專利名稱：多胺在治療銀屑病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精胺和其它多胺在治療4艮屑病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
銀屑病是一種炎癥性皮膚病，其影響著約2%的成年人口。通常，該 疾病會(huì)造成鱗狀病變，所述病變可以是潰瘍、發(fā)癢和/或因刺激性而發(fā)炎。 斑塊型銀屑病是該疾病的一種最普遍形式，特征性地影響到頭皮、下背 和肢體伸肌外表的皮膚。該疾病的其它變形包括皮脂型銀屑病、滴狀銀 屑病、膿胞型銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。
該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前所知還未能治愈。如今幾種 可用的療法包括全身治療、局部治療以及紫外線療法。最盛行的療法包 括像甲氨蝶呤、視黃素、環(huán)孢菌素、糖皮質(zhì)激素和1,25-二羥基維生素D3 類似物的藥物。
用于銀屑病的藥物可以進(jìn)行全身或者局部地給藥以作用于病變皮 膚。用于銀屑病治療的代表性藥物包括糖皮質(zhì)激素、維生素D3類似物、 視黃素、煤焦油和地蒽酚。當(dāng)較小面積的皮膚受感染時(shí)，局部用藥經(jīng)常 是有用的；當(dāng)較大面積的皮膚受感染時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行抗銀屑病藥物的全身 給藥或者通?？诜o藥。當(dāng)較大面積皮膚受感染時(shí)，經(jīng)常利用紫外線療 法，這種放射療法通常是在如補(bǔ)骨脂的感光劑存在下進(jìn)行。全身給藥的 抗銀屑病藥物包括環(huán)孢霉素、曱氨蝶呤和富馬酸酯。
用于治療銀屑病的幾種新藥已被提出或者正處于開發(fā)階段。這些藥 物包括對(duì)核維生素D受體具有親合力的新化合物、抑制銀屑病相關(guān)基因 表達(dá)的新化合物、三曱曲沙和其它甲氨蝶呤類似物、免疫抑制劑、他克 莫司、阿克莫司(ascomucines )、視黃酸的代謝抑制劑；例如，細(xì)胞色素 P—450抑制劑、肌醇-5-單磷酸脫氬酶的抑制劑、白三烯B4拮抗劑、反義寡核苷酸、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑、核接受體配體、細(xì)胞因子抑制劑、
生長因子抑制劑如EGFR抑制劑，以及T-細(xì)胞遷移和粘附的阻滯劑。用 于治療銀屑病的處于開發(fā)中的其它藥物包括生物免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑。
但是，目前的所有療法都存在缺乏療效或有嚴(yán)重副作用的缺陷，所 述兩種缺陷導(dǎo)致了患者依從性差。因此，還存在新替代療法的需求。
本領(lǐng)域所熟知，銀屑病患者體內(nèi)，如皮膚(J. Invest. Dermatology, 80, 181-184 (1983))和血液中(J. Invest. Dermatology, 71， 177-181 (1978); Life Science, 19,257-264 (1976))的多胺水平，即如精胺(1，5，10，14-四氮雜十 四烷)的多氮雜烷烴水平升高。文獻(xiàn)上也清楚地記載著，但凡經(jīng)過有效 治療銀屑病之后，均可觀察到所升高的多胺水平就會(huì)降低(J. Am. Acad. Dermatology, 8, 95-102 (1983); British J. Dermatology, 105, 267-272 (1981); Eur. J. Clin. Invest, 8, 215-218 (1978))。 4艮屑病和多胺水平之間的這種關(guān) 聯(lián)性，促使人們研究能夠抑制合成多胺的化合物，因?yàn)榻档投喟匪奖?認(rèn)為有助于治療4艮屑病(Archives of Dermatology, 115， 945-949 (1979); (J. Invest. Dermatology, 80, 181-184 (1983))。
相比于降低多胺水平可有效治療銀屑病的教導(dǎo)，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)， 施用含有多胺的制劑能夠緩解患者的銀屑病癥狀。因此，本發(fā)明涉及多
胺在治療4艮屑病中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療的多胺組合物。 優(yōu)選所述多胺為不含支鏈的脂肪族多胺。本發(fā)明的另 一方面是多胺組合 物在制造用于治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面提供了 一 種防治銀屑病的方法，所述方法包括向受試者給予有效量的本發(fā)明多胺 組合物。
從另 一 方面看，本發(fā)明提供了不含支鏈的脂肪族多胺用于制備局部 皮膚治療組合物的應(yīng)用，所述組合物用于局部治療銀屑病。
從另 一方面看，本發(fā)明提供一種對(duì)受試者進(jìn)行治療以防治銀屑病的 方法，所述方法包括向所述受試者皮膚局部地施加有效量的不含支鏈的脂肪族多胺。
從另一方面看，本發(fā)明提供了此處所述的多胺組合物，優(yōu)選多胺乳 劑，優(yōu)選不含支鏈的脂肪族多胺和/或其鹽。多胺或多胺鹽的乳劑可以是 水包油型乳劑或者油包水型乳劑。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物含有多胺，優(yōu)選不含 支鏈的脂肪族多胺和/或其鹽，和一種或多種皮膚滲透促進(jìn)劑。合適的皮 膚滲透促進(jìn)劑為丙二醇月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯、 月桂醇硫酸鈉、磷脂、醇類(諸如乙醇、異丙醇、正辛醇和癸醇)、N-
甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-80和其它表面活性劑和如DMSO的溶劑。
在上述乳劑和藥物組合物中，多胺(或其鹽)的含量優(yōu)選小于10 (重 量)％，優(yōu)選0.0005 (重量)％至5 (重量)％,更優(yōu)選0.001 (重量)％ 至l (重量)％,特別優(yōu)選0.005 (重量)％至0.5 (重量)％,特別優(yōu)選 0.01 (重量)％至0.08 (重量)％,更特別優(yōu)選0.02 (重量)％至0.06 (重 量)％,特別優(yōu)選0.03 (重量)％至0.05 (重量)％,例如0.04 (重量) % (即400卯m)。特別優(yōu)選總含量為0.005%-0.05%的多胺。 此處所述的乳劑和藥物組合物對(duì)防治銀屑病特別有效。 本發(fā)明所用的多胺通常是一種被分離的純的物質(zhì)，其并被配制成帶 有適宜化妝品用或藥用的載體或賦形劑的滅菌組合物。
本發(fā)明所治療的受試者可以是任何的哺乳動(dòng)物，但傾向于把人作為 正常受試者。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法是一種對(duì)受試者進(jìn)行治療以 防治銀屑病的方法，所述方法包括向如具有明顯銀屑病病變的所述受試 者的皮膚局部地施加有效量的不含支鏈的脂肪族多胺。
從另一方面看，本發(fā)明提供了一種局部皮膚治療的組合物，所述組 合物包括不含支鏈的脂肪族多胺和至少一種生理耐受的載體或者賦形 劑，并帶有局部施用以防治4艮屑病的說明。這樣的說明通常可以-提供在
外包裝上，或作為外包裝內(nèi)的插頁，或在組合物容器本身上。
優(yōu)選本發(fā)明組合物或用于本發(fā)明應(yīng)用的組合物，包含至少一種生理 耐受的載體或賦形劑、第一種不含支鏈的脂肪族多胺、和另外一種活性劑，所述活性劑選自由以下組成的組除所述第一種不含支鏈的脂肪族 多胺之外的多氮雜烷烴、二甲基亞砜、角質(zhì)層分離劑、不飽和脂肪酸(例 如，0>3、 co-6和(D-9不飽和脂肪酸，特別是co-3脂肪酸，例如二十碳五 烯酸、二十二碳六烯酸和a-亞麻酸)及其衍生物(特別是酯類)、HMG-CoA 還原酶抑制劑、胡椒酸、8-十六烷-l,16-二羧酸、天然三萜、輔酶Q10(泛 醌)、維生素B3、,薈、乙酰氨基葡萄糖酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制 劑、血管緊張素受體拮抗劑、丁香酚葡糖苷、野梧桐提取物、羥基酸(例 如，a-羥基酸，如羥基乙酸)、(3-l，3-葡聚糖、蛙提取物、糙米提取物、尿 素、松樹籽油、深海膠原蛋白、植物細(xì)胞提取物、烏索酸鹽和丁香酚的 衍生物、神經(jīng)酰胺、膽固醇、谷胱甘肽、肉毒堿、除氧劑、植物鞘氨醇、 鈣通道抑制劑、蔗糖亞麻酸酯、咖啡因、過氧化氫酶、羅莎清蒸油、甘 氨酸、天然乳木果、全氟聚醚、半胱氨酸衍生物、乙?；该髻|(zhì)酸和a-氨基酸，以及這些物質(zhì)的任何的鹽形式。
除多氮雜烷烴之外，特別優(yōu)選的活性成分還包括輔酶QIO、維生素 B3、 a-羥基酸、不飽和脂肪酸(例如co-3、 co-6和co-9不飽和脂肪酸，特 別是co-3脂肪酸例如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和a-亞麻酸)及其 衍生物(特別是酯類)、過氧化氫酶和羅莎清蒸油。
特別是所述組合物含有兩種或者多種不含支鏈的脂肪族多胺；或者 一種不含支鏈的脂肪族多胺和過氧化氫酶；或者一種不含支鏈的脂肪族 多胺和維生素B3;或者一種不含支鏈的脂肪族多胺和羅莎清蒸油；或者 一種不含支鏈的脂肪族多胺和輔酶Q10;或者一種不含支鏈的脂肪族多 胺和不飽和脂肪酸(例如co-3、 co-6和o>9不飽和脂肪酸，特別是co-3脂 肪酸例如二十碳五烯酸、二十二石友六烯酸和a-亞麻酸)及其書1"生物(特 別是酯類)；或者一種不含支鏈的脂肪族多胺和a-羥基酸。
從另一方面看，本發(fā)明提供了脂肪族多胺(例如，直鏈a,(D-二氨基 烷烴或者-單、雙或多氮雜烷烴，代表性地，氮原子之間具有C2—5亞烴基 鏈)、與脂肪酸(代表性地，帶有飽和的、單-不飽和或多不飽和、帶有一
個(gè)連接羧基的d6—24的直鏈)形成的鹽，和帶有至少一種生理耐受載體或
賦形劑的組合物。這樣的實(shí)例包括精胺與二十碳五烯酸或二十二碳六烯
7酸形成的鹽。這樣鹽可很容易地通過多胺與脂肪酸在溶劑中、或在至少 部分相溶的溶劑混合物例如有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得。
本發(fā)明中所用的多胺優(yōu)選為含末端氨基的直鏈結(jié)構(gòu)。所期望的是天 然存在的、不含支鏈的脂肪族化合物。所述多胺優(yōu)選帶有與氮原子相連
的(CH)2n基團(tuán)，其中n為2至6、特別是3或4，特別是包含2至6個(gè)氮 原子的基團(tuán)、特別是2、 3或4個(gè)氮原子的那些。從天然資源中即可得到 這些多胺，例如哺乳動(dòng)物精液或發(fā)酵產(chǎn)品(例如從大豆或鍉類中)，或者 通過常規(guī)技術(shù)制得，例如先制得固相多肽，再酰胺化和還原。優(yōu)選使用 天然多胺，例如腐胺(H2N(CH2)4NH2)、尸胺(H2N(CH2)5NH2)、亞精胺 (H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2)和精胺(H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2), 更特別優(yōu)選為腐胺、亞精胺、精胺，和特別優(yōu)選為精胺。特別優(yōu)選使用 兩種上述多胺(例如精胺和亞精胺)的組合，例如其摩爾比為1 :99至 99:1、特別是10:90至90:10，同樣特別優(yōu)選使用三種或更多種上述多胺 的組合，例如相對(duì)于其最豐富含量，每一種含有1至100 (摩爾)％,特 別為10至100 (摩爾)％,特別為30至100 (摩爾)％。
也可考慮使用二丁烯三胺、三丁烯三胺、1,6,10,15-四氮雜十五烷、 1,5,9，13-四氮雜十三烷和6-氨基丁基-l,6,ll-三氮十一碳烷。
在本發(fā)明中所用的多胺中，其平均碳鏈長度、即雜原子之間的碳鏈， 可低至1或2;但是，當(dāng)其平均值低于3.0時(shí)，該多胺優(yōu)選為該組合物中 的次要成分，例如不大于5 (重量)％,優(yōu)選不大于1 (重量)％。
通常，在本發(fā)明的多胺中，其平均碳鏈長度優(yōu)選至少為2.5,更優(yōu)選 至少為3.0,特別優(yōu)選至少為3.25,例如為3.25至6.0。
本發(fā)明所用的理想的多胺具有88至202道爾頓范圍的分子量。
本發(fā)明所用的多胺適宜與生理耐受性反離子形成鹽的形式，例如有 機(jī)酸，特別優(yōu)選a-羥基酸或脂肪酸。
在本發(fā)明的組合物或者所用的組合物中，全部多胺的含量通常小于 10 (重量)％,優(yōu)選0.0005 (重量)％至5 (重量)％,更優(yōu)選0.001 (重 量)％至1 (重量)％,特別優(yōu)選0.005 (重量)％至0.5 (重量)％，特 別優(yōu)選O.Ol (重量)％至0.08 (重量)％,更特別優(yōu)選0.02 (重量)％至(重量)％至0.05 (重量)％,例如0.04 (重量)％ (即400卯m)。特別優(yōu)選全部多胺的含量為0.005 (重量)％ 至0.05 (重量)％。制劑中多胺的最終濃度取決于銀屑病的性質(zhì)、對(duì)多胺 化合物和制劑組合物的選擇。
本發(fā)明的組合物或者所用的組合物，優(yōu)選不含相對(duì)于多胺，其濃度 大于10 (摩爾)％,特別優(yōu)選1 (摩爾)％的其它不穩(wěn)定形式的多價(jià)金屬 (例如過渡金屬)離子。
為了局部施用，本發(fā)明的組合物或者所用的組合物，可以是適于局 部施用的任何形式，例如霜?jiǎng)?、凝膠劑、溶液劑、乳劑、分散劑、懸浮 劑等。以及如需要可以包括載體底物，例如織造或非織造織物。特別優(yōu) 選乳劑(水包油或油包水)。所述組合物可含有常規(guī)的代表性復(fù)合成分， 像例如溶劑、油(例如植物油)、芳香劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào) 節(jié)劑、粘結(jié)劑、稀釋劑、潤膚劑、抗氧化劑、皮膚刺激劑、增稠劑、維 生素、防腐劑、穩(wěn)定劑、增濕劑、皮膚滲透促進(jìn)劑、嚢壁形成劑等。合 適的制劑實(shí)例包括身體乳液、身體洗液、護(hù)手霜和油。本發(fā)明中所用的 組合物，特別優(yōu)選霜?jiǎng)?、乳劑、凝膠劑、嚢分散劑或者形成嚢的組合物。 就嚢而言，脂質(zhì)體受到特別關(guān)注，因?yàn)槠浯龠M(jìn)了多胺的皮膚滲透。可通 過常規(guī)方法制得脂質(zhì)體制劑，例如使用在市場上可買到的前體。同樣， 包括去角質(zhì)劑和皮膚滲透促進(jìn)劑、例如DMSO,引起特別關(guān)注，包括維 生素，如維生素A、維生素C、維生素B6和維生素E及其衍生物也同樣 如此。
特別優(yōu)選，在本發(fā)明的多胺組合物中包括皮膚滲透促進(jìn)劑。合適的 皮膚滲透促進(jìn)劑是例如丙二醇月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單 辛酸酯、月桂醇硫酸鈉、磷脂、醇類(諸如乙醇、異丙醇、正辛醇和癸 醇)、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-80和其它表面活性劑和像DMSO這樣的溶劑。
當(dāng)所述組合物為乳劑或均質(zhì)水媒制劑時(shí)，其優(yōu)選包括皮膚滲透促進(jìn) 劑。就均質(zhì)水^ 某制劑而言，優(yōu)選諸如醇類(諸如乙醇、異丙醇)或DMSO 的皮膚滲透促進(jìn)劑。
9在本發(fā)明的組合物或所用的組合物的成分中，其代表性地以常見的
濃度用于治療皮膚的組合物?；钚猿煞值臐舛韧ǔ?.001 (重量)％至 20 (重量)％，特別為0.01 (重量)％至10 (重量)％,特別為0.05 (重 量)％至5 (重量)％,即所述活性成分具有的保護(hù)功效不僅僅是簡單地 保濕或潤滑。
由于多胺可帶有電荷，例如通過包括季銨的作用或胺氮的質(zhì)子化作 用，在電場作用下，所述組合物可以運(yùn)載多胺透過皮膚，即通過離子導(dǎo) 入法。因此，所述組合物可方便地以凝膠的形式存于帶有電池和電才及的 貼片內(nèi)。當(dāng)所需的皮膚治療為局部時(shí)，如局部病變的治療，此形式就受 到特別關(guān)注。
通常，所述組合物或用于皮膚以作預(yù)防，即抑制病變的發(fā)展；或用 于已患有銀屑病的受試者的受感染皮膚。
多胺的局部給藥劑量為約0.01至50g/m2，優(yōu)選0.1至10g/m2，特別 優(yōu)選1至5g/m2。局部所用的任何其它活性成分為正常劑量的10%至 200%,優(yōu)選50%至110%,更優(yōu)選80%至105%。
本發(fā)明組合物或，本發(fā)明所用的組合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)化的藥物組合 物生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，例如簡單地混合、選擇性地然后滅菌。所述組合 物可按需求包裝成單次劑量單元，或者適于使用達(dá)100次的單元，例如 使用2至10次。特別優(yōu)選使用袋裝形式、噴霧分散劑型、泵式分散劑型 和擦拭形式。
本發(fā)明進(jìn)一 步優(yōu)選涉及含有精胺或其它多胺的組合物，所述組合物 以全身給藥的形式。最優(yōu)選含有多胺的全身給藥組合物包括如片劑、膠 嚢劑和溶液劑的口服劑型，和注射液/懸浮劑，所述組合物用于治療銀屑 病。單位片劑或單位膠嚢中多胺的量可以在大范圍內(nèi)變化；優(yōu)選lmg至 lg;最優(yōu)選5mg至500mg。在每單位口服液或注射液中，優(yōu)選每毫升含 有l(wèi)-200mg多胺；最優(yōu)選每毫升含有2-100mg多胺。在多胺溶液中，所 述多胺優(yōu)選為在水中具有高溶解度的鹽的形式。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選涉及全身給藥的制劑，所述制劑包含諸如精胺的 多胺與其它治療活性藥物，所述藥物具有抵抗銀屑病的活性。代表性地，
10此制劑可以是例如，多胺與甲氧沙林的組合、多胺與阿西串汀(acitrectin) 的組合、多胺與曱氨蝶吟的組合和多胺與塞克普敏(ciclospommin)的組 合。在這些制劑中，多胺可以是游離堿的形式，或者是與生理上可接受 的無機(jī)酸或有機(jī)酸結(jié)合的鹽的形式。優(yōu)選的此制劑包含與酸所結(jié)合的多 胺鹽，所述鹽具有治療銀屑病的活性；例如精胺的曱氨蝶吟鹽、精胺富 馬酸鹽和亞精胺富馬酸鹽。
精胺、亞精胺和其它多胺可以游離堿的形式使用，或者與生理上可 接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸結(jié)合的鹽的形式使用，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽的 形式。
本發(fā)明另 一優(yōu)選方面涉及與具有抗銀屑病活性的酸、像例如視黃酸 結(jié)合成的多胺鹽。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是組合物，所述組合物包含多胺與用于治療 銀屑病的第二藥理活性物質(zhì)的組合。
一個(gè)優(yōu)選的所述組合物的組合例如精胺與糖皮質(zhì)激素。與多胺像精 胺組合的最優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素，包括氫化可的松、地奈德、地塞米松、 氬化可的松戊酸酯、曲安奈德、倍他米松戊酸酯、氟氫縮松、莫米松糠 酸酯、氟克奈德(flucoinonide)、哈西奈德、安西奈德、去羥米松、代氟 若松(diflorosone) 二醋酸鹽、卣倍他索丙酸酯、二丙酸倍他米松和二丙 酸氯倍他索。
在含有多胺的代表性組合物中，糖皮質(zhì)激素的濃度范圍為0.05%至 3%,氬化可的松和其它皮質(zhì)類固醇可代表性地達(dá)至3%,而醋酸氟輕松 和其它低效價(jià)的高效糖皮質(zhì)激素的正常濃度范圍為約0.05-0.1 %。
另一優(yōu)選的所述組合物的組合例如精胺與維生素D3類似物像1,25-
二羥基維生素D3。在本發(fā)明的代表性制劑中，維生素D3的代表性濃度為
0.05% (質(zhì)量比)。
另 一優(yōu)選所述組合物的組合例如精胺與視黃素像他扎羅汀。在本發(fā) 明的代表性制劑中，此化合物的代表性濃度為0.1%。
另一優(yōu)選所述組合物的組合例如精胺與地蒽酚。在本發(fā)明的代表性 制劑中，地蒽酚的代表性濃度為1%。
ii另 一優(yōu)選所述組合物的組合例如精胺與鈣三醇。在本發(fā)明的代表性
制劑中，鈣三醇的代表性濃度為每毫升組合物中含有3mg鈣三醇。
本發(fā)明的組合物可用于(局部或全身)治療任何形式的銀屑病(例 如，斑塊型銀屑病、脂漏型銀屑病、滴狀銀屑病、膿皰型銀屑病、反相 銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎)和在所述疾病的任何階段。優(yōu)選地，本發(fā)明組 合物用于治療斑塊型4艮屑病。
具體實(shí)施例方式
參考下述非限定性實(shí)例，現(xiàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例1
代表性霜?jiǎng)?br> 成分重量份(數(shù))
水61-66
丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯6-8
硬脂酸辛酯3-4
山杏0.5-1.5
西蒙得木0.4 - 0.6
C12-20酸PEG-8酉旨8-12
才直物油3-4
丙二醇2.5-3.5
甘油基硬脂酸鹽1.5-2.5
鯨蠟醇磷酸酯鉀0. 8-1. 2
甘油0.4 - 0.6
PCA酸鈉0.1-0.2
地美司康1.5-2.5
精胺0.03
抗壞血酸棕櫚酸酯0.005-0.015
輔酶0.08-0.12
PEG-7椰酸甘油0.05-0.1變性酒精0.05-0.1
生育酚醋酸鹽0.05-0.1
泛醇0.05-0.1
棕櫚酸維他命A0.05-0.1
向曰葵0.05-0.1
生育酚0.05-0.1
乳酸0.5-1.5
萄糖酸鈉0.05-0.15
苯氧乙醇0.4 - 0.6
苯曱酸鈉0.2 - 0.3
把上述所列組分混合并進(jìn)行乳化。
實(shí)施例2
代表性霜?jiǎng)?br> 成分重量份(數(shù))
水80-85
變性酒賴「5-10
丙二酉孚2-4
山梨醇1-3
聚季銨鹽-101-3
碳酸二辛酯0.5-1.5
玻璃酸鈉0.5- 1.0
生育酚0.05-0.1
生育酚醋酸鹽0.05-0.1
精胺0.02 -0.04
輔酶0.008 -0.012
棕櫚酸維他命A0.05-0.1
PEG/PPG-14/二曱硅油0.3 - 0.7
葡萄糖酸鈉0.5-1.5
薄荷乳酸酯0.05-0.15苯氧乙醇 0.3-0.7
乳酸 0.5-1.5 丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 0.008 - 0.012
山杏 0.008 - 0.012
泛醇 0.05-0.1
向日葵 0.05-0.1
PEG-7椰酸甘油 0.05-0.1 混合組分并進(jìn)行乳化。
類似地，利用這些成分的重量含量中點(diǎn)法制得進(jìn)一步的霜?jiǎng)?，進(jìn)一 步包括以重量份計(jì)(A) 0.03精胺；(B) 0.07維生素B3; (C) 0.07過 氧化氫酶；(D) 0.07玫瑰果油；(E) 0.03精胺，0.07維生素B3; 0.07 過氧化氫酶和0.07玫^鬼果油。
該實(shí)例的六種組合物可無限制地用于所治療的皮膚區(qū)域。
實(shí)施例3
臨床研究-有效性
在過去的八年內(nèi)， 一位全身出現(xiàn)銀屑斑的女性患者(24歲)，已經(jīng)使 用了各種治療銀屑病的治療方法，包括使用含有卡泊三醇的霜?jiǎng)?、進(jìn)行 UVB光線治療和用于4艮屑病患者的特殊旅游活動(dòng)。利用卡泊三醇的霜?jiǎng)?進(jìn)行治療的效果較差，以及雖然光線治療和旅游活動(dòng)具有相對(duì)好的療效， 但其療效并不持久。該患者開始使用實(shí)施例1的霜?jiǎng)刻?至4次。 幾周過后，她觀察到獲得好的治療效果，并且治療了兩三個(gè)月之后，銀 屑斑幾乎全部消失。約六個(gè)月過后，該患者停止使用精胺霜?jiǎng)?一段時(shí) 間過后，又出現(xiàn)了一些《艮屑斑。
實(shí)施例4
臨床研究-有效性
患有銀屑病(膝蓋、肘部和頭皮)的男性患者(42歲)，開始每天使 用一種實(shí)施例l的霜?jiǎng)Ｔ摶加秀y屑病30年的患者，經(jīng)過三周的治療， 其身上的所有銀屑斑完全消失。
實(shí)施例5臨床研究-有效性
患有銀屑病(腿、胳膊、背部、臉部、頭皮和指甲周圍)的女性患者(48歲)，以前曾用過幾種抗銀屑病的藥物(類固醇激素、焦油、甲氨蝶呤)和光線治療。只有甲氨蝶呤對(duì)該患者具有有效的療效。該已患有
銀屑病25年的患者，開始每天使用一種實(shí)施例1的霜?jiǎng)┘s4個(gè)月。經(jīng)過較短時(shí)間的治療，銀屑斑已經(jīng)實(shí)質(zhì)上減少，皮膚變得更柔嫩，以及有關(guān)銀屑疾病的瘙癢癥狀顯著減弱。
實(shí)施例6
臨床研究-有效性
患有銀屑病(頭皮、外耳道、手、肘部、臉的局部和軀體(軀體的15%患有中等度4艮屑病))的女性患者(74歲)，以前曾用過類固醇治療，但沒有起到任何療效。已患有15年銀屑病的該患者開始使用一種實(shí)施例l的霜?jiǎng)?，每日使?次。約45天過后，其所有的4艮屑斑都消失了。
實(shí)施例7
臨床研究-有效性
約3000名個(gè)體(包括男性和女性，年齡自25歲至85歲)每天都在其臉部使用實(shí)施例1中的霜?jiǎng)?。其中的幾個(gè)每天使用幾次該霜?jiǎng)?。少? %的個(gè)體觀察到原來的輕度皮滲消失。大多數(shù)這些個(gè)體能夠繼續(xù)使用該霜?jiǎng)Ｔ撗芯恐形从^察到出現(xiàn)其它副作用。
實(shí)施例8
精胺富馬酸鹽(1 :2)的合成
把精胺(202 mg; 1.0 mmol)加入溶于水(8 mL)的富馬酸(232 mg;2.0 mmol)中。攪拌混合物約15分鐘，然后冷凍干燥，留下420 mg( 98% )的白色晶體，熔點(diǎn)203-205。 ( dec.)。
實(shí)施例9
精胺富馬酸鹽(2:3)的合成
把精胺(145 mg; 1.0 mmol)加入溶于水(8 mL)的富馬酸(174mg;1.5 mmol)中。攪拌混合物約15分鐘，然后冷凍干燥，留下310 mg( 97% )的白色晶體，熔點(diǎn)185-188° (dec.)。
15實(shí)施例10
口服用膠嚢劑
把精胺富馬酸鹽(來自實(shí)施例8 )與乳糖混合，然后填充于硬膠嚢中。每只膠嚢含有50 mg精胺富馬酸鹽。實(shí)施例11乳劑
使用杵和臼，通過組合精胺(0.04 (重量)％ )與默克霜?jiǎng)?UnguentumMerk), ^v而制得乳劑。實(shí)施例12
乳劑
使用扦和臼，通過組合精胺(0.08 (重量)％)與默克霜?jiǎng)?，從而制得乳劑?br> 實(shí)施例13乳劑
使用扦和臼，通過組合精胺(0.12 (重量)％)與默克霜?jiǎng)?，從而制得乳劑?br> 實(shí)施例14
來自實(shí)施例11-13的乳劑的臨床試驗(yàn)
一位患有銀屑病的女性患者(與實(shí)施例3所述的患者相同)使用了來自實(shí)施例11-13的產(chǎn)品。
所有產(chǎn)品均對(duì)治療4艮屑病有效。
實(shí)施例15
含有利多卡因和精胺的霜?jiǎng)┑闹苽?br> 使用杵和臼，以Xylocaine (阿斯利康公司)(5 g )和精胺(1 mg )制備一種霜?jiǎng)?，該霜?jiǎng)┖?.02%精胺和5%利多卡因。實(shí)施例16
含有氫化可的松和精胺的霜?jiǎng)┑闹苽?br> 使用杵和臼，以1%氫化可的松(Galderma )霜?jiǎng)?10g)和精胺(4mg)制備一種霜?jiǎng)?，該霜?jiǎng)┖?.04%精胺和1%氬化可的松。實(shí)施例17
含有精胺富馬酸鹽和異丙醇的水凝膠
在50。C下，通過在水(50g)中溶解2g羥乙基纖維素，以制備水凝膠。向其中加入丙二醇(36g),然后加入異丙醇(12g)。向攪拌的溶液中加入精胺富馬酸鹽(20 mg)(來自實(shí)施例8 )。
實(shí)施例18
含有精胺富馬酸鹽和二甲基亞砜的水凝膠
在50。C下，通過在水(50g)中溶解2g羥乙基纖維素，以制備水凝膠。向其中加入丙二醇(36g)，然后加入二曱基亞砜(12g)。向攪拌的溶液中加入精胺富馬酸鹽(10mg)(來自實(shí)施例8)。
1權(quán)利要求
1. 一種用于治療的不含支鏈的脂肪族多胺。
2. —種不含支鏈的脂肪族多胺用于制備治療銀屑病的藥物的應(yīng)用。
3. —種對(duì)受試者進(jìn)行治療以防治4艮屑病的方法，所述方法包括向所 述受試者給予有效量的不含支鏈的脂肪族多氮雜胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的方法或應(yīng)用，其特征在于，所述 藥物為局部給藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的方法或應(yīng)用，其特征在于，所述 藥物為全身給藥。
6. —種與脂肪酸結(jié)合的脂肪族多胺的鹽。
7. —種含有如權(quán)利要求6所述的鹽與至少一種藥物載體或賦形劑的 藥物纟且合物。
8. —種含有一種不含支鏈的多胺和至少一種生理耐受載體或賦形劑 的局部皮膚治療組合物，并帶有用于局部施用以防治銀屑病的說明。
9. 一種多胺或其鹽的乳劑。
10. —種含有皮膚滲透促進(jìn)劑和多胺或其鹽的藥物制劑。
11. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一所述的組合物、方法或者應(yīng)用，其特征在 于，所述多胺選自腐胺、亞精胺和精胺。
12. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一所述的組合物、方法或者應(yīng)用，其中所述 多胺的總含量為0.005-0.05 (重量)%。
13. 根據(jù)權(quán)利要求6至12任一所述的組合物，其特征在于，所述組 合物進(jìn)一步含有另外一種活性劑，所述活性劑選自由以下組成的組除 第一種不含支鏈的脂肪族多胺之外的多氮雜烷烴、二甲基亞砜、角質(zhì)層 分離劑、不飽和脂肪酸及其衍生物、HMG-CoA還原酶抑制劑、胡椒酸、 8一十六烷-l，l6-二羧酸、天然三辟、輔酶Q10(泛醌)、維生素B3、蘆薈、 乙酰氨基葡萄糖酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗 劑、丁香酚葡糖苷、野梧桐提取物、羥基酸、蛙提取物、糙米提取物、 尿素、松樹籽油、深海膠原蛋白、植物細(xì)胞提取物、烏索酸鹽和丁香酚的衍生物、神經(jīng)酰胺、膽固醇、谷胱甘肽、肉毒堿、除氧劑、植物鞘氨 醇、釣通道抑制劑、蔗糖亞麻酸酯、咖啡因、過氧化氫酶、羅莎清蒸油、 甘氨酸、天然乳木果、全氟聚醚、半胱氨酸衍生物、和乙酰化透明質(zhì)酸 和(X-氨基酸，以及這些物質(zhì)的任何的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療、特別是用于治療銀屑病的不含支鏈的脂肪族多胺，和含有多胺的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/132GK101489541SQ200780017372
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者蓋爾·阿瓦爾·夸爾海姆, 約·克拉韋內(nèi)斯 申請(qǐng)人:比奧福什克寧制藥科學(xué)院