一種阿哌沙班的純化方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿哌沙班的純化方法，包括：步驟1：常溫脫色用溶劑溶解未經(jīng)純化的阿哌沙班，并加入活性炭作為脫色劑，在常溫下進行脫色，得到精制的阿哌沙班，其中，為實現(xiàn)常溫脫色，溶劑選擇C1?C5醇類或二甲基甲酰胺，步驟2：中速攪拌轉(zhuǎn)晶型將脫色后的精制的阿哌沙班用C1?C5醇類重結(jié)晶，降溫析晶時中速攪拌即可得到阿哌沙班的N?1無溶劑晶型。
【專利說明】
一種阿脈沙班的純化方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種預防血栓的藥物的純化方法，更具體而言，涉及一種阿哌沙班的 純化方法。
【背景技術】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban，ELIQUIS)是一種選擇性活化X因子抑制劑，能預防血栓，尤 其用于接受過髖部或膝部置換手術的患者的血栓預防，且出血的不良反應低于華法林。阿 哌沙班的化學式如下。
[0003]
[0004] 1)目前關于阿哌沙班的制備方法國內(nèi)外均有報道，但是均使用了有顏色的碘化 物。
[0005] W02010030983公開了如方案1的制備方法：
[0006]
[0007] 方案1的路線首先以對碘苯胺和5-溴戊酰氯為原料通過酰胺化、環(huán)合一鍋法制備 化合物2,隨后在氯仿中用五氯化磷進行化合物2的α -活潑氫的二氯化，并在過量嗎啉的 存在下進行縮合-消除反應得到中間體3。然后，以對甲氧基苯胺為起始原料，將其重氮化 后，再與2-氯乙酰乙酸乙酯連續(xù)發(fā)生Japp-Klingmann腙合成反應制得批唑化合物IV。IV 與中間體3經(jīng)[3+2]環(huán)合-消除反應生成化合物4。4與δ -戊內(nèi)酰胺在類似Ullmann反 應的條件下縮合生成化合物II。II在氨的乙二醇溶液中氨解制得目標產(chǎn)物I?？梢?，方案 1的路線使用了具有顏色的碘化物。
[0008] Bristol-Myers Squibb 公司于 2003 年公開的 W0 2003/049681 中披露了兩條 I 的 合成路線；其中一條路線如方案2所示：
[0009]
[0010] 方案2路線以δ-戊內(nèi)酰胺為原料在五氯化磷的作用下使α-活潑氫二氯化得到 化合物5。5在碳酸鋰的作用下消去一分子氯化氫得到化合物6。6與嗎啉在三乙胺存在下 發(fā)生縮合反應生成化合物7。7與吡唑化合物IV(此處對甲氧基苯胺重氮化后與2-氯乙酰 乙酸乙酯連續(xù)發(fā)生Japp-Klingmann腙合成反應制備IV的總收率為74% )反應得到化合物 8。8與2在碳酸鉀作用下以碘化亞銅為催化劑縮合反應得化合物9。9經(jīng)與氯甲酸異丁酯 形成混合酸酐再以過量氨水氨解得到I。該路線同樣使用了有顏色的碘化物。
[0011] Bristol-Myers Squibb 公司于 2003 年公開的 W0 2003/049681 中披露的另一條路 線如方案3所示：
[0012] 方案3路線中直接將中間體10在過量嗎啉中回流得到化合物3。3在〇8〇)3和 Cu(PPh3)3Br的存在下與δ -戊內(nèi)酰胺反應得到III，III和IV經(jīng)[3+2]環(huán)合-消除反應得 到II。II在過量甲醇鈉的存在下與10倍當量甲酰胺作用制得I。同樣，反應過程中使用了 有顏色的碘化物。
[0013]
[0014] 另一個已知的方案雖未使用碘化物，但使用了具有顏色的2-氯-2-[2-(4_甲氧基 苯基）亞肼基]乙酸乙酯，其具體步驟如下：
[0015] 步驟1 :環(huán)合反應合成中間體1
[0016]
[0017] 5,6-二氫-3-(4-嗎啉基）-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2 (1H)-吡啶酮（化 合物A)和2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基）亞肼基]乙酸乙酯（化合物B)反應，生成中間體 1,
[0018] 步驟2 :胺解反應合成阿哌沙班
[0019]
[0020] 使中間體1與甲酰胺在甲醇鈉的存在下反應，生成阿哌沙班。
[0021] 由此可見，由于制備阿哌沙班的工藝基本使用到碘化物和2-氯-2-[2_(4-甲氧基 苯基）亞肼基]乙酸乙酯，使得阿哌沙班含有有顏色的雜質(zhì)，而且阿哌沙班溶解性差，不易 溶于水、醇類或DMF，使得有顏色的雜質(zhì)不易去除，影響產(chǎn)品質(zhì)量。
[0022] 2)晶型研究
[0023] US20060160841首先公開了阿哌沙班的非溶劑（non-solvate)晶型N-1和二水 合物（dihydrate)晶型H2-2,并在專利文獻W02007001385及其中國同族CN101065379B 中公開了晶型N-1和晶型H2-2的具體晶胞參數(shù)、位置坐標參數(shù)、X-射線衍射特征峰位置、 SSNMR(固體核磁共振）位移等晶體表征參數(shù)并；CN101065379B提及的晶型制備極其復雜， 需要加入晶種或高速攪拌制備，不易工業(yè)化。US20060160841A1也公布一種轉(zhuǎn)晶型方法，它 通過特殊的循環(huán)裝置在醇中攪拌得到N-1晶型，其設備特殊，工序復雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明涉及一種阿哌沙班的純化方法，包括：
[0025] 步驟1 :常溫脫色
[0026] 用溶劑溶解未經(jīng)純化的阿哌沙班，并加入活性炭作為脫色劑，在常溫下進行脫色， 得到精制的阿哌沙班。
[0027] 其中，為實現(xiàn)常溫脫色，溶劑選擇C1-C5醇類或二甲基甲酰胺，優(yōu)選三氟乙醇。
[0028] 其中，活性炭的用量為未經(jīng)純化的阿哌沙班的質(zhì)量的0. 1-1倍，優(yōu)選0. 4倍。
[0029] 其中，脫色結(jié)束后，減壓濃縮析出固體狀精制的阿哌沙班，或者滴加水，析出固體 狀精制的阿哌沙班。
[0030] 其中，常溫脫色不需要熱過濾等復雜工序，從而不會導致過濾時析出固體。
[0031] 步驟2 :中速攪拌轉(zhuǎn)晶型
[0032] 將脫色后的精制的阿哌沙班（二水合物晶型H2-2)用C1-C5醇類重結(jié)晶，降溫析 晶時中速攪拌即可得到阿哌沙班的N-1無溶劑晶型。
[0033] 其中，所述C1-C5醇類優(yōu)選高沸點的C1-C5醇類，如乙二醇、丙二醇。
[0034] 其中，中速攪拌的轉(zhuǎn)速范圍為100-300轉(zhuǎn)/分鐘。
[0035] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0036] 本發(fā)明的阿哌沙班的純化方法包括常溫脫色步驟和中速攪拌轉(zhuǎn)晶型步驟，其中：
[0037] 1.在脫色步驟中，選擇合適的溶劑并采用活性炭進行常溫脫色，避免了通過重結(jié) 晶等方式脫色困難從而需要多次重結(jié)晶的問題，也避免了使用在加熱下才能溶解阿哌沙班 的溶劑，從而解決了脫色時需要熱過濾等復雜工序的問題。
[0038] 而且，本發(fā)明特別優(yōu)選三氟乙醇作為溶解未純化的阿哌沙班的溶劑用于脫色步 驟，從而簡化脫色工序，通過一次普通過濾和一次濾膜過濾，就能完全除去活性炭。
[0039] 2.本發(fā)明采用C1-C5醇類重結(jié)晶，使得在降溫析晶時用中速攪拌即可得到阿哌 沙班的N-1無溶劑晶型，不需要高速攪拌和加入晶種便可析晶，使得轉(zhuǎn)晶型過程簡單、易操 作。
【附圖說明】
[0040] 圖1為未經(jīng)純化的阿哌沙班的RE-HPLC色譜圖。
[0041] 圖2為精制的阿哌沙班的RE-HPLC色譜圖和XRD圖。
[0042] 圖3為N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的RE-HPLC色譜圖和XDR圖。
【具體實施方式】
[0043] 實施例1 :用三氟乙醇進行室溫脫色
[0044] 將未經(jīng)純化的阿哌沙班（202. 6g，440. 4mmol)加入到反應釜中，加入1200ml的三 氟乙醇，攪拌，有部分不溶物。再加入800ml的純化水，加入81. 0g的藥用活性炭，在25°C下 吸附1小時，隨后攪拌結(jié)束。過濾除去藥用活性炭，得到無色溶液，無色溶液再用〇. 2 μ m濾 膜過濾，得到無色澄清溶液。再將無色溶液減壓濃縮，除去40%~60%的溶劑，析出固體。 過濾，取出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次，每次洗滌2分鐘，得到濕的白色固體。
[0045] 濕的白色固體在85°C下鼓風干燥12小時以上，得到182. 3g的類白色精制品，收率 為 90. 0%，純度為 99. 95%。
[0046] 未經(jīng)純化的阿哌沙班的表征如圖1所示，在RE-HPLC色譜圖中，9. 907分鐘的峰為 未經(jīng)純化的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰。所得精制的阿哌沙班的表征如圖2所 示，在色譜圖中，9. 897分鐘的峰為精制的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰；在XRD圖 中，峰（2θ±〇·1)5·8。、7.3。、11.6。、13.3。、15.8。、16·Γ、16.6。、17.8。、20·Γ、 22. Γ、23. 4°、25. Γ為精制的阿哌沙班的特征峰。
[0047] 實施例2 :用甲醇進行室溫脫色
[0048] 將未經(jīng)純化的阿哌沙班（202. 6g，440. 4mmol)加入到反應釜中，加入20000ml的甲 醇，攪拌，有部分不溶物。加入81. 0g的藥用活性炭，在25°C下吸附1小時，隨后攪拌結(jié)束。 過濾除去藥用活性炭，得到無色溶液，無色溶液再用0. 2 μ m濾膜過濾，得到無色澄清溶液。 再將無色溶液減壓濃縮，除去40%~60%的溶劑，析出固體。過濾，取出濾餅，用適量的純 化水攪拌洗滌3次，每次洗滌2分鐘，得到濕的白色固體。
[0049] 濕的白色固體在85°C下鼓風干燥12小時以上，得到164. lg的白色精制品，收率為 81. 0%，純度為99. 91%。所得精制的阿哌沙班的表征與實施例1中的相同。
[0050] 實施例3 :用二甲基甲酰胺進行室溫脫色
[0051] 將未經(jīng)純化的阿哌沙班（202. 6g，440. 4mmol)加入到反應釜中，加入6000ml的二 甲基甲酰胺，攪拌，有部分不溶物。加入81. 0g的藥用活性炭，在25°C下吸附1小時，隨后攪 拌結(jié)束。過濾除去藥用活性炭，得到無色溶液，無色溶液再用0. 2 μ m濾膜過濾，得到無色澄 清溶液。再滴加12000ml的水，析出固體。過濾，取出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次， 每次洗滌2分鐘，得到濕的白色固體。
[0052] 濕的白色固體在85°C下鼓風干燥12小時以上，得到105. 4g的白色精制品，收率為 82. 0%，純度為99. 93%。所得精制的阿哌沙班的表征與實施例1中的相同。
[0053] 實施例4 :用乙二醇進行中速攪拌轉(zhuǎn)晶型
[0054] 將精制的阿哌沙班（182. 3g，396. 4mmol)加入到反應釜中，加入2000ml的乙二醇， 以250轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌。加熱升溫至100°C，待固體完全溶解后，開始攪拌降溫，并在4 小時內(nèi)降溫至20°C。在20°C攪拌2小時，隨后停止攪拌。過濾，取出濾餅，用適量的純化水 攪拌洗滌3次，得到濕的白色固體。
[0055] 濕的白色固體在85°C鼓風干燥12小時以上，得到白色成品154.9g。收率為 84. 9%，純度為99. 95%。所得N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的表征如圖3所示，在RE-HPLC 色譜圖中，9. 883分鐘的峰為N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰；在 XRD 圖中，峰（2θ±〇·1)8·4°、10.0°、10.5°、11.1。、12.8°、13.9°、17.0°、18.4°、 21. Γ、21.5°、22. 0°、22. 3°為Ν-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰。
[0056] 實施例5 :用丙二醇進行中速攪拌轉(zhuǎn)晶型
[0057] 將精制的阿哌沙班（182. 3g，396. 4mmol)加入到反應釜中，加入1500ml的丙二醇， 以250轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌。加熱升溫至120°C，待固體完全溶解后，開始攪拌降溫，并在4 小時內(nèi)降溫至20°C。在20°C攪拌2小時，隨后停止攪拌。過濾，取出濾餅，用適量的純化水 攪拌洗滌3次，得到濕的白色固體。
[0058] 濕的白色固體在85°C鼓風干燥12小時以上，得到白色成品164. lg。收率為 90. 0%，純度為99. 97%。所得N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的表征如圖3所示，在RE-HPLC 色譜圖中，9. 883分鐘的峰為N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰；在 XRD 圖中，峰（2θ±〇·1)8·4°、10.0°、10.5°、11.1。、12.8°、13.9°、17.0°、18.4°、 21. Γ、21.5°、22. 0°、22. 3°為Ν-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰。
[0059] 對比例1 :用甲醇和水進行高溫脫色
[0060] 將未經(jīng)純化的阿哌沙班（10g，21. 7mmol)加入到反應釜中，加入220ml的甲醇和 80ml的水，攪拌。升溫至70°C，粗品完全溶解，加入4g的藥用活性炭，在70°C的條件下反應 1小時。熱過濾，過濾液冷卻析晶。過濾，取出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次，得到濕 的白色固體。
[0061] 濕的白色固體在85 °C下鼓風干燥12小時以上，得到182. 3g的白色精制品，收率為 90. 0%，純度為 99. 9%。
[0062] 對比例2 :用DMF和水進行高速攪拌轉(zhuǎn)晶型
[0063] 將精制的阿哌沙班（10g，21. 7mmol)加入反應釜中，加入40ml的DMF和40ml的水， 以1000轉(zhuǎn)/分鐘的速率攪拌。加熱升溫至55°C，攪拌24小時，冷卻后，停止攪拌。過濾，取 出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次，得到濕的白色固體。
[0064] 濕的白色固體在85 °C下鼓風干燥12小時以上，得到白色成品8. 5g。收率為85 %。
【主權項】
1. 一種阿哌沙班的純化方法，包括： 步驟1 :常溫脫色 用溶劑溶解未經(jīng)純化的阿哌沙班，并加入活性炭作為脫色劑，在常溫下進行脫色，得到 精制的阿哌沙班， 其中，為實現(xiàn)常溫脫色，溶劑選擇C1-C5醇類或二甲基甲酰胺， 步驟2:中速攪拌轉(zhuǎn)晶型 將脫色后的精制的阿哌沙班用C1-C5醇類重結(jié)晶，降溫析晶時中速攪拌即可得到阿哌 沙班的N-I無溶劑晶型。2. 根據(jù)權利要求1所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1中，所述C1-C5 醇類為甲醇。3. 根據(jù)權利要求1所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1中，所述C1-C5 醇類為三氟乙醇。4. 根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1 中，活性炭的用量為未經(jīng)純化的阿哌沙班的質(zhì)量的0. 1-1倍，優(yōu)選0. 4倍。5. 根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1 中，脫色結(jié)束后，減壓濃縮析出固體狀精制的阿哌沙班，或者滴加水，析出固體狀精制的阿 哌沙班。6. 根據(jù)權利要求1所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟2中，所述C1-C5 醇類為乙二醇、丙二醇。7. 根據(jù)權利要求1或7所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟2中，中速攪 拌的轉(zhuǎn)速范圍為100-300轉(zhuǎn)/分鐘。
【文檔編號】C07D471/04GK105884763SQ201410505909
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年9月28日
【發(fā)明人】肖慶, 陳永漢, 劉建, 馬亞平, 袁建成
【申請人】深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司