMR(CDC13):154.418,152.473,150.851,131.444,130.606,128.825,128.015,127.881,122.053,117.835,117.451，114.135,110.286,108.500,94.599，75.540,63.321,56.333,41.798,30.759,27.802,27.585〇[0163](3)3-(2-(甲氧基甲氧基）苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃{2'_(甲氧基甲氧基)_4'_脫氧光甘草定}的制造[0164]在10ml的THF中融化1.318(3.53111111〇1)的從所述（2)中獲得的2-(2-(甲氧基甲氧基）苯基）-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烷-1-醇后，加入0.995g(3.80mmol)的三苯基膦(Ph3P)后加熱，從而使THF緩慢換流。維持該狀態(tài)并緩慢加入3.8ml的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)l.OM甲苯溶液后，劇烈攪拌一個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，通過(guò)減壓蒸餾濃縮，然后利用硅膠柱層析法將其精制而得到了1.14g(3.24mmol)的3-(2-(甲氧基甲氧基）苯基）-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃（Yield:92%)〇[0165]咕-匪1?(0)(：13):7.231(七(1，111，了=7.2，1.6抱），7.13~7.17(111，21〇,7.010(七(1，111，了=7.2,0.8Hz)，6.847(d，lH，J=8.0Hz)，6.677(d，lH，J=10.0Hz)，6.396(d，lH，J=8.0Hz)，5.578(d，lH，J=10.0Hz)，5.235(s，2H)，4.408(ddd，lH，J=10.4,2.4,1.2Hz)，4.058(t，lH，J=10.4Hz),3.702(m,lH),3.491(s,3H),3.015(dd,1H,J=15.2,11.2Hz),2.881(ddd,1H,J=15?2，3?6，1?6Hz)，1?447(s，3H)，1?426(s，3H)。[0166]13C-NMR(CDC13):155.027,151.925,149.737,130.100,129.161,128.933,127.885,127.229,121.987,116.912,114.337,114.066,109.896,108.692,94.419,75.557,70.069,56.135,32.114,30.721,27.798,27.511〇[0167](4)3-(2-(羥基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃的制造[0168]在80ml的異丙醇中融化從所述(3)中獲得的7.05g(20.Ommol)的3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃后，加入0.3ml的濃鹽酸并在常溫下攪拌5個(gè)小時(shí)。通過(guò)減壓蒸餾而濃縮反應(yīng)溶液后，利用硅膠柱層析法精制該溶液而得到了2.82g(9.16mol)的3-(2-(羥基)苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃（Yield:46%)。[0169]iH-NMI^CDCh):7.11~7.16(m，2H)，6.933(dt，lH，J=7.6，1.2Hz)，6.848(d，lH，J=8.4Hz),6.759(dd,1H,J=8.0,0.8Hz),6.676(d,1H,J=10.0Hz),6.398(d,1H,J=8.4Hz),5.578(d,lH,J=10.0Hz),5.059(s,lH),4.434(ddd,lH,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.087(t,lH,J=10.4Hz),3.607(m,lH),3.037(dd,lH,J=15.2,10.8Hz),2.904(ddd,lH,J=15?2，5?2，1?6Hz)，1?449(s，3H)，1?431(s，3H)。[0170]13C-NMR(CDC13):153.405,151.802,149.721,129.190,128.943,127.792,127.617,127.557,121?128,116.934,115.417,114.335,109.935,108.720,75.659,69.781,32.202,30.388,27.732,27.490〇[0171](5)3-(2-羥基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0172]將從所述(4)中獲得的2.82g(9.16mol)的3-(2-(羥基)苯基)-8,8_二甲基_2,3,4，8_四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃放入100ml的壓力容器后，加入20ml的乙醇并使其充分溶解，然后在混合l〇〇mg的10%ro/C的狀態(tài)下，在2氣壓氫下劇烈攪拌15個(gè)小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液而去除催化劑后，通過(guò)減壓蒸餾濃縮，然后利用硅膠柱層析法將其精制而得到了2.78g(8.97111111〇1)的3-(2-羥基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃(化合物2)(Yield=98%)。[0173]匪R(CDC13):7.218(t，lH，J=7.6Hz)，6.842(d，lH，8.4Hz)，6.813(d，lH，7.6Hz)，6.751(dd，lH，J=7.6,2.0Hz)，6.652(d，lH，J=2.0Hz)，6.419(d，lH，J=8.4Hz)，5.330(s,lH),4.366(ddd,lH,J=10.4,3.6,0.4Hz),3.936(t,lH,J=10.4Hz),3.128(m,1H),2.903(d,2H,J=8.4Hz),2.667(m,2H),1.794(t,2H,J=7.2Hz),1.361(s,3H),1.338(s，3H)〇[0174]13C-NMR(CDC13):155.875,152.714,151.978,143.459,129.903,127.478，119?797，114?227，113?953，112?644，109?480，109?428，74?053，70?774，38?666，32?296，32.034,26.880,26.222,17.116。[0175]實(shí)施例2:3-(2-羥基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物3)的合成[0176](1)2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0177]在氮?dú)夥諊戮S持氣氛，與此同時(shí)在3頸圓底燒瓶中添加45ml的1.0MLDATHF溶液后，利用-78°C的干冰-丙酮浴進(jìn)行冷卻。使從所述制造例5中制造的8.10g(30.0mmol)的（2-節(jié)氧基_4_甲基苯基）乙酸甲酯{(methy12-benzyloxy-4-methy1phenyl)acetate}溶于150ml的THF后，在30分鐘內(nèi)緩慢加入到之前準(zhǔn)備的1.0MLDATHF溶液中，并再次攪拌30分鐘。使從所述制造3中制造的9.24g(30.0mmol)的5-苯甲酰-2，2-二甲基-6-甲酰-2H-1-苯并吡喃溶于20ml的THF后，在30分鐘內(nèi)將其緩慢加入到之前準(zhǔn)備的反應(yīng)液后，再攪拌30分鐘。將圓底燒瓶從干冰-丙酮浴分離而放置，從而將反應(yīng)溶液逐漸加熱到〇°C。在此狀態(tài)下，加入l〇〇ml的鹽水后，在常溫下劇烈攪拌30分鐘。分離有機(jī)層后，利用200ml的乙酸乙酯再次萃取水層。將通過(guò)上述方法利用乙酸乙酯萃取的有機(jī)層與之前分離的有機(jī)層合在一起后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后通過(guò)減壓蒸餾而濃縮。利用硅膠柱層析法精制該濃縮液而得到了5.79g(12?70mmol)的2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯(Yield:42.3%)。[0178]4-匪1?(0)(：13):7.879(8，11〇,7.26~7.36(111，51〇,6.932((1，111，了=7.6抱），6.806(s,lH),6.712(d,lH,J=7.6Hz),6.680(d,1H,J=8.4Hz),6.585(d,1H,J=10.0Hz),6.183(d,lH,J=8.4Hz),5.701(s,lH),5.533(d,lH,J=10.0Hz),5.037(s,2H),3.696(s,3H),2.345(s，3H)，1.392(s，6H)。[0179]13C-NMR(CDC13):168.893,156,193,154.704,150.259,139.893,136.992,135.674,130.963,130.160,128.842,128.721,127.668,126.965,122.024,121.948，116.543,114.971,113.332,109.470,109.040,76.115,70.023,52.253,27.872,21.790。[0180](2)2-(2-芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙燒-卜酉學(xué)的制造[0181]在20ml的THF中融化4.56g(10.0mmol)的從所述（1)中獲得的2-(2_芐氧基-4-甲基苯基）-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯后，加入60ml的LiBHU.OMTHF溶液后，換流5個(gè)小時(shí)。用冰浴使反應(yīng)液冷卻后，緩慢加入INHCL50ml，然后利用100ml的CH2C12萃取。利用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，通過(guò)減壓蒸餾進(jìn)行濃縮，并利用硅膠柱層析法精制而得到了2.35g(5.47mm〇l)的2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇(Yield:54.7%)。[0182]4-匪1?(0)(：13):7.687(13，11〇,7.33~7.43(111，51〇,7.158((1，111，了=7.6抱），6.845(s,lH),6.807(d,lH,J=7.6Hz),6.737(d,1H,J=10.0Hz),6.707(d,1H,J=8.0Hz),6.309(d,lH,J=8.0Hz),5.562(d,lH,J=10.0Hz),5.105(s,2H),3.845(dd,lH,J=10.8,3.6Hz),3.737(dd,lH,J=10.8,2.8Hz),3.323(m,lH),3.118(dd,lH,J=14.0,10.4Hz),2.702(dd,lH，J=14.0,4.0Hz)，2.360(s，3H)，1.431(s，3H)，1.410(s，3H)。[0183]13C-NMR(CDC13):155.793,152.415,150.979,137.841,136.457,130.688，128.734,128.596,128.429,128.333,128.231,127.633,121.824,118.070,117.591，113.116,110.289,108.436,75.478,70.517,63.463,42.569,30.581,27.910,27.575，21.394。[0184](3)3-(2-芐氧基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃的制造[0185]在10ml的THF中融化1.578(3.65臟〇1)的從所述(2)中獲得的2-(2-芐氧基-4-甲基苯基）-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烷-1-醇后，加入0.995g(3.80mmol)的三苯基膦(Ph3P)后加熱，從而使THF緩慢換流。維持該狀態(tài)并緩慢加入3.9ml的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)l.OM甲苯溶液后，劇烈攪拌一個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，通過(guò)減壓蒸餾而濃縮，然后利用硅膠柱層析法將其精制而得到了1.31g(3.17mmol)的3-(2-芐氧基-4-甲基苯基）-8，8_二甲基_2,3，4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃（Yield:86.8%)〇[0186]匪R(CDC13):7.32~7.45(m，5H)，7.052(d，lH，J=7.2Hz)，6.838(d，lH，J=8.0Hz)，6.811(s，lH)，6.796(d，lH，J=7.2Hz)，6.666(d，lH，J=10.0Hz)，6.384(d，lH，J=8?0Hz)，5?567(d，1H，J=10?0Hz)，5?116(s，2H)，4?394(ddd，1H，J=10?0，3?2，2?0Hz)，4.059(t,lH,J=10.0Hz),3.717(m,lH),2.991(dd,lH,J=14.0,6.8Hz),2.894(dd,lH,J=14?0，5?2Hz)，2?348(s，3H)，1?446(s，3H)，1?432(s，3H)。[0187]13C-NMR(CDC13):156.291,151.838,149.853,137.757,137.128,129.167,128.775,128.592,127.814,127.112,126.958,121.666,116.989,114.446,112.924，109?849，108?577，75?527，70?115，70?065，31?587，30?704，27?784，27?594，21?426。[0188](4)3-(2-羥基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0189]將從所述(3)中獲得的4.12g(10.0mol)的3-(2_芐氧基-4-甲基苯基）-8,8_二甲基-2,3，4,8_四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃放入100ml的壓力容器后，加入50ml的乙醇并使其充分溶解，然后在混合150mg的5%H)/C的狀態(tài)下，在5氣壓氫下劇烈攪拌25個(gè)小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液而去除催化劑后，通過(guò)減壓蒸餾而濃縮，然后在硅膠下色譜而得到了2.67g(8.23111111〇1)的3-(2-羥基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物3)(Yield=82%)。[0190]iH-NMI^CDCh):7.017(d，lH，J=8.0Hz)，6.850(d，lH，J=7.6Hz)，6.755(dd，lH，J=7.6,0.4Hz),6.593(d,lH,J=0.4Hz),6.407(d,lH,J=8.0Hz),4.931(s,lH),4.422(ddd,1H,J=10.4,3.6,2.0Hz),4.058(t,lH,J=10.4Hz),3.556(m,lH),3.044(dd,lH,J=15.6,II.2Hz)，2.890(ddd，lH，J=15.6，5.2,2.0Hz)，2.657(m，2H，J=6.8,2.4Hz)，2.294(s，3H)，1.809(t，2H，J=6.8Hz)，1.351(s，3H)，1.337(s，3H)。[0191]13C-NMR(CDC13):153.271,152.801,152.130,137.818,127.458,127.414,124.618,121.826,116.214,112.830,109.315,109.274,73.743,69.904,32.337,32.050,30.577,26.807,26.408,20.920,17.132〇[0192]實(shí)施例3:3-(2-羥基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物4)的合成[0193](1)2-(2_芐氧基-4-乙基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0194]除了用從所述制造例6中制造的2-芐氧基-4-乙基苯乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-乙基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0195]4-匪1?(0)(：13):7.889(8，11〇,7.26~7.36(111，51〇,6.957((1，111，了=7.6抱），6.882(s,lH),6.740(d,lH,J=7.6Hz),6.657(d,1H,J=8.4Hz),6.589(d,1H,J=10.0Hz),6.170(d,lH,J=8.4Hz),5.789(s,lH),5.534(d,lH,J=10.0Hz),5.045(s,2H),3.696(s,3H),2.645(q，2H，J=7.6Hz)，1.391(s，6H)，1.233(t，3H，J=7.6Hz)。[0196]13C-NMR(CDC13):168.965,156,246,154.681,150.298,146.182,137.036,135.651,131.006,130.842,130.202,128.874,128.272,127.674,126.938,122.123，120.702,116.555,115.022,112.147,109.477,109.025,76.132,70.033,52.294,28.988，27.880,15.164。[0197](2)2-(2-芐氧基-4-乙基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙燒-卜酉學(xué)的制造[0198]除了用從所述（?。┲蝎@得的2-(2-芐氧基-4-乙基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-乙基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0199]4-匪1?(0)(：13):7.33~7.45(111，51〇,7.198((1，111，了=7.61^)，6.875(8，11〇,6.841(d，lH，J=7.6Hz)，6.749(d，lH，J=10.0Hz)，6.717(d，lH，J=8.0Hz)，6.321(d，lH，J=8.0Hz)，5.568(d，lH，J=10.0Hz)，5?125(s，2H)，3.852(dd，lH，J=10.8，3.6Hz)，3.733(dd，lH，J=10.8,2.8Hz)，3.328(m，lH)，3.132(dd，lH，J=14.0,10.4Hz)，2.712(dd，lH，J=14.0,4.0Hz),2.662(q,2H,J=4.4Hz),1,441(s,3H),1,417(s,3H),1,263(t,3H,J=4.4Hz)〇[0200]13C-NMR(CDC13):155.799,152.370,150.984,144.227,136.439,130.670,128.711,128.653,128.578,128.355,128.217,127.661,120.499,118.115,117.587，III.897,110.281,108.412,75.465,70.476,63.352,42.565,30.497,28.755,27.899，27.538,15.477。[0201](3)3-(2-芐氧基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃的制造[0202]除了用從所述(2)中獲得的2-(2_芐氧基-4-乙基苯基)-3_(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基-4-乙基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃。[0203]iH-NMI^CDCh):7.32~7.45(m，5H)，7.081(d，lH，J=8.0Hz)，6.82~6.86(m，3H)，6.663(d,lH,J=10.0Hz),6.384(d,lHJ=8.0Hz),5.568(d,lH,J=10.0Hz),5.128(s,2H),4.402(m,lH),4.062(t,1H,J=10.4Hz),3.724(m,1H),2.997(dd,1H,J=15.6,10.2Hz),2.890(dd,lH,J=15.6,3.2Hz),2.642(q,2H,J=6.8Hz),1.446(s,3H),1.431(s,3H),1.246(t，3H，J=6.8Hz)。[0204]13C-NMR(CDC13):156.322,151.802,149.827,144.159,137.124,129.167，128.791,128.578,127.807,127.150,127.069,120.340,116.970,114.463,111.727，109.835,108.551,75.526,70.103,70.036,31.571,30.686,28.799,27.772,27.566,15.474。[0205](4)3-(2-羥基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0206]除了用從所述(3)獲得的3-(2_芐氧基-4-乙基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃來(lái)代替3-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2-羥基-4-乙基苯基)-8，8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物4)。[0207]1H-NMR(CDCl3):7.054(d,lH,J=8.0Hz),6.860(d,lH,J=8.0Hz),6.789(d,lH,J=8.0Hz),6.616(s,lH),6.421(d,lH,J=8.0Hz),5.097(s,lH),4.443(m,lH),4.069(t,lH,J=10.4Hz),3.567(m,lH),3.059(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.901(m,lH),2.596(q,2H,J=6.8Hz),1.802(t,2H,J=6.8Hz),1.809(t,2H,J=6.8Hz),1.362(s,3H),1.347(s,3H),1.231(t,3H,J=6.8Hz)。[0208]13C-NMR(CDC13):153.373,152.716,152.102,144.205,127.472,127.415,124.773,120.499,114.963,112.898,109.310,109.248,73.795,69.897,32.308,32.054，30.532，28.276，26.784，26.374，17.120，15.308。[0209]實(shí)施例4:3-(2-羥基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物5)的合成[0210](1)2-(2_芐氧基-4-丙基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0211]除了用從所述制造例7制造的（2-芐氧基-4-丙基苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與所述實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-丙基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0212]4-匪1?(0)(：13):7.902(8，11〇,7.26~7.36(111，51〇,6.952((1，111，了=7.6抱），6.803(s,lH),6.719(d,lH,J=7.6Hz),6.636(d,1H,J=8.8Hz),6.589(d,1H,J=10.0Hz),6.156(d,lH,J=8.8Hz),5.835(s,lH),5.531(d,lH,J=10.0Hz),5.041(s,2H),3.699(s,3H),2.578(t，2HJ=7.2Hz)，1.641(m，2H，J=7.2Hz)，1.392(s，6H)，0.920(t，3H，J=7.2Hz)。[0213]13C-NMR(CDC13):169.056,156,132,154.677,150.477,144.567,137.010，135.689,130.894,130.144,128.652,128.542,128.368,127.617,126.983,122.191，121.353,116.536,115.058,112.732,109.488,108.916,76.091,69.985,52.257,38.120，27.833,24.166,13.678。[0214](2)2-(2-芐氧基-4-丙基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙燒-卜酉學(xué)的制造[0215]除了用從所述⑴中獲得的2-(2_節(jié)氧基-4-丙基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-丙基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0216]4-匪1?(0)(：13):7.721(8，11〇,7.33~7.45(111，51〇,7.189((1，111，了=8.0抱），6.859(s,lH),6.824(d,lH,J=8.0Hz),6.761(d,1H,J=10.0Hz),6.715(d,1H,J=8.4Hz),6.329(d,lH,J=8.4Hz),5.575(d,lH,J=10.0Hz),5.126(s,2H),3.858(m,lH),3.743(m,lH),3.339(m,lH),3.132(dd,lH,J=14.0,10.4Hz),2.728(dd,lH,J=14.0,4.4Hz),2.605(t,2H,J=7.6Hz),1.676(m,2H,J=7.6Hz),1,450(s,3H),1,429(s,3H),0.982(t,3H,J=7.2Hz)〇[0217]13C-NMR(CDC13):155.670,152.304,150.940,142.630,136.425,130.674,128.675,128.583,128.564,128.192,128.173,127.629,121.125,118.119,117.563，112.389,110.255,108.386,75.452,70.407,63.289,42.432,37.925,30.462,27.859，27.512,24.455,13.840〇[0218](3)3-(2-芐氧基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0219]除了用從所述⑵中獲得的2-(2_節(jié)氧基-4-丙基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃。[0220]匪R(CDC13):7.32~7.47(m，5H)，7.088(d，lH，J=8.0Hz)，6.869(d，lH，J=8.0Hz),8.833(s,lH),6.820(d,lH,J=8.0Hz),6.695(d,1H,J=10.4Hz),6.409(d,1H,J=8.0Hz),5.589(d,lH,J=10.4Hz),5.142(s,2H),4.421(m,lH),4.079(t,1H,J=10.4Hz),3.743(m,lH),3.008(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.914(m,lH,J=15.6,3.2Hz),2.595(t,2H,J=7.2Hz)，1.668(m，2H，J=7.2Hz)，1.469(s，3H)，1.454(s，3H)，0.980(t，3H，J=7.2Hz)。[0221]13C-NMR(CDC13):156.250,151.832,149.850,142.593,137.148,129.164,128.756,128.563,127.790,127.144,127.031,127.031,121.034,116.993,114.471，112.342,109.836,108.556,75.509,70.122,70.070,38.008,31.627,30.718,27.785，27.583,24.437,13.858〇[0222](4)3-(2-羥基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0223]除了用從所述(3)獲得的3_(2_芐氧基-4-丙基苯基)_8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃來(lái)代替3-(2-芐氧基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2-羥基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物5)。[0224]1H-NMR(CDCl3):7.029(d,lH,J=8.0Hz),6.842(d,lH,J=8.0Hz),6.755(d,lH,J=8.0Hz),6.597(s,lH),6.390(d,lH,J=8.4Hz),4.804(s,lH),4.423(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.046(t,lH,J=10.4Hz),3.537(m,lH),3.042(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.886(m,1H),2.652(m,2H),2.518(t,2H,J=7.6Hz),1,781(t,2H,J=6.8Hz),1.612(m,2H,J=7.2Hz)，1.338(s，3H)，1.323(s，3H)，0.947(t，3H，J=7.2Hz)。[0225]13C-NMR(CDC13):153.296,152.802,152.143,142.679,127.463,127.331,124.838,121.188,115.572,112.888,109.322,109.286,73.749,69.933,37.502,32.366，32?149，30?605，26?809，26?411，24?276，17?141，13?846。[0226]實(shí)施例5:3-(2-羥基-4-異丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物6)的合成[0227]除了用（2-芐氧基-4-異丙基-苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)進(jìn)行與上述實(shí)施例2相同的一系列過(guò)程得到了3-(2_羥基-4-異丙基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物6)。[0228]iH-NMI^CDCh):7.058(d，lH，J=8.0Hz)，6.853(d，lH，J=8.0Hz)，6.812(dd，lH，J=8.0,1.2Hz),6.641(d,lH,J=1.2Hz),6.408(d,lH,J=8.0Hz),4.973(s,1H),4.444(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.060(t,lH,J=10.4Hz),3.552(m,lH),3.056(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.892(m,lH,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.859(m,lH,J=6.8Hz),2.668(m,2H),1.794(t，2H，J=6.8Hz)，1.352(s，3H)，1.337(s，3H)，1.235(d，6H，J=6.8Hz)。[0229]13C-NMR(CDC13):153.331，152.780,152.123,148.947,127.471，127.408，124.870,119.166,113.559,112.857,109.310,109.268,73.751,69.902,33.597,32.334，32.124，30.566，26.813，26.395，23.853，17.139。[0230]實(shí)施例6:3-(2-羥基-4-丁基）苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物7)的合成[0231](1)2-(2_芐氧基-4-丁基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0232]除了用從所述制造例8制造的（2-芐氧基-4-丁基苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-丁基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0233]4-匪1?(0)(：13):7.879(8，11〇,7.26~7.36(111，51〇,6.934((1，111，了=7.6抱），6.791(s,lH),6.711(d,lH,J=7.6Hz),6.631(d,1H,J=8.8Hz),6.572(d,1H,J=10.0Hz),6.151(d,lH,J=8.8Hz),5.835(s,lH),5.525(d,lH,J=10.0Hz),5.026(s,2H),3.692(s,3H),2.585(t,2H,J=7.2Hz),1,579(m,2H),1,381(s,6H),1,325(m,2H),0.909(t,3H,J=7.2Hz)〇[0234]13C-NMR(CDC13):169.031,156,107,154.715,150.380,144.868,136.989,135.667,130.929,130.174,128.689,128.451,128.387,127.656,127.037,122.061，121?309，116?561，114?980，112?704，109?546，108?977，76?146，70?034，52?285，35?796，33?226，27?857，22?300，14?054〇[0235](2)2-(2-芐氧基-4-丁基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇的制造[0236]除了用從所述（1)中獲得的2-(2-芐氧基-4-丁基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基_2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-丁基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0237]4-匪1?(0)(：13):7.422(13，11〇,7.33~7.45(111，51〇,7.161((1，111，了=8.0抱），6.827(s,lH),6.797(d,lH,J=8.0Hz),6.723(d,1H,J=10.0Hz),6.697(d,1H,J=8.4Hz),6.296(d,lH,J=8.4Hz),5.547(d,lH,J=10.0Hz),5.101(s,2H),3.837(m,lH),3.718(m,lH),3.295(m,lH),3.107(dd,lH,J=14.0,10.4Hz),2.689(dd,lH,J=14.0,4.4Hz),2.591(t,2H,J=7.6Hz),1.588(m,2H,J=7.6Hz),1.417(s,3H),1.394(s,3H),1.350(m,2H),0.930(t，3H，J=7.2Hz)。[0238]13C-NMR(CDC13):155.716,152.389,151.010,142.936,136.424,130.671，128.723,128.581,128.275,128.231,127.680,121.140,118.095,117.604,112.428，110.294,108.422,75.476,70.476,63.366,42.697,35.576,33.545,30.468,27.915，27.551，22.360，13.952〇[0239](3)3-(2-芐氧基-4-丁基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃的制造[0240]除了用從所述(2)中獲得的2-(2_芐氧基-4-丁基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基_2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基-4-丁基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃。[0241]匪R(CDC13):7.32~7.45(m，5H)，7.064(d，lH，J=8.0Hz)，6.837(d，lH，J=8.0Hz),8.808(s,lH),6.798(d,lH,J=8.0Hz),6.667(d,1H,J=10.4Hz),6.381(d,1H,J=8.0Hz),5.567(d,lH,J=10.4Hz),5.124(s,2H),4.402(m,lH),4.057(t,1H,J=10.4Hz),3.728(m,lH),2.996(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.885(m,lH,J=15.6,3.2Hz),2.595(t,2H,J=7.2Hz),1.599(m,2H,J=7.2Hz),l.446(s,3H),1.431(s,3H),1.380(m,2H),0.941(t,3H，J=7.2Hz)。[0242]13C-NMR(CDC13):156.222,151.797,149.827,142.813,137.127,129.165,128.773,128.563,127.787,127.146,127.060,127.028,120.952,116.973,114.480，112.247,109.829,108.540,75.517,70.112,70.017,35.609,33.538,31.573,30.693，27.772,27.561,22.368,13.948。[0243](4)3-(2-羥基-4-丁基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0244]除了用從所述(3)獲得的3-(2_芐氧基-4-丁基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃來(lái)代替3-(2-芐氧基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2-羥基-4-丁基苯基)-8，8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物7)。[0245]1H-NMR(CDCl3):7.033(d,lH,J=8.0Hz),6.851(d,lH,J=8.0Hz),6.761(d,lH,J=8.0Hz),6.596(s,lH),6.407(d,1H,J=8.4Hz),4.904(s,lH),4.434(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.056(t,lH,J=10.4Hz),3.538(m,lH),3.051(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.892(m,1H)，2.667(m，2H)，2.546(t，2H，J=7.6Hz)，1.792(t，2H，J=6.8Hz)，1.599(m，2H，J=7.2Hz)，l.375(111，2H)，1.351(s，3H)，1.336(s，3H)，0.939(t，3H，J=7.2Hz)。[0246]13C-NMR(CDC13):153.256,152.765,152.114,142.906,127.463,127.331,124.724,121.142,115.492,112.866,109.302,109.253,73.751,69.910,35.084,33.380，32.321，32.085，30.565，26.805，26.387，22.351，17.131，13.932。[0247]實(shí)施例7:3-(2-羥基-4-正戊基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物8)的合成[0248]除了用（2-芐氧基-4-正戊基苯基）乙酸甲酯代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2_羥基-4-正戊基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4，8，9，10-六氫啦喃[2，3-f]苯并啦喃(化合物8)。[0249]iH-NMI^CDCh):7.033(d，lH，J=8.0Hz)，6.850(d，lH，J=8.0Hz)，6.761(dd，lH，J=8.0,1.2Hz),6.598(d,lH,J=1.2Hz),6.404(d,lH,J=8.0Hz),4.898(s,1H),4.436(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.054(t,lH,J=10.4Hz),3.551(m,lH),3.048(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.906(m,lH,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.664(m,2H),2.536(t,2H,J=4.4H),1.790(t,2HJ=6.8Hz),1.599(m,2H),1.35(m,4H),1.348(s,3H),1.333(s,3H),0.908(t,3H,J=7.4Hz)〇[0250]13C-NMR(CDC13):153.255,152.794,152.125,142.957,127.457,127.344,124.740,121.145,115.485,115.485,112.842,109.258,73.726,69.913,35.383,32.934，32.483,32.333,32.103,30.935,30.581,26.811,26.399,22.519,17.134,14.010。[0251]實(shí)施例8:3-(2-羥基-4-(2-甲氧基乙基）苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物9)的合成[0252]除了用（2-芐氧基-4-(2_甲氧基乙基)苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2_羥基-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物9)。[0253]iH-NMI^CDCh):7.043(d，lH，J=8.0Hz)，6.843(d，lH，J=8.0Hz)，6.773(dd，lH，J=8.0,2.0Hz),6.636(d,lH,J=2.0Hz),6.398(d,lH,J=8.0Hz),5.762(s,lH),4.416(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.035(t,lH,J=10.4Hz),3.647(t,2H,J=6.8Hz)3.549(m,lH),3.391(s,3H),3.033(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.864(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.831(t,2H,J=6.8Hz)2.654(m，2H)，1.783(t，2H，J=6.8H)，1.343(s，3H)，1.328(s，3H)。[0254]13C-NMR(CDC13):153.701，152.748,152.100,138.669,127.490,127.449，125.554,121.052,115.967,112.828,109.283,109.227,73.716,73.396,69.838,58.624，35.501，32.294，32.062，30.413，26.787，26.381，17.111。[0255]實(shí)施例9:3-(2-羥基-3,4-二甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3_f]苯并吡喃(化合物10)的合成[0256]除了用（2-芐氧基-3，4-二甲基苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2-羥基-3，4-二甲基苯基)-8，8-二甲基-2,3,4,8,9，10_六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物10)。[0257]1H-NMR(CDCl3):6.901(d,lH,J=8.0Hz),6.857(d,lH,J=8.4Hz),6.790(d,lH,J=8.0Hz),6.411(d,lH,J=8.4Hz),4.834(s,lH),4.430(m,1H,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.051(t,lH,J=10.0Hz),3.543(m,lH),3.036(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.896(m,lH,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.672(m,2H),2.297(s,3H),2.199(s,3H),1.798(t,2H,J=6.8Hz),1.357(s,3H)，1.344(s，3H)〇[0258]13C-NMR(CDC13):152.849,152.105,151.536,136.143,127.431，124.846，124.061,122.329,121.519,112.767,109.275,73.652,69.998,32.353,32.311,30.781，26.811,26.404,20.154,17.124,11.743。[0259]實(shí)施例10:3-(2-羥基-4,5-二甲基苯基）-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃(化合物11)的合成[0260](1)2-(2-芐氧基-4，5-二甲基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0261]除了用從所述制造例9中制造的（2-芐氧基_4,5_二甲基苯基）乙酸甲酯{methyl2_benzyloxy-4，5-dimethylphenylacetate}來(lái)代替（2_節(jié)氧基_4_甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2_芐氧基_4,5_二甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0262]4-匪1?(0)(：13):7.894(8，111)，7.26~7.36(111，511)，6.795(8，111)，6.766(8，111)，6.677(d,lH,J=8.4Hz),6.591(d,lH,J=10.0Hz),6.161(d,1H,J=8.4Hz),5.512(d,1H,J=10.0Hz)，4.994(s，2H)，3.680(s，3H)，2.223(s，3H)，2.072(s，3H)，1.375(s，6H)。[0263]13C-NMR(CDC13):169.257,154,688,154.284,150.592,137.994,137.204，135.640,131.947,130.210,129.084,128.604,128.387,128.339,127.573,126.895，122?056，116?624，115?140，114?154，109?504，108?956，76?039，70?161，52?294，27?830，27.781,20.240,18.763〇[0264](2)2-(2-芐氧基-4,5-二甲基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇的制造[0265]除了用從所述（D中獲得的2-(2-芐氧基-4,5-二甲基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2-芐氧基-4，5-二甲基苯基)_3_(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0266]iH-NMI^CDCh):7.30~7.43(m，5H)，6.999(s，lH)，6.792(s，lH)，6.721(d，lH，J=10.0Hz)，6.699(d，lH，J=8.0Hz)，6.293(d，lH，J=8.0Hz)，5.528(d，lH，J=10.0Hz)，5.054(s,2H),3.800(dd,lH,J=l1.2,3.6Hz),3.691(dd,lH,J=11,2,2.8Hz),3.249(m,lH),3.090(dd,lH,J=14.0,10.4Hz),2.668(dd,lH,J=14.0,4.0Hz),2.232(s,3H),2.188(s,3H)，1.406(s，3H)，1.385(s，3H)〇[0267]13C-NMR(CDC13):153.764,152.283,150.928,136.498,135.796,130.637，129.835,128.952,128.661,128.528,128.448,128.142,127.587,118.246,117.584，113.911,110.276,108.349,75.432,70.689,63.407,42.833,30.722,27.840,27.480，19.817,18.873。[0268](3)3-(2-芐氧基-4,5-二甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃的制造[0269]除了用從所述(2)中獲得的2-(2_芐氧基-4,5-二甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基_4,5_二甲基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃。[0270]4-匪1?(0)(：13):7.32~7.45(111，51〇,6.935(8，11〇,6.857((1，111，了=8.0抱），6.810(s，lH)，6.697(d，lH，J=10.0Hz)，6.407(d，lH，J=8.0Hz)，5.591(d，lH，J=10.0Hz)，5.115(s,2H),4.414(m,lH,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.060(t,lH,J=10.0Hz),3.721(m,lH),3.028(dd,lH,J=14.0,6.8Hz),2.877(dd,lH,J=14.0,5.2Hz),2.272(s,3H),2.229(s,3H),1.470(s，3H)，1.455(s，3H)。[0271]13C-NMR(CDC13):154.383,151.764,149.792,137.275,135.831,129.162，128.772,128.742,128.544,128.519,127.727,127.064,126.960,116.982,114.536，113.786,109.823,108.514,75.504,70.246,70.192,31.530,30.793,27.746,27.536，19.883,18.973。[0272](4)3-(2-羥基-4,5-二甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0273]除了用從所述(3)獲得的3-(2-芐氧基-4，5-二甲基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃來(lái)代替3-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2_羥基_4,5_二甲基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物11)。[0274]1H-NMR(CDCl3):6.886(s,lH),6.857(d,lH,J=4.8Hz),6.579(s,lH),6.418(d,lH,J=4.8Hz),4.965(s,lH),4.433(dd,lH,J=6.0Hz),4.053(t,lH,J=6.0Hz),3.534(m,lH),3.067(dd,lH,J=8.8,6.8Hz),2.873(ddd,lH,J=8.8,2.4,0.8Hz),2.680(m,2H),2.203(s,6H)，1.803(t，2H，J=4.0Hz)，1.364(s，3H)，1.348(s，3H)。[0275]13C-NMR(CDC13):152.711，152.083,151.311，135.979,128.741，128.608，127.462,124.557,116.894,112.952,109.284,109.207,73.761,69.985,32.239,32.018，30.643，26.781，26.368，19.374，18.905，17.122。[0276]實(shí)施例11:3-(2-羥基-4-氟苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃(化合物12)的合成[0277]除了用（2-芐氧基-4-氟苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與所述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2_羥基-4-氟苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8,9，10_六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物12)。[0278]4-匪1?(〇)(：13):7.045((1(1，111，了=8.8,6.6抱），6.834((1，111，了=8.4抱），6.620(111，1H,J=8.4,2.4Hz),6.501(dd,lH,J=9.6,2.4Hz),6.396(d,1H,J=8.4Hz),5.400(s,1H),4.379(m,lH,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.039(t,lH,J=10.0Hz),3.523(m,lH),2.997(dd,lH,J=15.6,11,2Hz),2.892(m,1H,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.642(m,2H),1.777(t,2H,J=6.8Hz)，1.335(s，3H)，1.321(s，3H)。[0279]13C-匪R(CDC13):163.144,160.705,154.402,152.812,152.061，128.471，127.447,123.663,112.574,109.401,107.644,103.157,73.880,69.704,32.297,31.821，30.520,26.784,26.390,17.103〇[0280]實(shí)施例12:3-(2-羥基-4-氯苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物13)的合成[0281]除了用(2-芐氧基-4-氯苯基）乙酸甲酯來(lái)代替(2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2_羥基-4-氯苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8,9，10_六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物13)。[0282]4-匪1?(〇)(：13):7.026((1，111，了=8.4抱），6.888((1(1，111，了=8.4,2.0抱），6.832((1，IH,J=8.4Hz),6.759(d,lH,J=2.0Hz),6.397(d,lH,J=8.4Hz),5.256(s,lH),4.375(m,1H,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.047(t,lH,J=10.0Hz),3.532(m,lH),2.988(dd,lH,J=15.6,II.2Hz),2.848(m,lH,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.637(m,2H),1.775(t,2H,J=6.8Hz),1.333(s，3H)，1.320(s，3H)〇[0283]13C-NMR(CDC13):154.027,152.821，152.035,132.695,128.594,127.445，126.551,121.205,115.699,112.435,109.442,109.408,73.892,69.487,32.274,31.905，30.318,26.776,26.393,17.093。[0284]實(shí)施例13:3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3_f]苯并吡喃(化合物14)的合成[0285](1)2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0286]除了用從上述制造例10中制造的（2-芐氧基-4-甲氧基苯基）乙酸甲酯{!11的1^1(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate}來(lái)代替（2_節(jié)氧基_4_甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0287]4-匪1?(0)(：13):7.875(8，11〇,7.24~7.36(111，51〇,6.958((1，111，了=8.4抱），6.697(d，lH，J=8.4Hz)，6.598(d，lH，J=10.0Hz)，6.551(d，lH，J=2.4Hz)，6.426(dd，lH，J=8.4,2.4Hz)，6.195(d，lH，J=8.4Hz)，5.783(s，H)，5.536(d，lH，J=10.0Hz)，5.030(s，2H)，3?777(s，3H)，3?700(s，3H)，1?395(s，6H)。[0288]13C-NMR(CDC13):169.002,160,933,157.315,154.665,150.202,136.701，135.651,131.736,130.213,128.726,128.489,128.440,127.733,126.958,117.352，116.537,114.996,109.468,109.063,105.279,100.143,76.114,70.097,55.259,52.262，27.855。[0289](2)2-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-卜醇的制造[0290]除了用從所述（1)中獲得的2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)_3_(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0291]4-匪1?(0)(：13):7.617(8，11〇,7.33~7.42(111，51〇,7.150((1，111，了=8.0抱），6.725(d，lH，J=10.0Hz)，6.680(d，lH，J=8.4Hz)，6.582(d，lH，J=2.4hz)，6.488(dd，lH，J=8.0,2.4Hz),6.294(d,lH,J=8.4Hz),5.550(d,lH,J=10.0Hz),5.075(s,2H),3.820(m,lH),3.787(s,3H),3.719(m,lH),3.292(m,1H),3,085(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.692(dd,lH，J=14.0,4.0Hz)，2.407(m，lH)，1.416(s，3H)，1.398(s，3H)。[0292]13C-NMR(CDC13):159.512,156.744,152.398,150.989,136.245,130.750，128.848,128.768,128.648,128.291,127.616,123.685,118.015,117.588,110.284，108.446,104.573100.232,75.508,70.493,63.479,55.380,42.052,30.536,27.905，27.593〇[0293](3)3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃的制造[0294]除了用從所述(2)獲得的2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基_2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃。[0295]匪R(CDC13):7.30~7.45(m，5H)，7.047(d，lH，J=8.0Hz)，6.821(d，lH，J=8.4Hz),6.642(d,lH,J=10.0Hz),6.544(d,lH,J=2.0Hz),6.476(dd,lH,J=8.4,2.0Hz),6.361(d,lH,J=8.0Hz),5.550(d,lH,J=10.0Hz),5.295(s,lH),5.087(s,2H),4.369(m,1H),4.023(t,lH,J=10.0Hz),3.773(s,3H),3.650(m,lH),2.963(dd,lH,J=15.6,10.8Hz),2.883(dd,lH,J=15.6,4.4Hz),1.425(s,3H),1.410(s,3H)〇[0296]13C-NMR(CDC13):159.505,157.258,151.862149.841,136.860,129.178,128.834，128.647,127.913,127.725,127.152,122.328,116.978,114.469,109.857,108.582，104.588,100.013,75.558,70.196,70.088,55.347,31.315,30.733,27.795,27.579〇[0297](4)3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0298]除了用從所述(3)中獲得的3-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃來(lái)代替3-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2_羥基-4-甲氧基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物14)。[0299]iH-NMI^CDCh):7.022(d，lH，J=8.4Hz)，6.837(d，lH，J=8.0Hz)，6.488(dd，lH，J=8.0,2.4Hz),6.388(d,lH,J=8.4Hz),6.364(d,lH,J=2.4Hz),5.059(s,lH),4.392(m,1H,J=10.0,2.0Hz),4.024(t,lH,J=10.0Hz),3.768(s,3H),3.488(m,lH),3.017(dd,lH,J=15.6,11,2Hz),2.875(m,lH,J=15.6,6.8,2.0Hz),2.645(m,2H),1,778(t,2H,J=6.8Hz)，1.335(s，3H)，1.321(s，3H)。[0300]13C-NMR(CDC13):159.257,154.516,152.772,152.160,128.184,127.546,120.182,112.994,109.394,109.340,105.957,102.118,73.917,70.069,55.340,32.391，31.811,30.671,26.833,26.459,17.187〇[0301]實(shí)施例14:3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氫吡喃[2，3_f]苯并吡喃(化合物15)的合成[0302](1)2-(2_芐氧基-4-乙氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0303]除了用從上述制造例11中制造的（2-節(jié)氧基-4-乙氧基苯基）乙酸甲酯{11161:1171(2-benzyloxy-4-ethoxypheny1)acetate}來(lái)代替（2_節(jié)氧基_4_甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-乙氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0304]4-匪1?(0)(：13):7.842(8，11〇,7.24~7.36(111，51〇,6.937((1，111，了=8.4抱），6.699(d，lH，J=8.4Hz)，6.578(d，lH，J=10.0Hz)，6.548(s，lH)，6.411(d，lH，J=8.4Hz)，6.193(d，lH，J=8.4Hz)，5.719(s，H)，5.532(d，lH，J=10.0Hz)，5.016(s，2H)，3.994(q，2H，J=6.8Hz)，3.693(s，3H)，1.389(s，6H)，1.389(t，3H)。[0305]13C-NMR(CDC13):168.924,160,391，157.312,154.649,150.070,136.734，135.557,131.731,130.243,128.734,128.692,128.438,127.728,126.969,117.117，116.553,114.983,109.481,109.084,105.879,100.527,76.126,70.096,63.462,52.237，27.863,14.767〇[0306](2)2-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-卜醇的制造[0307]除了用從所述（1)中獲得的2_(2_芐氧基-4-乙氧基苯基）-3_(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)_3_(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0308]4-匪1?(0)(：13):7.676(8，11〇,7.33~7.42(111，51〇,7.139((1，111，了=8.0抱），6.734(d，lH，J=10.0Hz)，6.692(d，lH，J=8.4Hz)，6.594(d，lH，J=2.4hz)，6.484(dd，lH，J=8.0,2.4Hz)，6.303(d，lH，J=8.4Hz)，5.559(d，lH，J=10.0Hz)，5.077(s，2H)，4.019(q，2H，J=7.2Hz),3.826(m,lH),3.729(m,lH),3.291(m,lH),3.096(dd,lH,J=14.0,10.4Hz),2.696(dd，lH，J=14.0,4.0Hz)，2.457(b，lH)，1.425(s，3H)，1.416(t，3H)，1.406(s，3H)。[0309]13C-NMR(CDC13):158.871,156.742,152.390,150.988,136.262,130.727，128.823,128.744,128.609,128.261,127.598,123.504,118.006,117.584,110.268，108.422,105.250,100.663,75.481,70.479,63.550,63.495,42.148,30.525,27.897，27.584,14.812。[0310](3)3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃的制造[0311]除了用從所述(2)中獲得的2-(2_芐氧基-4-乙氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃。[0312]匪R(CDC13):7.30~7.45(m，5H)，7.047(d，lH，J=8.0Hz)，6.841(d，lH，J=8.4Hz),6.665(d,lH,J=10.0Hz),6.566(d,lH,J=2.0Hz),6.482(dd,lH,J=8.4,2.0Hz),6.385(d,lH,J=8.0Hz),5.571(d,lH,J=10.0Hz),5.096(s,2H),4.384(m,1H),4.026(q,2H,J=6.8Hz),4.009(t,lH,J=10.0Hz),3.661(m,lH),2.980(dd,lH,J=15.6,10.8Hz),2.878(dd，lH，J=15.6,4.4Hz)，1.446(s，3H)，1.430(s，3H)，1.411(t，3H，J=6.8Hz)。[0313]13C-NMR(CDC13):158.825,157.218,151.784,149.811,136.871,129.153,128.783,128.598,127.850,127.652,127.097,122.093,116.957,114.469,109.814，108.531,105.203,100.385,75.515,70.183,70.013,63.462,31.277,30.706,27.767，27.549，14.809〇[0314](4)3-(2_羥基-4-乙氧基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0315]除了用從所述(3)中獲得的3-(2-節(jié)氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃來(lái)代替3-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-8,8_二甲基_2,3,4,8_四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2_羥基-4-乙氧基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物15)。[0316]iH-NMI^CDCh):6.989(d，lH，J=8.4Hz)，6.825(d，lH，J=8.0Hz)，6.458(dd，lH，J=8.0,2.4Hz),6.387(d,lH,J=8.4Hz),6.324(d,lH,J=2.4Hz),5.355(s,lH),4.386(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.007(t,lH,J=10.4Hz),3.954(q,2H,J=7.2Hz),3.484(m,lH),3.006(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.852(m,lH,J=15.6,4.8,1.6Hz),2.641(m,2H),1.770(t，2H，J=6.8Hz)，1.378(t，2H，J=6.8Hz)，1.331(s，3H)，1.316(s，3H)。[0317]13C-NMR(CDC13):158.552,154.340,152.719,152.091,128.075,127.465，119?882，112?909，109?305，109?248，106?572，102?504，73?798，70?018，63?450，32?311，31.749,30.614,26.776,26.390,17.116,14.781〇[0318]實(shí)施例15:3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3_f]苯并吡喃(化合物16)的合成[0319](1)2-(2_芐氧基-4-丙氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0320]除了用從所述制造例12制造的（2-芐氧基-4-丙氧基苯基）乙酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4_propoxyphenyl)acetate}來(lái)代替（2_節(jié)氧基_4_甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0321]4-匪1?(0)(：13):7.816(8，11〇,7.24~7.36(111，51〇,6.928((1，111，了=8.4抱），6.705(d，lH，J=8.4Hz)，6.562(d，lH，J=10.0Hz)，6.552(d，lH，J=2.0Hz)，6.408(dd，lH，J=8.4,2.0Hz)，6.195(d，lH，J=8.4Hz)，5.599(b，H)，5.526(d，lH，J=10.0Hz)，5.012(s，2H)，3.880(t,2H,J=6.4Hz),3.687(s,3H),1,785(m,2H),1,385(s,6H),1,024(t,3H,J=7.2Hz)〇[0322]13C-NMR(CDC13):169.032,160,423,157.356,154.638,150.Ill，136.730,135.529,131.711,130.229,128.714,128.632,128.426,127.724,126.989,117.177，116.564,114.994,109.488,109.066,105.932,100.492,76.117,70.086,69.489,52.236,27.857,22.534,10.495〇[0323](2)2-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-卜醇的制造[0324]除了用從所述（1)中得到的2-(2_芐氧基-4-丙氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)_3_(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0325]4-匪1?(0)(：13):7.401(13，11〇,7.33~7.42(111，51〇,7.128((1，111，了=8.0抱），6.722(d，lH，J=10.0Hz)，6.682(d，lH，J=8.4Hz)，6.595(d，lH，J=2.4hz)，6.480(dd，lH，J=8.0,2.4Hz)，6.291(d，lH，J=8.4Hz)，5.548(d，lH，J=10.0Hz)，5.070(s，2H)，3.899(t，2H，J=6.8Hz),3.816(m,lH),3.706(m,lH),3.282(m,lH),3.085(dd,lH,J=14.0,10.4Hz),2.687(dd,lH,J=14.0,4.0Hz),2.432(b,lH),1.798(2H,m),1.415(s,3H),1.396(s,3H),1.035(t，3H)〇[0326]13C-NMR(CDC13):159.071,156.734,152.376,150.986,136.252,130.727，128.818,128.740,128.600,128.264,127.621,123.437,118.025,117.586,110.267，108.415,105.290,100.625,75.480,70.480,69.615,63.494,42.178,30.515,27.895，27.571，22.555，10.529。[0327](3)3-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃的制造[0328]除了使用從所述(2)中獲得的2_(2_芐氧基-4-丙氧基苯基)-3_(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃。[0329]匪R(CDC13):7.30~7.45(m，5H)，7.045(d，lH，J=8.0Hz)，6.834(d，lH，J=8.4Hz),6.664(d,lH,J=10.0Hz),6.575(d,lH,J=2.0Hz),6.498(dd,lH,J=8.4,2.0Hz),6.380(d,lH,J=8.0Hz),5.562(d,lH,J=10.0Hz),5.097(s,2H),4.376(m,lH),4.0346(t,1H,J=10.0Hz),3.899(t,2H,J=6.4Hz),3.663(m,lH),2.982(dd,lH,J=15.6,10.8Hz),2.874(dd,lH,J=15.6,4.4Hz),1.785(m,2H),1.444(s,3H),l.429(s,3H),1.041(t,3H,J=7.2Hz)〇[0330]13C-NMR(CDC13):159.044,157.236,151.790,149.823,136.889,128.784,128.598,127.855,127.647,127.124,122.042,116.967,114.482,109.821,108.532，105.286,100.380,75.523,70.199,70.036,69.553,31.287,30.720,27.773,27.560，22.549，10.525〇[0331](4)3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0332]除了用從所述(3)中獲得的3-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃來(lái)代替3-(2-芐氧基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2_羥基-4-丙氧基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物16)。[0333]iH-NMI^CDCh):6.976(d，lH，J=8.4Hz)，6.817(d，lH，J=8.0Hz)，6.452(dd，lH，J=8.0,2.0Hz),6.392(d,lH,J=8.4Hz),6.316(d,lH,J=2.0Hz),5.600(s,lH),4.380(d,1H,J=10.0Hz),4.000(t,lH,J=10.0Hz),3.812(t,2H,J=6.4Hz),3.488(m,lH),2.997(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.837(dd,lH,J=15.6,4.4Hz),2.640(m,2H),1.782(t,2H,J=6.8Hz)，1.765(m，2H)，1.329(s，3H)，1.314(s，3H)，0.994(t，3H，J=7.2Hz)。[0334]13C-NMR(CDC13):158.678,154.412,152.596,152.054,128.015,127.483，119.827,113.016,109.299,109.226,106.588,102.460,73.888,70.014,69.537,32.287，31.702,30.552,26.728,26.349,22.453,17.096,10.458〇[0335]實(shí)施例16:3-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物17)的合成[0336]除了用（2-芐氧基-4-異丙氧基苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-8，8-二甲基-2,3,4,8,9，10_六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物17)。[0337]iH-NMI^CDCh):7?000((!，lH，J=8.4Hz)，6.845(d，lH，J=8.0Hz)，6.472(dd，lH，J=8.0,2.4Hz),6.404(d,lH,J=8.4Hz),6.344(d,lH,J=2.4Hz),5.333(s,lH),4.450(m,1H,J=6.0Hz),4.409(m,lH,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.026(t,lH,J=10.4Hz),3.498(m,lH),3.026(dd,lH,J=15.2,11.2Hz),2.871(m,lH,J=15.2,4.8,1.6Hz),2.669(m,2H),1.789(t,2H,J=6.8Hz),1.378(t,2H,J=6.8Hz),1.349(s,3H),1.331(s,3H),1.324(d,6H,J=6.0Hz)〇[0338]13C-NMR(CDC13):157.519,154.443,152.755,152.116,128.071,127.463,119.886,112.931,109.311,109.266,107.931,103.837,73.778,70.102,70.044,32.349,31.818,30.655,26.787,26.401,22.044,17.128。[0339]實(shí)施例17:3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3_f]苯并吡喃(化合物18)的合成[0340](1)2-(2_芐氧基-4-丁氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0341]除了用從所述制造例13中制造的（2-芐氧基-4-丁氧基苯基）乙酸甲酯{!11的1^1(2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)acetate}來(lái)代替（2_節(jié)氧基_4_甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(1)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-丁氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0342]4-匪1?(0)(：13):7.836(8，11〇,7.24~7.36(111，51〇,6.928((1，111，了=8.4抱），6.698(d，lH，J=8.4Hz)，6.577(d，lH，J=10.0Hz)，6.546(d，lH，J=2.0Hz)，6.407(dd，lH，J=8.4,2.0Hz)，6.188(d，lH，J=8.4Hz)，5.726(b，H)，5.523(d，lH，J=10.0Hz)，5.010(s，2H)，3.918(t，2H，J=6.4Hz)，3.683(s，3H)，1.752(m，2H)，1.468(m，2H)，1.383(s，6H)，0.986(t,3H，J=7.2Hz)。[0343]13C-NMR(CDC13):169.062,160,539,157.338,154.664,150.278,136.737,135.556,131.694,130.196,128.667,128.450,128.405,127.968,126.968,117.138，116.575,115.049,109.499,109.022,105.911,100.487,76.090,70.061,67.676,52.223，31.263,28.050,19.191,13.802。[0344](2)2-(2-芐氧基-4-丁氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-卜醇的制造[0345]除了用從所述（1)中得到的2-(2-芐氧基-4-丁氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2(2)相同的方法得到了2-(2-芐氧基-4-丁氧基苯基)_3_(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0346]4-匪1?(0)(：13):7.401(13，11〇,7.33~7.42(111，51〇,7.128((1，111，了=8.0抱），6.723(d，lH，J=10.0Hz)，6.682(d，lH，J=8.4Hz)，6.588(d，lH，J=2.4hz)，6.479(dd，lH，J=8.0,2.4Hz)，6.291(d，lH，J=8.4Hz)，5.547(d，lH，J=10.0Hz)，5.068(s，2H)，3.940(t，2H，J=6.8Hz)，3.814(m，lH)，3.704(m，lH)，3.280(111，1H)，3.084(dd，lH，J=14.0,10.4Hz)，2.681(dd，lH，J=14.0,4.0Hz)，2.43(b，lH)，1.767(2H，m)，1.489(m，2H)，1.415(s，3H)，1.396(s，3H)，0.977(t，3H)。[0347]13C-NMR(CDC13):159.068,156.721,152.360,150.973,136.220,130.726，128.799,128.729,128.596,128.249,127.611,123.425,118.039,117.579,110.259，108.407，105.271,100.606,75.473,70.464,67.782,63.477,42.119,31.286,30.521，27?884，27?566，19?228，13?838。[0348](3)3-(2-芐氧基-4-丁氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃的制造[0349]除了使用從所述(2)中獲得的2_(2_芐氧基-4-丁氧基苯基)-3_(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例2(3)相同的方法得到了3-(2_芐氧基-4-丁氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃。[0350]^-NMlUCDCh):7.30~7.45(m，5H)，7.022(d，lH，J=8.0Hz)，6.813(d，lH，J=8.4Hz),6.640(d,lH,J=10.0Hz),6.548(d,lH,J=2.0Hz),6.465(dd,lH,J=8.4,2.0Hz),6.357(d,lH,J=8.0Hz),5.544(d,lH,J=10.0Hz),5.075(s,2H),4.359(m,1H),4.012(t,1H,J=10.0Hz),3.919(t,2H,J=6.4Hz),3.641(m,lH),2.956(dd,lH,J=15.6,10.8Hz),2.856(dd,lH,J=15.6,4.4Hz),1.739(m,2H),1.473(m,2H),1.422(s,3H),1.407(s,3H),0.964(t,3H，J=7.2Hz)。[0351]13C-NMR(CDC13):159.063,157.233,151.793,149.826,136.896,128.782,128.600,127.856,127.644,127.126,122.031,116.970,114.483,109.823,108.534，105?279，100?378，75.521,70.201,70.038,67.725，31.291,30.723,27.774,27.561，19.231，13.833〇[0352](4)3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃的制造[0353]除了用從所述(3)中獲得的3-(2_芐氧基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃來(lái)代替3-(2-芐氧基-4-甲基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例2(4)相同的方法得到了3-(2_羥基-4-丁氧基苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物18)。[0354]1H-NMR(CDCl3):7.009(d,lH,J=8.4Hz),6.847(ld,lH,J=8.0Hz),6.482(dd,lH,J=8.0,2.0Hz),6.408(d,lH,J=8.4Hz),6.355(d,lH,J=2.0Hz),5.313(s,lH),4.407(m,1H,J=10.0Hz),4.027(t,lH,J=10.0Hz),3.906(t,2H,J=6.4Hz),3.503(m,lH),3.027(dd，lH，J=15.6，11.2Hz)，2.874(dd，lH，J=15.6,4.4Hz)，2.662(m，2H),1.70~1.90(m,4H)，1.482(m，2H)，1.351(s，3H)，1.337(s，3H)，0.977(t，3H，J=7.2Hz)。[0355]13C-NMR(CDC13):158.793,154.331,152.721,152.092,128.047,127.461，119.777,112.909,109.299,109.248,106.628,102.511,73.786,70.023,67.738,32.317，31.756，31.227，30.626，26.777，26.390，19.193，17.117，13.807。[0356]實(shí)施例18:3-(2-羥基-4-正戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物19)的合成[0357]除了用（2-芐氧基-4-正戊氧基苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2-羥基-4-正戊氧基苯基)-8，8-二甲基-2,3,4,8,9，10_六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物19)。[0358]iH-NMI^CDCh):7.008(d，lH，J=8.0Hz)，6.847(d，lH，J=8.0Hz)，6.482(dd，lH，J=8.0,2.4Hz),6.409(d,lH,J=8.0Hz),6.355(d,lH,J=2.4Hz),5.324(s,lH),4.408(m,1H,J=10.4Hz),4.029(t,lH,J=10.4Hz),3.897(t,2H,J=6.4Hz),3.494(m,lH),3.028(dd，lH，J=15.6，11.2Hz)，2.875(m，lH，J=15.6,4.4Hz)，2.663(m，2H)，1.71~1.88(m，4H)，1.35~1.50(m，4H)，1.353(s，3H)，1.338(s，3H)，0.941(t，3H，J=7.2Hz)。[0359]13C-NMR(CDC13):158.726,154.374,152.646,152.062,128.017,127.468，119.767,112.957,109.290,109.222,106.546,102.460,73.833,70.016,68.022,32.287，31.706，30.571，28.862，28.121，26.750，26.362，22.403，17.102，13.997。[0360]實(shí)施例19:3-(2-羥基-4-(3-甲基丁氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物20)的合成[0361]除了用(2-芐氧基_4_(3-甲基丁氧基)苯基）乙酸甲酯來(lái)代替(2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2_羥基-4-(3-甲基丁氧基)苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物20)。[0362]iH-NMI^CDCh):7.001(d，lH，J=8.4Hz)，6.833(d，lH，J=8.4Hz)，6.477(dd，lH，J=8.4,2.4Hz),6.381(d,lH,J=8.4Hz),6.352(d,lH,J=2.4Hz),4.852(s,1H),4.387(m,1H,J=10.4,2.0,1.2Hz),4.015(t,lH,J=10.4Hz),3.939(t,2H,J=6.4Hz),3.470(m,lH),3.014(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.866(m,lH,J=15.6,3.6,1.6Hz),2.659(m,2H),1.802(m,lH),1.774(t,2H,J=6.4Hz),1.654(q,2H,J=6.4Hz),1.331(s,3H),1.317(s,3H),0.951(d,6H，J=6.4Hz)。[0363]13C-NMR(CDC13):158.881,154.197,152.861,152.137,128.120,127.459,119.736,112.789,109.298,109.284,106.724,102.561,73.700,70.031,66.431,37.940,32.345,31.805,30.710,26.839,26.434,25.031,22.573,17.150。[0364]實(shí)施例20:3-(2-羥基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物21)的合成[0365]除了用（2-芐氧基-4_(甲氧基甲氧基)苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2_羥基_4_(甲氧基甲氧基)苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃(化合物21)。[0366]iH-NMI^CDCh):7.023(d，lH，J=8.4Hz)，6.839(d，lH，J=8.4Hz)，6.615(dd，lH，J=8.4,2.4Hz),6.524(d,lH,J=2.4Hz),6.396(d,lH,J=8.4Hz),5.443(s,lH),5.142(s,2H),4.400(m,lH,J=10.4,3.2,2.4Hz),4.028(t,lH,J=10.4Hz),3.514(m,lH),3.487(s,3H),3.020(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.892(m,lH,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.653(m,2H),1.783(t，2H，J=6.8Hz)，1.342(s，3H)，1.327(s，3H)。[0367]13C-NMR(CDC13):156.730,154.424,152.790,152.106,128.178,127.448,121.402,112.808,109.314,109.295,108.608,103.952,94.398,73.752,69.932,55.957，32.337，31.833，30.573，26.783，26.405，17.123。[0368]實(shí)施例21:3-(2-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物22)的合成[0369]除了用（2-芐氧基-4-(2_甲氧基乙氧基)苯基）乙酸甲酯來(lái)代替（2-芐氧基-4-甲基苯基）乙酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例2相同的方法得到了3-(2_羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8,8_二甲基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃(化合物22)。[0370]咕-匪1?(0)(：13):6.976((1，111，了=8.4抱），6.833((1，111，了=8.4抱），6.489((1，111，了=2.4Hz)，6.433(dd，lH，J=8.4,2.4Hz)，6.386(d，lH，J=8.4Hz)，6.170(s，lH)，4.388(m，lH，J=10.4,2.4Hz),4.083(t,2H,J=4.4Hz),3.997(t,lH,J=10.4Hz),3.784(t,2H,J=4.4Hz),3.500(m,lH),3.475(s,3H),3.006(dd,lH,J=15.6,11.2Hz),2.853(m,lH,J=15.6,3.6Hz)，2.650(t，2H)，1.777(t，2H，J=6.8Hz)，1.336(s，3H)，1.322(s，3H)。[0371]13C-NMR(CDC13):158.296,154.797,152.783,152.137,127.862,127.448，120.507,112.917,109.274,109.231,105.465,103.206,73.683,71.131,66.834,59.012，32.346，31.791，30.559，26.802，26.410，17.130。[0372]實(shí)施例22:3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3_f]苯并吡喃(化合物23)的合成[0373](1)2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的制造[0374]除了用從所述制造例10中制造的（2-芐氧基-4-甲氧基苯基）乙酸甲酯{!1^1^1(2-benzyloxy-4_methoxyphenyl)acetate}來(lái)代替（2_節(jié)氧基_4_甲基苯基）乙酸甲酯，并用從所述制造例14中制造的6-甲?；?2，2-二乙基-2H-苯并吡喃-5-基苯甲酸來(lái)代替6-甲?；?2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-5-基苯甲酸，通過(guò)進(jìn)行與上述實(shí)施例2相同的過(guò)程得到了2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯。[0375]4-匪1?(0)(：13):7.857(8，11〇,7.24~7.36(111，51〇,6.973((1，111，了=8.4抱），6.677(d，lH，J=10.0Hz)，6.675(d，lH，J=8.4Hz)，6.550(d，lH，J=2.4Hz)，6.441(dd，lH，J=8.4,2.4Hz)，6.172(d，lH，J=8.4Hz)，5.620(s，H)，5.412(d，lH，J=10.0Hz)，5.022(s，2H)，3.783(s，3H)，3.700(s，3H)，1.699(m，2H)，1.602(m，2H)，0.901(t，6H)。[0376]13C-NMR(CDC13):168.950,160,945,157.335,155.775,150.135,136.737,135.601,131.781,130.240,128.438,128.128,127.719,126.973,126.210,117.719,117.451,114.573,109.176,108.622,105.334,100.176,81.856,70.123,55.273,52.218，32.165,7.907。[0377](2)2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3_(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷_(kāi)卜醇[0378]除了用從所述（1)中獲得的2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基）丙烯酸甲酯來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯，通過(guò)與上述實(shí)施例13(2)相同的方法得到了2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇。[0379]4-匪1?(0)(：13):7.547(8，11〇,7.33~7.42(111，51〇,7.181((1，111，了=8.0抱），6.829(d，lH，J=10.0Hz)，6.680(d，lH，J=8.0Hz)，6.599(d，lH，J=2.4hz)，6.508(dd，lH，J=8.0,2.4Hz),6.295(d,lH,J=8.0Hz),5.452(d,lH,J=10.0Hz),5.086(s,2H),3.817(m,lH),3.800(s,3H),3.741(m,lH),3.311(m,1H),3,083(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.696(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.427(b,lH),1.721(m,2H),1.666(m,2H),0.953(t,3H),0.938(t,3H)〇[0380]13C-NMR(CDC13):159.490,156.750,153.281,150.879,136.250,130.632,128.794,128.736,128.381,128.248,127.598,123.780,118.861,117.559,109.991，107.937,104.604,100.237,81.040,70.494,63.501,55.350,42.006,31.828,31.773，30.589,8.051，7.920。[0381](3)3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃的制造[0382]除了用從所述(2)中獲得的2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇來(lái)代替2-(2_芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2,2_二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烷-1-醇，通過(guò)與上述實(shí)施例13(3)相同的方法得到了3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8，8-二乙基-2，3，4，8-四氫吡喃[2，3-f]苯并吡喃。[0383]匪R(CDC13):7.28~7.45(m，5H)，7.095(d，lH，J=8.0Hz)，6.846(d，lH，J=8.0Hz),6.789(d,lH,J=10.0Hz),6.598(d,lH,J=2.0Hz),6.531(dd,lH,J=8.0,2.0Hz),6.400(d,lH,J=8.0Hz),5.482(d,lH,J=10.0Hz),5.134(s,lH),5.087(s,2H),4.412(m,1H),4.061(t,lH,J=10.0Hz),3.817(s,3H),3.702(m,lH),3.002(dd,lH,J=15.6,10.8Hz)，2.899(dd，lH,J=15.6,4.4Hz),1.65~1.83(m，4H),0.96~1.02(m，6H)。[0384]13C-NMR(CDC13):159.490,157.254,152.699,149.752,136.848,129.098，128.615,127.877,127.684,127.134,126.304,122.359,118.237,113.980,109.504，108.073,104.606,100.012,81.135,70.175,70.077,55.300,31.834,31.825,31.334，30.742,8.029,7.965。[0385](4)3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃的制造[0386]除了用從所述(3)中獲得的3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8，8-二乙基-2，3，4，8-四氫吡喃[2,3-幻苯并吡喃來(lái)代替3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃，通過(guò)與上述實(shí)施例13(4)相同的方法得到了3-(2_羥基-4-甲氧基苯基)-8,8_二乙基-2,3,4,8,9，10-六氫吡喃[2,3-捫苯并吡喃(化合物23)。[0387]h-NMI^CDCh):7.027(d，lH，J=8.4Hz)，6.843(d，lH，J=8.4Hz)，6.493(dd，lH，J=8.4,2.4Hz),6.422(d,lH,J=8.4Hz),6.357(d,lH,J=2.4Hz),5.184(s,lH),4.398(m,1H,J=10.4,2.0,1.2Hz),4.026(t,lH,J=10.4Hz),3.766(s,3H),3.498(m,lH),3.022(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.896(m,lH,J=15.6,6.8,2.0Hz),2.619(m,2H),1.787(t,2H,J=6.8Hz),1.55~1.75(m，4H)，0.88~0.95(m，6H)。[0388]13C-NMR(CDC13):159.248,154.383,152.918,152.031,128.137,127.390,120.145,112.642,109.810,109.416,105.987,102.114,77.969,70.004,55.290,31.826，30.665,28.123,27.794,27.458,16.489,7.592〇[0389]實(shí)驗(yàn)例1:PTP1B抑制實(shí)驗(yàn)[0390]對(duì)于PTPIB，比較了光甘草定、制造例2(化合物1)、實(shí)施例2(化合物3)、實(shí)施例3(化合物4)、實(shí)施了4(化合物5)、實(shí)施例13(化合物14)、實(shí)施例14(化合物15)、實(shí)施例15(化合物16)、實(shí)施了17(化合物18)、實(shí)施例18(化合物19)及實(shí)施例20(化合物21)中的化合物的抑制程度（IC5Q)。為此，將2mMp-NPP(p_nitrophenylphosphate)用作基質(zhì)而測(cè)量了脫碳酸化程度，從而調(diào)查了對(duì)PTP1B的抑制活性度。首先，將用蒸餾水稀釋的PTP1B與211^口-即？{口-nitrophenylphosphate,0.1MNaCl,ImMEDTA,50mMcitratepH6.0,lmMdithi〇threit〇l(DTT)}及多種濃度的化合物1在30°C下反應(yīng)30分鐘后，用IN-氫氧化鈉(NaOH)溶液終結(jié)了反應(yīng)。測(cè)量通過(guò)上述方法準(zhǔn)備的樣本的吸光度(405nm)而確認(rèn)了根據(jù)化合物1的濃度的PTP1B活性度抑制程度(IC5Q)。對(duì)光甘草定、化合物3、化合物4、化合物5、化合物14、化合物15、化合物16、化合物18、化合物19及化合物21實(shí)施了相同方法。其結(jié)果如表1和圖1所示。[0391][表1][0393]如所述表1和圖1所示，相比光甘草定，根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)PTP1B的抑制程度理想到5~10倍。[0394]實(shí)驗(yàn)例2:DI0老鼠（DI〇-mice)的抗肥胖效果實(shí)驗(yàn)[0395]購(gòu)入5周齡的雌性C57BL/6老鼠（NARAbiotech)并在最小十周以上的時(shí)間內(nèi)只用高脂肪飼料養(yǎng)殖而誘導(dǎo)了DI0(dietinducedobeisity，飲食誘導(dǎo)肥胖）。將制造例1(光甘草定)和本發(fā)明的實(shí)施例的化合物(化合物1~5、7、9、11、14~16、21、23)根據(jù)劑量而準(zhǔn)確地取樣本后放入離心管(Falcontube)后添加0.5%的甲基纖維素溶液3ml后，用渦流混合器(vortex)輕度混合一次后，在添加0.5%的甲基纖維素水溶液1.5ml的狀態(tài)下，利用均質(zhì)器(30，OOOrpm，Ultra-TUrraj(?Tl〇BaSic，IKA)處理了3分鐘。用一次性塑料注射器將通過(guò)上述方法準(zhǔn)備的樣本每日一次地口腔給藥(oralgavage)28日（4周）。通過(guò)上述方法飼養(yǎng)DI0老鼠并每周2次地稱了體重。以通過(guò)上述方法得出的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，根據(jù)如下定義的數(shù)學(xué)式計(jì)算了抗肥胖效果（％)。[0396]抗肥胖效果={(對(duì)照組體重)-(實(shí)驗(yàn)組體重）}/(對(duì)照組體重）X100[0397]將通過(guò)上述方法得到的結(jié)果示于表2中。[0398][表2][0400]如上述表2所示，根據(jù)本發(fā)明的吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物的抗肥胖活性比光甘草定明顯更優(yōu)。[0401]如上所述，在實(shí)驗(yàn)28日（4周）后，最終淘汰實(shí)驗(yàn)動(dòng)物并取血液的同時(shí)，提取不同臟器(肝、心臟、腎臟、胰臟、脂肪組織)等而稱重，并觀察了特殊事項(xiàng)。[0402][表3][0404][0405]Dose:劑量[0406]BMI:BodyMassIndes(體重指數(shù)）[0407]Liver:肝的重量[0408]Fat:從副睪丸及腎臟周圍提取的脂肪的重量[0409]AST:Aspartateaminotransferase;天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶[0410]ALT:Alanineaminotransferase;丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[0411]LDL:Lowdensitylipoprotein;低密度脂蛋白[0412]FFA:Freefattyacid;游離脂肪酸[0413]在上述表3中，為了區(qū)分在不同時(shí)期進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)而使用了{(lán)}、（）等。沒(méi)有括號(hào)的實(shí)驗(yàn)都是在相同條件下同時(shí)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。[0414]如上述表3所示，在將本發(fā)明的吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物給藥的期間內(nèi)，DI0老鼠的體重減少與脂肪組織的重量減少有著密切的聯(lián)系，因此可以確認(rèn)隨著DI0老鼠的BMI減少，生物化學(xué)指標(biāo)也都在向更好的方向改善。[0415]實(shí)驗(yàn)例3:C2C12細(xì)胞中的葡萄糖吸收(uptake)實(shí)驗(yàn)[0416]將本發(fā)明的實(shí)施例14的化合物(化合物15)作為對(duì)象而將C2C12細(xì)胞中的葡萄糖吸收能力與現(xiàn)有的作為糖尿病治療藥使用過(guò)或者使用中的的羅格列酮(Rosiglytazone)和二甲雙胍(Metformin)進(jìn)行了比較。在5%的C02下，在含有10%的胎牛血清（FBS)、青霉素(120unit/mL)和鏈霉素（75yg/mL)的培養(yǎng)基（dulbecco'smodifiedeaglemedium;DMEM)中培養(yǎng)C2G2細(xì)胞，用于分化的培養(yǎng)基為包含1%的馬血清(horseserum)的DMEM培養(yǎng)基，并培養(yǎng)了(：2(：12細(xì)胞四天。將通過(guò)上述方法培養(yǎng)的細(xì)胞在含有2-[N-(7-硝基苯-2-氧-1，3-二P坐-4-基)氨基]-2-脫氧-d-葡萄糖(2-NBDG)的低-糖無(wú)血清（low-glucose、serum-free)培養(yǎng)基中，與化合物15-起處理24個(gè)小時(shí)，并利用熒光檢測(cè)器而在激發(fā)波長(zhǎng)485nm和發(fā)射波長(zhǎng)535nm下測(cè)量了葡萄糖吸光度。對(duì)羅格列酮和二甲雙胍也實(shí)施了相同方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于下述表4中。[0417][表4][0419]如上表4所示，相比現(xiàn)有的糖尿治療藥，化合物15的葡萄糖吸收促進(jìn)能力更優(yōu)良。[0420]實(shí)驗(yàn)例4:db/db老鼠(db/db-mice)抗糖尿效果實(shí)驗(yàn)[0421]購(gòu)入C57BLKS/J-db/db、雄性、5周齡（中央實(shí)驗(yàn)動(dòng)物)并馴化2周，其后用在本實(shí)驗(yàn)中。將在本發(fā)明的實(shí)施例中的實(shí)施例4和實(shí)施例15中準(zhǔn)備的化合物(化合物5、16)根據(jù)劑量而取準(zhǔn)確的樣本后，放入離心管，并將冷藏保管中的0.5%的甲基纖維素水溶液放置于室溫下，然后使賦形劑變成室溫后，在各個(gè)50ml的離心管分別添加16ml，然后用渦流混合器輕輕地混合一次后，利用均質(zhì)器（30，000rpm，CPT-1600E，Kinemtica，Sweitzerland)而處理3分鐘，從而使其懸浮并均質(zhì)化，然后再進(jìn)行了30分鐘的超聲波處理。將通過(guò)上述方法準(zhǔn)備的樣本利用貼附口服用探測(cè)器一次性注射器而在42日（6周）內(nèi)每日一次地口腔給藥（oralgavage)〇[0422]通過(guò)上述方法飼養(yǎng)db/db老鼠，并測(cè)量了糖化血紅蛋白（HbAlc)。在組分離2日前、給藥后第4周以及給藥后第6周進(jìn)行了糖化血紅蛋白測(cè)量，期中，在測(cè)量當(dāng)日絕食4個(gè)小時(shí)后，在將各個(gè)物質(zhì)給藥之前，從尾靜脈抽血并用糖化血紅蛋白測(cè)量?jī)x（SDAlcCare，SDBiosensor,Inc.，Korea)進(jìn)行了測(cè)量。其測(cè)量結(jié)果示于下述表5中。[0423][表5][0425]如上表5所示，根據(jù)本發(fā)明的吡喃并秋葵纖維異甲酚衍生物可以將血糖調(diào)整到幾乎正常的水平(正常血糖:HbAlc6.0以下）。[0426]本實(shí)施例中，在將化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行了剖檢，在將提取的老鼠肝切開(kāi)后，用H&E(hematoxylinandeosin;蘇木精和伊紅）及脂滴包被蛋白抗體(perilipinantibody)分別染色后，用顯微鏡觀察了組織，并將結(jié)果示于圖2和圖5中。為了比較將化合物16給藥的情形的顯微鏡照片（圖2&、3&、4&、5&)，而示出了沒(méi)有給藥任何藥物的對(duì)照組的照片（圖2b、3b、4b、5b)。[0427]圖2a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用H&E(hematoxylinandeosin;蘇木精和伊紅)染色的顯微鏡照片(放大100倍）。圖2b是沒(méi)有給藥化合物16的對(duì)照組的顯微鏡照片。圖3a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用H&E(hematoxylinandeosin;蘇木精和伊紅)染色的顯微鏡照片(放大200倍）。圖3b是沒(méi)有給藥化合物16的對(duì)照組的顯微鏡照片。圖4a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用脂滴包被蛋白抗體(perilipinantibody)染色的顯微鏡照片(放大100倍）。圖4b是沒(méi)有給藥化合物16的對(duì)照組的顯微鏡照片。圖5a是將本發(fā)明的化合物16給藥6周后，在最終淘汰后進(jìn)行剖檢而提取的老鼠肝組織的用脂滴包被蛋白抗體(perilipinantibody)染色的顯微鏡照片(放大200倍）。[0428]如圖2至圖5所示，對(duì)照組中巨大脂肪細(xì)胞占較多空間且能夠發(fā)現(xiàn)較多的壞死細(xì)胞，與此不同地，將化合物16給藥的老鼠的肝組織中，脂肪細(xì)胞較小且致密，因此在整體全面的水平上健康。[0429]實(shí)驗(yàn)例5:BV2細(xì)胞NOassay實(shí)驗(yàn)(抗炎癥功效確認(rèn)實(shí)驗(yàn))[0430]在96孔板中，以1X104細(xì)胞/孔的濃度培養(yǎng)BV2microglia細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞）24小時(shí)后，在不抑制細(xì)胞增殖的3濃度(對(duì)光甘草定而言，為5yM、10yM及20yM;對(duì)化合物4、化合物5、化合物15、化合物16及化合物18而言，為2.5yM、5yM及10yM的濃度）下，將化合物預(yù)處理3個(gè)小時(shí)。在預(yù)處理后，額外添加〇?5mg/ml的MTT(Sigma，M2128)試劑。在5%C02的培養(yǎng)基中培養(yǎng)4個(gè)小時(shí)后，去掉上清液后添加150yl的DMS0后，搖晃30分鐘，然后利用ELISA酶標(biāo)儀(ELISAmicroplatereader；BioRadLaboratoriesInc.California,USA,Model680)在540nm的波長(zhǎng)下測(cè)量了吸光度。分別利用3次的重復(fù)實(shí)驗(yàn)值而計(jì)算相對(duì)對(duì)照組的細(xì)胞保護(hù)率后取平均值而得到了所有實(shí)驗(yàn)值，并在不產(chǎn)生細(xì)胞毒性的濃度下對(duì)各個(gè)化合物進(jìn)行了N0生成抑制實(shí)驗(yàn)。[0431]在5X105細(xì)胞/孔的水平下在24孔板中培養(yǎng)BV2microglia細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞)24小時(shí)后，在不抑制細(xì)胞增殖的3濃度(對(duì)光甘草定而言，為5yM、10yM及20yM;對(duì)化合物4、化合物5、化合物15、化合物16及化合物18而言，為2.5yM、5yM及10yM的濃度）下，將化合物預(yù)處理3個(gè)小時(shí)，然后進(jìn)行1^3(1辟/1111)處理，并在24小時(shí)后利用格里斯(61^688)試劑(0.1%(￥八）N-(1-naphathyl)-ethylenediamineand1%(w/v)sulfanilamidein5%(v/v)phosphoricacid)反應(yīng)了從培養(yǎng)基分配出來(lái)的NO的量。反應(yīng)過(guò)后，利用ELISA酶標(biāo)儀(ELISAmicroplatereader；BioRadLaboratoriesInc.California,USA,Model680)在540nm下進(jìn)行了測(cè)量。利用實(shí)驗(yàn)組的相對(duì)對(duì)照組的NO生成量的差異而計(jì)算了抑制率，如下表6和圖6所示，本發(fā)明的化合物4、5、15、16、18等的勵(lì)生成抑制效果出眾，效果甚至于達(dá)到光甘草定的5~9倍。[0432][表6][0434]實(shí)施例6:RAW264.7巨噬細(xì)胞的NOassay實(shí)驗(yàn)(抗炎癥功效確認(rèn)實(shí)驗(yàn))[0435]在96孔板中，以1X104細(xì)胞/孔的濃度培養(yǎng)RAW264.7巨噬細(xì)胞24小時(shí)，并在不抑制細(xì)胞增殖的3濃度(對(duì)光甘草定而言，為10yM、20yM及40yM;對(duì)化合物4、化合物5、化合物15、化合物16及化合物18而言，為5yM、10yM及20yM的濃度)下，將化合物預(yù)處理3個(gè)小時(shí)。在預(yù)處理后，添加了0.5mg/ml濃度的MTT(Sigma，M2128)試劑。在5%⑶2的培養(yǎng)基中培養(yǎng)4個(gè)小時(shí)后，去掉上清液后添加150yl的DMS0后，搖晃30分鐘，然后利用ELISA酶標(biāo)儀(ELISAmicroplatereader；BioRadLaboratoriesInc.California,USA,Model680)在540nm的波長(zhǎng)下測(cè)量了吸光度。分別利用3次的重復(fù)實(shí)驗(yàn)值而計(jì)算相對(duì)對(duì)照組的細(xì)胞保護(hù)率后取平均值而得到了所有實(shí)驗(yàn)值，并在不產(chǎn)生細(xì)胞毒性的濃度下對(duì)各個(gè)化合物進(jìn)行了N0生成抑制實(shí)驗(yàn)。[0436]在5X105細(xì)胞/孔的水平下在24孔板中培養(yǎng)RAW264.7巨噬細(xì)胞24小時(shí)，并在不抑制細(xì)胞增殖的3濃度(對(duì)光甘草定而言，為1OyM、20yM及40福;對(duì)化合物4、化合物5、化合物15、化合物16及化合物18而言，為5yM、10yM及20yM的濃度）下，將化合物預(yù)處理3個(gè)小時(shí)，然后進(jìn)行LPS(lμg/ml)處理，并在24小時(shí)后利用格里斯（Griess)試劑（0.1%(w/v)N-(1-naphathyl)-ethylenediamineand1%(w/v)sulfanilamidein5%(v/v)phosphoricacid)反應(yīng)了從培養(yǎng)基分配出來(lái)的NO的量。反應(yīng)過(guò)后，利用ELISA酶標(biāo)儀(ELISAmicroplatereader；BioRadLaboratoriesInc.California,USA,Model680)在540nm下進(jìn)行了測(cè)量。利用實(shí)驗(yàn)組的相對(duì)對(duì)照組的NO生成量的差異而計(jì)算了抑制率，如下表7所示，本發(fā)明的化合物4、5、15、16、18等的N0生成抑制效果出眾。[0437][表7][0439]實(shí)驗(yàn)例7:化學(xué)穩(wěn)定性比較實(shí)驗(yàn)[0440]比較了制造例1的光甘草定以及實(shí)施例3(化合物4)、實(shí)施例4(化合物5)及實(shí)施例14(化合物15)的相對(duì)化學(xué)穩(wěn)定性程度。即，對(duì)光甘草定、化合物4、化合物5及化合物15分別進(jìn)行50mg的準(zhǔn)確的檢重，并在50ml的1%HC1的MeOH溶液以及10ml的1%NaOH的MeOH溶液中融化后，在第0小時(shí)、第8小時(shí)、第12小時(shí)、第24小時(shí)、第48小時(shí)、第72小時(shí)的時(shí)候用HPLC得到了其濃度。此時(shí)，利用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（internalstandard)(實(shí)施例13的化合物14)決定了1%HC1以及1%NaOH的MeOH溶液中殘留的試劑的濃度。即，準(zhǔn)確地對(duì)1Omg的化合物14進(jìn)行檢重后在100ml的乙腈中融化后，將9ml的該溶液與在不同時(shí)刻分別取得的lml的試劑混合，并將其HPLC分析，從而通過(guò)與初始值比較而確定了內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的濃度和分別取得的試劑中殘留的濃度。[0441]這些試料的按時(shí)段的1%HC1的MeOH溶液中的試劑的殘留濃度如下表8和圖7，1%NaOH的MeOH溶液中的殘留濃度如下表9和圖8。[0442]下表8和表9中，超過(guò)100%的數(shù)值指比初始測(cè)量值稍微高的測(cè)量濃度，這是因?yàn)闆](méi)有考慮到測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的統(tǒng)計(jì)誤差而單純地用測(cè)量值的平均值表示。大約95%以上的測(cè)量值可以認(rèn)為沒(méi)有事實(shí)上的濃度變化，因此本發(fā)明中化合物的化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)良。[0447]如所述表8和表9所示，與光甘草定不同地，根據(jù)本發(fā)明的化合物4、化合物5及化合物15在1%HC1的MeOH溶液及1%NaOH的MeOH溶液條件下，在三天(72小時(shí))之內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定?！局鳈?quán)項(xiàng)】1.一種如下述化學(xué)式(I)的化合物、其藥理可用之鹽、或者其溶劑化物，[化學(xué)式1]在上述化學(xué)式中，Ri是氨原子、甲基、甲氧基或面原子，R2是氨原子、取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、面原子、取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、或者取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C4硫代烷基，R3和R4分別獨(dú)立地為氨原子或者C1-C2烷基，其中，對(duì)于取代烷基、取代烷氧基W及取代硫代烷基而言，取代基是直鏈或支鏈Ci-Cs燒基、面原子、直鏈或支鏈C廣C5烷氧基、或者直鏈或支鏈C1-C3硫代烷基。2.如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式(I)的化合物、其藥理可用之鹽、或者其溶劑化物，其中，所述Ri是氨原子；所述R2是氨原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈Ci-Cs烷氧基、或者直鏈或支鏈C1-C3硫代烷基。3.如權(quán)利要求2所述的化學(xué)式(I)的化合物、其藥理可用之鹽、或者其溶劑化物，其中，所述Ri是氨原子；所述R2是甲基、乙基、正丙基、正下基、乙氧基、正丙氧基、正下氧基、或者甲氧基甲氧基。4.如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式（I)的化合物、其藥理可用之鹽、或者其溶劑化物，其中，所述化學(xué)式(I)所示的化合物是W下化合物中的任意一個(gè)化合物：5.-種代謝綜合征的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，包括如下述化學(xué)式（Γ)的化合物、其藥理可用之鹽、或者其溶劑化物，在上述化學(xué)式中，Ri是氨原子、甲基、甲氧基或面原子，R2是氨原子、徑基、取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、面原子、取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、或者取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C4硫代烷基，R3和R4分別獨(dú)立地為氨原子或者C1-C2烷基，其中，對(duì)于取代烷基、取代烷氧基W及取代硫代烷基而言，取代基是直鏈或支鏈Ci-Cs燒基、面原子、直鏈或支鏈C廣C5烷氧基、或者直鏈或支鏈C1-C3硫代烷基。6.如權(quán)利要求5所述的代謝綜合征的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，在所述化學(xué)式0-)中，ri是氨原子；R2是氨原子、徑基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈Ci-Cs烷氧基、或者直鏈或支鏈Ci-C3硫代烷基。7.如權(quán)利要求6所述的代謝綜合征的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，在所述化學(xué)式0-)中，ri是氨原子；R2是甲基、乙基、正丙基、正下基、乙氧基、正丙氧基、正下氧基、或者甲氧基甲氧基。8.如權(quán)利要求5所述的代謝綜合征的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，所述化學(xué)式0-)的化合物為下述化合物中的一種W上的化合物：ο9.如權(quán)利要求5所述的代謝綜合征的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，所述代謝綜合征是肥胖、糖尿病、高脂血癥W及脂肪肝中的一種W上。10.如權(quán)利要求9所述的代謝綜合征的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，所述糖尿病是第二型糖尿病。11.如權(quán)利要求5所述的代謝綜合征的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，所述代謝綜合征是第二型糖尿病與肥胖的復(fù)合疾病。12.-種炎癥疾病的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，包括如下述化學(xué)式（Γ)的化合物、其藥理可用之鹽、或者其溶劑化物，在所述化學(xué)式中，Ri是氨原子、甲基、甲氧基或面原子，R2是氨原子、徑基、取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、面原子、取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、或者取代或未被取代的直鏈或支鏈C1-C4硫代烷基，R3和R4分別獨(dú)立地為氨原子或者C1-C2烷基，其中，對(duì)于取代烷基、取代烷氧基W及取代硫代烷基而言，取代基是直鏈或支鏈Ci-Cs燒基、面原子、直鏈或支鏈C廣C5烷氧基、或者直鏈或支鏈C1-C3硫代烷基。13.如權(quán)利要求12所述的炎癥疾病的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，在所述化學(xué)式0-)中，Ri是氨原子；R2是氨原子、徑基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈Ci-Cs烷氧基、或者直鏈或支鏈Ci-C3硫代烷基。14.如權(quán)利要求12所述的炎癥疾病的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，在所述化學(xué)式0-)中，Ri是氨原子；是甲基、乙基、正丙基、正下基、乙氧基、正丙氧基、正下氧基、或者甲氧基甲氧基。15.如權(quán)利要求12所述的炎癥疾病的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，所述化學(xué)式0-)所示的化合物是下述化合物中的1種W上的化合物：σ16.如權(quán)利要求12所述的炎癥疾病的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，在所述化學(xué)式0-)中，ri是氨原子；R2是甲基、乙基、正丙基、正下基、乙氧基、正丙氧基、正下氧基、或者甲氧基甲氧基。17.如權(quán)利要求12所述的炎癥疾病的預(yù)防或治療用藥學(xué)組成物，其中，所述炎癥疾病是如下疾病中的一種W上的疾?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；退行性關(guān)節(jié)炎；W及由哮喘、過(guò)敏、糖尿或者屯、肌梗塞引發(fā)的炎癥疾病?！疚臋n編號(hào)】A61K31/353GK105849111SQ201480070935【公開(kāi)日】2016年8月10日【申請(qǐng)日】2014年12月23日【發(fā)明人】劉相九,鄭晉旭,曹仁根,林正浩,姜球錫,金鎮(zhèn)映【申請(qǐng)人】依如睦生物科技株式會(huì)社