一種阿維菌素油膏的處理方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種阿維菌素油膏的處理方法，包括以下步驟：a、向阿維菌素油膏中加入鹵代烴類(lèi)溶劑，在30℃~70℃條件下攪拌溶解阿維菌素油膏，得均一溶液；b、將上述溶液降溫至5℃~0℃，加入溶析劑，攪拌，出晶后繼續(xù)攪拌1~2h，得晶漿；所述溶析劑為烷烴類(lèi)溶析劑；c、在常溫下，將所得晶漿抽濾或離心分離，得阿維菌素有效成分粉狀物。本發(fā)明通過(guò)溶析結(jié)晶的辦法將阿維菌素油膏中的有效成分B1a幾乎全部提取出來(lái)，收率高達(dá)96%，同時(shí)使阿維菌素油膏從原來(lái)難處理、難存放的油膏狀變成粉劑狀，解決了阿維菌素油膏難于存放的問(wèn)題，避免了阿維菌素油膏對(duì)環(huán)境及農(nóng)作物造成的或可能造成的危害，也不必再使用甲苯等有毒溶劑配制可售油膏，更加安全和環(huán)保。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種阿維菌素油膏的處理方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種抗生素廢料中提取殘留的有生物活性的抗生素組分的方法，具體 涉及一種阿維菌素油膏的處理方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿維菌素，英文名稱(chēng)Avermectins，為鏈霉菌的天然發(fā)酵組分，是由日本北里大學(xué) 大村智等和美國(guó)Merck公司首先開(kāi)發(fā)的一類(lèi)具有殺蟲(chóng)、殺螨、殺線蟲(chóng)活性的十六元大環(huán)內(nèi)酯 化合物，其有8種不同的結(jié)構(gòu)，分別為六1 &、六113^2&^213、81&、8113、82 &和8213，共組成4對(duì)同系 物。其中Ala、A2a、Bla和B2a具有更高的活性，其中又以Bla的生物活性最強(qiáng)。
[0003] 阿維菌素的結(jié)構(gòu)式為：
[0005]式中，不同結(jié)構(gòu)的阿維菌素的辦基團(tuán)、X_Y&R2基團(tuán)分別見(jiàn)下表：
[0007]阿維菌素的生產(chǎn)工藝過(guò)程如下：用經(jīng)過(guò)優(yōu)選的高產(chǎn)斜面菌種制備液體菌種，然后 發(fā)酵260小時(shí)左右，發(fā)酵結(jié)束，將發(fā)酵液經(jīng)板框壓濾，棄濾液，得到菌絲體濾餅，經(jīng)干燥后用 甲醇提取，之后脫溶劑并轉(zhuǎn)相脫水溶性和部分醇溶性雜質(zhì)，然后加入適量的甲醇進(jìn)行結(jié)晶， 即可獲得阿維菌素結(jié)晶(B1組分)和一次結(jié)晶母液。
[0008] 上述工藝方法得到的一次結(jié)晶母液中殘留有大量阿維菌素 Bla組分，其大約占到 全部有效發(fā)酵組分Bla總量的25%。由于一次結(jié)晶母液很難再結(jié)晶提取出阿維菌素 Bla組 分，目前對(duì)其處理方法一般是將其濃縮后加入甲苯制成油膏，再用于生產(chǎn)制劑或者直接作 為廢棄物排放。但是，由于阿維菌素油膏所含雜質(zhì)較多，作為廢棄物排放后對(duì)環(huán)境及農(nóng)作物 的危害仍是未知的，而用于生產(chǎn)制劑，其所含的有毒溶劑甲苯也是一大不安全因素。另外， 由于國(guó)內(nèi)阿維菌素市場(chǎng)逐漸趨于穩(wěn)定，精粉價(jià)格不高，企業(yè)利潤(rùn)減少，因此，如何把膏狀物 內(nèi)有效成分提取出來(lái)，增加企業(yè)收入，已是迫在眉睫的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的就是提供一種阿維菌素油膏的處理方法，以解決阿維菌素油膏難以 處理與存放的問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0011] -種阿維菌素油膏的處理方法，包括以下步驟：
[0012] a、向阿維菌素油膏中加入鹵代經(jīng)類(lèi)溶劑，在30°c~70°C條件下攪拌溶解阿維菌素 油膏，得均一溶液；
[0013] b、將上述溶液降溫至5°C~0°C，并加入溶析劑，攪拌，出晶后繼續(xù)攪拌1~2h，得晶 漿;所述溶析劑為烷烴類(lèi)溶析劑；
[0014] c、在常溫下，將所得晶漿抽濾或離心分離，得阿維菌素粗粉。
[0015] 所述阿維菌素油膏是將阿維菌素 Bla-次結(jié)晶母液濃縮、脫溶劑而得。
[0016] 工藝路線如圖5所示。
[0017] 在本發(fā)明所述的阿維菌素油膏的處理方法中，所述步驟a中的鹵代烴類(lèi)溶劑為1~ 4個(gè)碳原子的鹵代直鏈或支鏈烷烴類(lèi)溶劑或?yàn)辂u代芳香烴類(lèi)溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲 烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、溴丙烷、氯苯、溴苯中的一種或兩種 以上任意比例的混合溶劑。
[0018] 在本發(fā)明所述的阿維菌素油膏的處理方法中，所述步驟a中的阿維菌素油膏與鹵 代烴類(lèi)溶劑的質(zhì)量比為1: 〇. 5~2。
[0019] 在本發(fā)明所述的阿維菌素油膏的處理方法中，所述步驟b中的溶析劑為5~8個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴類(lèi)溶析劑，優(yōu)選為正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷、庚烷、 正辛烷、異辛烷、石油醚中的一種或兩種以上任意比例的混合溶析劑。
[0020] 在本發(fā)明所述的阿維菌素油膏的處理方法中，所述步驟b中溶析劑的用量與步驟a 中溶劑的用量的質(zhì)量比為1~2:1。
[0021] 本發(fā)明的有益效果為：
[0022] 1、本發(fā)明方法可將阿維菌素油膏中的有效成分幾乎全部提取出來(lái)，并且可去除部 分雜質(zhì)，同時(shí)使阿維菌素油膏從原來(lái)難處理、難存放的油膏狀變成粉劑狀，解決了阿維菌素 油膏難于存放的問(wèn)題，避免了阿維菌素油膏對(duì)環(huán)境及農(nóng)作物造成的或可能造成的危害，而 且，也不必再使用甲苯等有毒溶劑配制可售油膏，減少了不安全因素，無(wú)論從環(huán)保方面還是 安全方面都是一個(gè)質(zhì)的改變。
[0023] 2、本發(fā)明通過(guò)溶析結(jié)晶的方法將阿維菌素油膏中的有效成分Bla幾乎全部提取出 來(lái)，同時(shí)除去近20%的雜質(zhì)，幾乎全部的阿維菌素 Bla有效成分都留在濾餅中，收率高達(dá) 96%，解決了殘留在阿維菌素油膏中的生物活性組分Bla難以提取的技術(shù)難題。將所得粉狀 物合并到阿維菌素生產(chǎn)過(guò)程中，與粗粉一起進(jìn)行精制，可大大提高終產(chǎn)品中阿維菌素主要 有效成分Bla的含量，從而提高生產(chǎn)企業(yè)的效益。
[0024] 3、本發(fā)明的分離提取工藝非常簡(jiǎn)單、成本也很低廉，所用溶劑和溶析劑均為常見(jiàn) 試劑，且均可以回收循環(huán)利用，符合工業(yè)生產(chǎn)的要求，大大提高了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1是實(shí)施例1制備的粉狀物的液相色譜圖。
[0026]圖2是阿維菌素 Bla標(biāo)樣的液相色譜圖。
[0027] 圖3是實(shí)施例2制備的粉狀物的液相色譜圖。
[0028] 圖4是實(shí)施例3制備的粉狀物的液相色譜圖。
[0029]圖5是本發(fā)明方法的工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，在以下各實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種 過(guò)程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法，所用試劑為市售分析純或化學(xué)純。
[0031] a、將阿維菌素 Bla-次結(jié)晶母液濃縮、脫溶劑，得到阿維菌素油膏，向阿維菌素油 膏中加入鹵代烴類(lèi)溶劑，升溫至30°C~70°C，攪拌，使阿維菌素油膏完全溶解，形成均一溶 液。其中，阿維菌素油膏與鹵代烴類(lèi)溶劑的質(zhì)量比為1:0.5~2,鹵代烴類(lèi)溶劑是二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、溴丙烷、氯苯、溴苯中的一種 或兩種以上任意比例的混合溶劑。
[0032] b、將步驟a中所得的均一溶液降溫至5°C~0°C，并加入烷烴類(lèi)溶析劑，不停攪拌， 有晶體析出后繼續(xù)攪拌1~2h，得晶漿。其中，溶析劑與溶劑的質(zhì)量比為1~2:1，溶析劑為正 戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷、庚烷、正辛烷、異辛烷、石油醚中的一種或兩種以上任意比例 的混合溶析劑。
[0033] c、在常溫下，將步驟b中所得晶漿抽濾，得阿維菌素有效成分粉狀物;濾液中可去 除近20%的雜質(zhì)，幾乎全部的阿維菌素 Bla有效成分都留在粉狀物中。
[0034] 實(shí)施例1
[0035]取110g阿維菌素油膏，檢測(cè)其所含Bla成分為5.06%;向阿維菌素油膏中加入200g 二氯甲烷，升溫至50°C，攪拌，使阿維菌素油膏完全溶解，得到均一溶液;將所得溶液降溫至 5°C，并加入300g石油醚，攪拌，待開(kāi)始出晶后，繼續(xù)攪拌lh，得晶漿;常溫下抽濾所得晶漿， 得93g粉狀物。用HPLC對(duì)粉狀物和濾液進(jìn)行檢測(cè)分析，色譜檢測(cè)條件為:流動(dòng)相（甲醇：乙腈： 水= 38:38:24)，波長(zhǎng)(UV = 245nm)，色譜柱（Zorbax C-18 4.6*150mm)，壓力為64bar，檢測(cè) 結(jié)果見(jiàn)表1和附圖1。
[0036]表1:
[0038] 阿維菌素標(biāo)樣圖譜如圖2和表2所示。
[0039] 表2: 隸淬 : m 嫌毅^子： ： κ mm} 稀釋岡r: ： i.omxi 涔稼鉸褂鑛教鍛子賴(lài)稀釋子 輟夸? : _H &波彀綠妨咖
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[0041 ]利用阿維菌素 Bla標(biāo)樣通過(guò)HPLC外標(biāo)法計(jì)算粉狀物中Bla的絕對(duì)含量見(jiàn)表3。
[0042]表3:
[0044] 粉狀物中Bla的收率為96%。
[0045] 實(shí)施例2
[0046]取lkg阿維菌素油膏，檢測(cè)其所含Bla有效成分為5.06%;向阿維菌素油膏中加入 lkg溴乙烷，升溫至40°C，攪拌，使阿維菌素油膏完全溶解，得到均一溶液;將所得溶液降溫 至5°C，并加入2kg正戊烷和正己烷(任意比混溶），攪拌，待開(kāi)始出晶后，繼續(xù)攪拌lh，得晶 漿;抽濾所得晶漿，得〇.91kg粉狀物。用HPLC對(duì)粉狀物進(jìn)行檢測(cè)分析，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4和圖3。
[0049]利用阿維菌素 Bla標(biāo)樣通過(guò)外標(biāo)法計(jì)算粉狀物中Bla的絕對(duì)含量見(jiàn)表5。
[0050]表5:
[0052]結(jié)晶粉狀物中阿維菌素 Bla的收率為96.6%。
[0053] 實(shí)施例3
[0054]取113.2g阿維菌素油膏，檢測(cè)其所含Bla成分為5.06%;向阿維菌素油膏中加入 8〇g二氯丙烷，升溫至50°C，攪拌，使阿維菌素油膏完全溶解，得到均一溶液;將所得溶液降 溫至5°C，并加入80g正己烷，攪拌，待開(kāi)始出晶后，繼續(xù)攪拌lh，得晶漿;常溫下抽濾所得晶 漿，得90g粉狀物。用HPLC對(duì)粉狀物進(jìn)行檢測(cè)分析，色譜檢測(cè)條件為:流動(dòng)相（乙腈:水= 80: 20)，波長(zhǎng)(UV = 245nm)，色譜柱（Zorbax C-18 4.6*150mm)，壓力為53bar，F(xiàn)L0W=l .Oml/min 檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表6和圖5:
[0055]表 6 餐費(fèi) .箱轉(zhuǎn)讀 序號(hào)時(shí)海 縫名贅 馬度 頭黎 辭 數(shù)靈輿愛(ài) ?^ΛΤψ Wiin KiAU 分費(fèi) % 1 妨 :W" Ι.24δ i).S5 ??,??. BMB 2 K.a、 i J4i. ?).7:Π ??；4§ ?.λ. BMB S 5.43 iia. 1.22? (Uti GJ3 反 3. δΜΒ 4 m 1.??^3 0.2?：? 0.2? ?!,?!. ΒΜΒ 5 7.05 i-.a. iS9C- 0.5S2 (?.4〇 is.a. ΒΜΒ 6 :S 您 ??.3. Μδ2 0.5?9 0,35 ??.3, ΒΜΒ
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[0057] 利用阿維菌素 Bla標(biāo)樣通過(guò)外標(biāo)法計(jì)算粉狀物中Bla的絕對(duì)含量見(jiàn)表7。
[0058] 表7:
[0060]結(jié)晶粉狀物中阿維菌素 Bla的收率為96%。
[0061 ] 實(shí)施例4
[0062]取200g阿維菌素油膏，檢測(cè)其所含Bla成分為5.06%;向阿維菌素油膏中加入100g 二氯甲烷，升溫至50°C，攪拌，使阿維菌素油膏完全溶解，得到均一溶液;將所得溶液降溫至 5°C，并加入200g石油醚，攪拌，待開(kāi)始出晶后，繼續(xù)攪拌lh，得晶漿;常溫下抽濾所得晶漿， 得165g粉狀物。經(jīng)測(cè)定，粉狀物中Bla含量為5.9%，收率為96.2%。
[0063] 實(shí)施例5
[0064] 取100g阿維菌素油膏，檢測(cè)其所含Bla成分為5.06%;向阿維菌素油膏中加入200g 二氯甲烷，升溫至50°C，攪拌，使阿維菌素油膏完全溶解，得到均一溶液;將所得溶液降溫至 5°C，并加入200g石油醚，攪拌，待開(kāi)始出晶后，繼續(xù)攪拌lh，得晶漿;常溫下抽濾所得晶漿， 得86g粉狀物。經(jīng)測(cè)定，粉狀物中Bla含量為5.7%，收率為96.8%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿維菌素油膏的處理方法，其特征在于，包括以下步驟： a、 向阿維菌素油膏中加入鹵代烴類(lèi)溶劑，在30°070°(：條件下攪拌溶解阿維菌素油膏， 得均一溶液； b、 將上述溶液降溫至5TMTC，加入溶析劑，攪拌，出晶后繼續(xù)攪拌1~2h，得晶漿;所述 溶析劑為烷烴類(lèi)溶析劑； c、 在常溫下，將所得晶漿抽濾或離心分離，得阿維菌素粗粉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿維菌素油膏的處理方法，其特征在于，所述步驟a中的鹵代 烴類(lèi)溶劑為1~4個(gè)碳原子的鹵代直鏈或支鏈烷烴類(lèi)溶劑或?yàn)辂u代芳香烴類(lèi)溶劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿維菌素油膏的處理方法，其特征在于，所述步驟a中的鹵代 烴類(lèi)溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、溴丙 烷、氯苯、溴苯中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿維菌素油膏的處理方法，其特征在于，所述步驟a中的阿 維菌素油膏與鹵代烴類(lèi)溶劑的質(zhì)量比為1:0.5~2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿維菌素油膏的處理方法，其特征在于，所述步驟b中的溶析 劑為5~8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴類(lèi)溶析劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的阿維菌素油膏的處理方法，其特征在于，所述步驟b中的溶 析劑為正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷、庚烷、正辛烷、異辛烷、石油醚中的一種或兩種以上 任意比例的混合溶析劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或5或6所述的阿維菌素油膏的處理方法，其特征在于，所述步驟b中 溶析劑的用量與步驟a中溶劑的用量的質(zhì)量比為1~2:1。
【文檔編號(hào)】C07H17/08GK106046085SQ201610394432
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月3日
【發(fā)明人】王琳慧, 魯森, 聶會(huì)敏, 郭軍杰
【申請(qǐng)人】石家莊市興柏生物工程有限公司