專利名稱：：取代的笨并二氫吡喃醇衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請涉及取代的苯并二氫吡喃醇(chromanol)衍生物，它們的制備方法，它們單獨(dú)或在組合中用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及它們在制備用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物中的用途，特別是在制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：在現(xiàn)代社會中，由動(dòng)脈硬化所引起的冠心病是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。在許多研究中，可以表明，低血漿水平的HDL膽固醇是形成動(dòng)脈硬化的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[Barter和Rye,動(dòng)脈粥樣硬化121,1-12(1996)]。HDL(高密度脂蛋白)，除LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(極低密度脂蛋白)外，是一類脂蛋白，其最重要的作用是在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，例如，膽固醇、膽固醇酯、三酸甘油酯、脂肪酸或磷脂。高LDL膽固醇水平(>160mg/dl)和低HDL膽固醇水平(〈40mg/dl)將顯著促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成[ATPIII指南，NCEP專家團(tuán)的報(bào)告]。除冠心病外，不利的HDL/LDL比例還促進(jìn)外周血管疾病和中風(fēng)的形成。因此，提高血漿中HDL膽固醇的新方法在預(yù)防和治療動(dòng)月永石更化以及與此有關(guān)的疾病中是治療上有用的。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)在血液中不同的脂蛋白之間調(diào)節(jié)膽固醇酯和三酸甘油酯的交換[Tall,J.LipidRes.M,1255-74(1993)]。這里特別重要的是膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)化到LDL,其將導(dǎo)致HDL膽固醇血漿水平降低。因此，抑制CETP將導(dǎo)致HDL膽固醇血漿水平升高以及LDL膽固醇血漿水平降低，由此對血漿中脂質(zhì)曲線具有治療上有用的效果[McCarthy,MedicmalRes.Rev.U，139-59(1993);Sitori，Pharmac.Ther.釔443_47(i995),Swenson,J.Biol.Chem.墜，14318(1989)]。具有CETP-抑制作用的取代的四氫萘類和四氫喹啉類是從EP0818448-Al、WO99/14174、WO99/14215、WO99/15504和WO03/028727中已知的。雜環(huán)稠合的吡。定類作為CETP抑制劑在EP0818197-A1中公開。WO98/04528中描述了取代的吡啶和苯基衍生物作為胰高血糖素拮抗劑用于治療糖尿病。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供新的物質(zhì)，用于抵抗疾病，特別是心血管疾病，其中所述物質(zhì)具有改善的治療曲線。本發(fā)明的主題是通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>A表示下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>*表示與CWR基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，W表示選自卣素、氰基、(d-C6)-烷基和(d-C6)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基對它們的部分來說可以被氟取代最高達(dá)5次，和n表示數(shù)字0、1、2或3,其中，如果取代基RS存在多次，那么它的含義可以是相同的或不同的，D表示(C3-Cs)-烷基、(C4-Cs)-環(huán)烷基、(CrC8)-環(huán)烯基、(C6-C!。)-芳基、5或6-元雜芳基、四氫呔喃基或四氫p比喃基，其中芳基和雜芳基對它們的部分來說可以被鹵素、氰基、(C廣C6)-烷基、(d-QO-烷氧基、三氟曱基或三氟甲氧基取代，和環(huán)烷基和環(huán)烯基對它們的部分來說可以被氟或(d-C6)-烷基取代，W表示氫、氟、羥基、曱氧基、巰基或甲基，R2表示氫，或w和w與它們所連接的碳原子一起形成羰基，R3表示(CrQ0-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和R"和RS互相獨(dú)立地表示氫或(CrC4)-烷基或與它們所連接的碳原子一起形成螺-連接的3至5-元環(huán)烷基環(huán)，以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物。本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和所述溶劑化物和所述鹽的溶劑^i，':及在下面作為操作實(shí)施例提及的包括在式(I)中的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，鹽的溶劑化^的話。'曰'、、；根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體形式(對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)存在。因此，本發(fā)明包括所述的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體以及它們各自的混合物。所述立體異構(gòu)體均勻的組分可以從這些對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物中以已知方式分離。如果本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，那么本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。然而，本發(fā)明還包括不適于藥學(xué)應(yīng)用但是例如可以用來分離或提純本發(fā)明化合物的鹽。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、甲苯石黃酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如，優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如釣鹽和鎂鹽)以及來源于氨或1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，例如，1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二曱氨基乙醇、普魯卡因、二千胺、N-曱基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-曱基哌啶。在本發(fā)明的上下文中，溶劑化物是指固體或液體狀態(tài)的那些本發(fā)明的化合物的形式，其通過與溶劑分子配位形成配合物。水合物是溶劑化物的一種特定形式，其中與水進(jìn)行配位。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的溶劑化物是水合物。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語"前藥"包括化合物，其本身可以是生物學(xué)活性的或非活性的，但是在它們停留在體內(nèi)期間，它們可以轉(zhuǎn)化(例如代謝或水解)為本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的上下文中，除非另有說明，取代基具有如下定義在本發(fā)明的上下文中，(C-C6)-烷基、(C3-Cs)-烷基、(CVC6)-烷基和(Q-C4)-烷基表示分別具有1-6、3-8、3-6或1-4個(gè)碳原子的直《連或支鏈烷基。在基團(tuán)D和R的情況中，優(yōu)選是在1-位分枝的并具有3-6個(gè)碳原子的烷基。在其它情況中，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如并優(yōu)選提及下列基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、l-曱基丁基、l-乙基丙基、2,2-二曱基丙基、正己基、l-甲基戊基、l-乙基丁基、正庚基、1-乙基戊基、1-丙基丁基和正辛基。在本發(fā)明的上下文中，(d-C6)-烷氧基和(d-C4)-烷氧基表示分別具有]—6或1-4個(gè)碳原子的直鏈或分枝烷氧基。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分枝烷氧基。例如并優(yōu)選提及下列基團(tuán)曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。在本發(fā)明的上下文中，(C4-Cs)-環(huán)烷基、((:3-(:7)-環(huán)烷基和(。3-00-環(huán)烷基表示分別具有4-8、3-7或3-6個(gè)碳原子的單環(huán)飽和環(huán)烷基。在基團(tuán)D的情況中，優(yōu)選具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，在基團(tuán)R3的情況中，優(yōu)選具有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。例如并優(yōu)選提及下列基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在本發(fā)明的上下文中，(CVC8)-環(huán)烯基表示具有4-8個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烯基基團(tuán)。例如并優(yōu)選提及下列基團(tuán)環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛婦基。在本發(fā)明的上下文中，(CVCk))-芳基表示具有6或IO個(gè)環(huán)碳原子的芳香族碳環(huán)。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。在本發(fā)明的上下文中，5或6-元雜芳基表示具有總共5或6個(gè)環(huán)原子的芳香族雜環(huán)(雜芳香烴)，其含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、0和/或S的環(huán)雜原子并且其通過環(huán)碳原子連接或者，任選通過環(huán)氮原子連接。下列基團(tuán)可以提及，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、喁唑基、異喝唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡。秦基。優(yōu)選5-元雜芳基基團(tuán)，例如，特別是，呋喃基、噻吩基、噻唑基、哺唑基、異"惡唑基和異噻唑基。在本發(fā)明的上下文中、卣素包4*氟、氯、溴和石爽。優(yōu)選氯和氟。如果本發(fā)明化合物中的基團(tuán)被取代，那么該基團(tuán)可以，除非另有所指，是單或多取代的。在本發(fā)明的上下文中，對于所有基團(tuán)，當(dāng)其存在多次時(shí)，其含義是相互獨(dú)立的。其中優(yōu)選^皮一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同的或不同的取代基所取代。尤其特別優(yōu)選被一個(gè)取代基所取代。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選式(I)的化合物，其中A表示下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>*表示與CR^R基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，RS表示選自氟、氯、氰基、(C廣C4)-烷基和(d-C4)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基對它們的部分來說可以被氟取代最高達(dá)5次，和n表示數(shù)字0、1、2或3,其中，如果取代基W存在多次，那么它的含義可以是相同的或不同的，D表示苯基、噻吩基、呋喃基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，其中苯基、噻吩基和呋喃基對它們的部分來說可以被氟、氯、氰基、(d-C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基、三氟曱基或三氟甲氧基取代，和環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基對它們的部分來說可以被氟或(d-C4)-烷基取代，W表示氫、氟、羥基或甲基，W表示氫，或W和112與它們所連接的碳原子一起形成羰基，RS表示(C3-C6)-烷基或(CVC6)-環(huán)烷基，和114和115互相獨(dú)立地表示氫或甲基或與它們所連接的碳原子一起形成螺-連接的3至5-元環(huán)烷基環(huán)，以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選式(I)的化合物，其中A表示下式的基團(tuán)^巾*表示與CR^R基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，和W表示三氟甲基、三氟甲氧基或叔丁基，D表示苯基、4-氟笨基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊-l-烯-l—基或環(huán)己-]-烯畫l-基，W表示氫、氟或羥基，R2表示氳，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成羰基，113表示異丙基或環(huán)戊基，和R4和R5表示曱基或與它們所連接的碳原子一起形成螺-連接的環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶》'J化物。在基團(tuán)的各個(gè)組合或優(yōu)選組合中給出的各個(gè)基團(tuán)定義，在基團(tuán)的各個(gè)給定組合中是獨(dú)立的，同時(shí)可以被其它組合的任何基團(tuán)定義替代。更特別優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)上述優(yōu)選范圍的組合。在于，、、工、或者式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R3、114和115各自具有如上所給出的意義，和R表示氳、曱基或常規(guī)羥基保護(hù)基，例如，烯丙基、芐基、四氫吡喃基或三烷基甲硅烷基，首先，在惰性溶劑中，任選在催化劑存在下，與式(m)的金屬有機(jī)化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A具有如上所給出的意義，和Q表示Li、-MgBr、-ZnBr或-B(OH)得到式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(IV),其中A、R3、R4、RS和RJ各自具有如上所給出的意義,然后，將此化合物氧化成式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中A、R3、R4、R^和R"各自具有如上所給出的意義，然后如果R7表示曱基或羥基保護(hù)基，則使用常規(guī)方法除去此基團(tuán)，所得式(Va)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(Va),其中A、R3、114和115各自具有如上所給出的意義,通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化成式(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(VI),其中A、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，和X表示離去基團(tuán)，例如，氯、溴、碘、曱苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟曱磺酸酯，然后，在惰性溶劑中在堿和適宜的鈀催化劑存在下，與式(vn)的硼酸衍生物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(VH)，其中D具有如上所給出的意義，和R8表示氳或(C廣CO-烷基或兩個(gè)基團(tuán)一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-橋:得到式(vm)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(vm)，其中A、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義,然后，、比<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(I-A),其中A、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，或?qū)⒎磻?yīng)步驟以改變的順序進(jìn)行，式(IIa)的化合物0OHO其中R3、114和115各自具有如上所給出的意義,首先通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化成式(IX)的化合物OXo(IX),其中X、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，然后，在惰性溶劑中在堿和適宜的鈀催化劑存在下，與式(VII)的硼酸衍生物偶合，得到式(X)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，然后，在惰性溶劑中，任選在催化劑存在下，與式(m)的金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，得到式(XI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中a、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，然后，將此化合物通過不對稱還原轉(zhuǎn)化為式(i-b)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中a、d、r3、r豸和rs各自具有如上所給出的意義，或式(xi)的化合物首先借助于氟化劑轉(zhuǎn)化為式(xii)的化合物其中a、D、R3、RA和RS各自具有如上所給出的意義，接著將如此獲得的本發(fā)明的化合物，任選，用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸，轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。在從上述方法中所得的式(i-a)、(i-b)、(xi)和(xn)的化合物可以，任選通過常規(guī)方法通過還原、氧化、氟化和/或曱基化方法，對W和R2的反應(yīng)方案1-8)。在這些轉(zhuǎn)化中，如果需要或方便的話，所述苯并二氫吡喃醇(Chromanol)羥基可以通過通常羥基保護(hù)基進(jìn)行暫時(shí)保護(hù)。為此，優(yōu)選其中a、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，然后，通過不對稱還原，得到式(i-C)的化合物見下面使用三烷基曱硅烷基；特別優(yōu)選叔丁基二曱基甲硅烷基。這些保護(hù)基通過已知方法引入和除去[參見，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis,Wiley,NewYork，1999]。為了引入叔丁基二曱基甲硅烷基，優(yōu)選使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基曱硅烷基三氟曱磺酸酯以及與之相結(jié)合的作為堿的三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡咬、2,6-盧剔啶或4-N,N-二曱基氨基吡啶。該叔丁基二甲基甲硅烷基優(yōu)選借助于氟化四正丁基銨(TBAF)除去。對于將酮還原為仲醇，適宜的還原劑是，例如，絡(luò)合氫化鋁或硼氳化物(Borhydride),例如硼氳化鋰、硼氫4t鈉、硼氳化鉀、硼氫化鋅、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、鈉二(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化物、三烷基硼氳化鋰或鋰三烷氧基氫化鋁或硼烷絡(luò)合物，例如硼烷/四氫呋喃、硼烷/二曱石克醚或硼烷/N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物。用于方法步驟(n)十(m)—(iv)和(x)+(in)—(xi)的惰性溶劑是，例如，醚類，例如乙醚、二異丙醚、二喁烷、四氳呋喃、乙二醇二甲醚或一縮二乙二醇二曱醚，或烴類，例如苯、二曱苯、曱苯、戊烷、己烷、環(huán)己烷或石油餾分。還可能是所用所述溶劑的混合物。優(yōu)選四氬吹喃。反應(yīng)(n)+(ni)—(iv)和(x)+(ni)4(xi)可以，任選以有利的方式進(jìn)行，通過加入作為催化劑的二烷基鋅化合物或鈀-或銠-膦-絡(luò)合物[參見，例如，M.Ueda和N.Miyaura,J.Org.Chem.^，4450-4452(2000)和在其中所引用的文獻(xiàn)]。該反應(yīng)一般在-80。C至+50。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在-80。C至0。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在方法步驟(IV)—(V)中作為氧化劑適宜的是，例如，氧化錳(IV)、氯鉻酸吡啶絲(PCC)、N-甲基嗎啉N-氧化物、2，2,6,6-四曱基哌啶-1-基氧基自由基(TEMPO)或Dess-MartmPenodman(l,l-二氬-l,l,]-三乙酰氧基-1,2-苯并碘酰(benziodoxol)-3(lH)-酮)。優(yōu)選使用氧化錳(IV)或Dess-MartinPeriodinan。作為離去基團(tuán)X優(yōu)選使用三氟曱磧酸酯基(三氟甲基磺酸酯)。為了將此基團(tuán)引入到方法步驟(Va)—(VI)和(IIa)—(IX)中，將苯酚書f生物(Va)或(IIa)在惰性溶劑中，例如二氯甲烷或二甲基曱酰胺，與三氟甲磺酸酐，或優(yōu)選與N,N-二(三氟甲磺?；?苯胺在堿例如碳酸鉀、p比咬、2，6-盧剔啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下反應(yīng)。對于方法步驟(vi)+(vn)—(vni)和(ix)+(vn)—(x)，惰性溶劑是，例如，醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或^又丁醇，醚類，例如乙醚、二嗜烷、四氳呋喃、乙二醇二甲醚或一縮二乙二醇二曱醚，烴類，例如苯、二曱苯、曱苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如二甲基甲酰胺、二曱亞砜、N,N'-二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。還可能使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選二噹烷。對于方法步驟(vi)+(vn)—(vin)和(ix)+(vn)—(x),適宜的石咸是常規(guī)無機(jī)堿。這些特別是包括堿金屬氬氧化物，例如，氫氧化鋰、氬氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬^1酸氳鹽，例如碳酸氫鈉或^灰酸氫鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸釣或碳酸銫，堿金屬磷酸氫鹽，例如磷酸氫二鈉或磷酸氳二鉀，或堿金屬磷酸鹽，例如石岸酸三鈉或磷酸三鉀。優(yōu)選使用磷酸三鉀。對于方法步驟(vi)+(vn)—(vin)和(ix)十(vn)—(x)["Suzuki偶合"]的適宜的釔催化劑，例如，乙酸釔(n)、四(三苯基膦)釔(o)、二(三苯基膦)氯化把(n)、二(乙腈)氯化鈀(ii)或[i,r-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(n)/二氯甲烷絡(luò)合物[例如，參見J.Hassan等，Chem.Rev.102,1359-1469(2002)]。所述反應(yīng)(VI)+(VI1)—(VIII)和(IX)+(VI1)—(X)通常在+20°C至+150。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在+6(TC至+12(TC的溫度范圍內(nèi)。在不對稱還原成(S)-苯并二氫吡喃醇在方法步驟(VIII)—(I-A),(XI)—(I-B)和(XI1)—(I-C)及類似反應(yīng)在催化量(0.01-0.3mo1當(dāng)量)的對映體純(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇作為手性誘導(dǎo)劑的存在下進(jìn)行。在此所使用的還原劑優(yōu)選是硼烷-N,N-二乙基笨胺絡(luò)合物。該反應(yīng)通常在甲苯中或在醚中進(jìn)行，所述醚例如為乙醚、二異丙醚、二喁烷、四氫呋喃、乙二醇二曱醚或一縮二乙二醇二甲醚，優(yōu)選在四氫呋喃中，在-80。C至+501:的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在0。C至+3(TC的溫度范圍內(nèi)。在方法步驟(XI)—(XII)的氟化過程及類似反應(yīng)通常在作為溶劑的烴中進(jìn)行，所述烴為例如苯、曱苯、二甲苯、戊烷、己烷或環(huán)己烷，或23在作為溶劑的卣代烴中進(jìn)行，所述卣代烴為例如二氯曱烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯。優(yōu)選甲苯或二氯甲烷。作為氟化劑優(yōu)選使用三氟化二乙氨基硫(DAST)或三氟化嗎啉代硫。該反應(yīng)通常在-80。c至+4o。c的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-60。c至+g(rc的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式(IIa)的化合物可以如下制備，通過式(XIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中114和115具有如上所給出的意義，首先通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為式(XIV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中114和115具有如上所給出的意義，和乂1表示離去基團(tuán)，例如曱磺酸酯、甲苯磺酸酯或，特別是，三氟甲石黃酸酯，機(jī)鋅化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中W具有如上所給出的意義，得到式(XVI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(XVI),其中R3、114和115各自具有如上所給出的意義，然后，其用二氯甲基-甲基醚在路易斯酸存在下曱酰化，得到式(IIa)的化合物(參照反應(yīng)方案4)。式(XIII)的化合物可以通過間苯三酚(XVII)與式(XVIII)的丙烯酸衍生物的路易斯酸-催化反應(yīng)獲得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中114和115具有如上所給出的意義，(參見反應(yīng)方案2和4)。式(II)的化合物，其中R"表示曱基或羥基保護(hù)基，可以通過常規(guī)方法由式(IIa)的化合物獲得。作為離去基團(tuán)X1優(yōu)選使用三氟甲磺酸酯基團(tuán)(三氟曱基磺酸酯)。為了將此基團(tuán)在方法步驟(xm)—(xiv)中引入，苯酚衍生物(xm)在惰性溶劑如二氯甲烷或二曱基甲酰胺中與三氟甲^"酸酐或，優(yōu)選地，與N,N-二(三氟甲磺?；?苯胺在堿如石友酸鉀、吡咬、2,6-盧剔啶、4-N,N-二曱基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下反應(yīng)。方法步驟(XIV)+(XVa)或(XVb)—(XVI)的惰性溶劑是，例如，醚，例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、二喵烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或一縮二乙二醇二甲醚，烴，例如苯、甲苯、二曱苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如二甲基曱酰胺、二曱亞石風(fēng)、N,N'-二曱基亞丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。還可能使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二曱基甲酰胺。對于方法步驟(XIV)+(XVa)或(XVb)—(XVI)["Negishi-Kumada偶合"],適宜的催化劑是，例如，二(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)或乙酸鈀(n)與三苯基膦的組合，其中加入助催化劑如碘化亞銅(i)或氯化鋰[例如，參見A.Weichert等Synlett,473(1996)以及其中所引用的文獻(xiàn)]。反應(yīng)通常在-20。C至+120。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選(TC至+60。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在方法步驟(XVI)—(IIa)中，用二氯甲基-甲基醚曱?；瘯r(shí)作為路易斯酸使用，例如，氯化鈦(IV)、異丙醇(isopr叩ylat)鈦(IV)、氯化錫(II)或氯化鎂。優(yōu)選使用氯化鈦(IV)。對于方法步驟(xvn)+(xvm)—(xm)，特別適宜的路易斯酸是三氟化硼?？晒┻x擇的是，還可能使用試劑如曱磺酸或五氧化二磷。該反應(yīng)可以在作為溶劑的烴中進(jìn)行，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷或環(huán)己烷，或在作為溶劑的面代烴中進(jìn)行，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或也可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行。式(II)的化合物，其中R"和RJ各自表示甲基，115表示氫或(^-00-烷基以及W表示，例如，環(huán)戊基，還可以如下制備通過將式(XIX)的化合物R5A表示氫或(CVQ)-烷基，首先通過臭氧分解或重鉻酸鹽氧化成式(XX)的o-羥基苯甲醛衍生物其中26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中RSA具有如上所給出的意義，然后，通過標(biāo)準(zhǔn)方法反應(yīng)，得到式(XXI)的化合物/CH3oooCH3(XXI),其中RSA具有如上所給出的意義，和X"表示離去基團(tuán)，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或，特別是，三氟曱磺酸酯，然后，將此與環(huán)戊烯在適宜的催化劑和堿存在下偶合，得到式(XXII)的化合物(xxn):其中RSA具有如上所給出的意義，以及隨后在適宜的催化劑存在下氳化，得到環(huán)戊烷衍生物(xxm)其中RSA具有如上所給出的意義，(參見反應(yīng)方案1)。式(XIX)的化合物可以通過三烷基鋁化合物或烷基銅酸鹽(cuprate)與維斯納金(Visnagm)(5-甲氧基-2-甲基呋喃并色酮)(XXIV)的1,4-加成獲<曰付，(XXIV)或通過(XXIV)的部分還原獲得(參見反應(yīng)方案1)。作為離去基團(tuán)XM尤選使用三氟曱磺酸酯基團(tuán)(三氟甲基磺酸酯)。為了將此基團(tuán)在方法步驟(XX)—(XXI)中引入，將苯酚衍生物(XX)在惰性溶劑如二氯曱烷或二曱基甲酰胺中與三氟曱磺酸酐或，優(yōu)選地，與N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺在堿如碳酸鉀、吡咬、2,6-盧剔。定、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下反應(yīng)。方法步驟(xxi)—(xxn)的惰性溶劑是，例如，醚，例如乙醚、二異丙醚、甲基井又丁基醚、二喁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或一縮二乙二醇二甲醚，烴，例如笨、甲笨、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如二曱基甲酰胺、二甲亞砜、N，N'-二曱基亞丙基脲(DMPU),N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈。還可能使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙腈。作為用于方法步驟(XXI)—(XXII)["Heck偶合"]的催化劑適宜的是，例如，乙酸釔(n)或三氟乙酸鈀(ii)，與三苯差、膦或三甲笨基膦，或二(二亞節(jié)基丙酮)4巴(0)—起。該反應(yīng)在加入i咸例如碳酸鉀或N,N-二異丙基乙胺的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)一般在+20。C至+120。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在+40。C至WOO。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所有上述反應(yīng)可以在大氣壓、高壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)4亍。一般，在每種情況下，反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行操作。式(ni)、(vn)、(xva)、(xvb)、(xvn)、(xvni)和(xxiv)的化合物是市場上可買到的，文獻(xiàn)中已知的或可以:接照類似于文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行制備。方案1.方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>.方案3.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案4.方案5.方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>[a):(li,2Q-氨基節(jié)滿醇，硼烷-WW-二乙基苯胺-絡(luò)合物，THF,RT;b):H2,Pd/C,EtOH].[a):H2,5%Rh-Kat.,EtOH，RT;b):DAST,CH2C12，-78°C—-15。C;c):(1凡25>氨基審滿醇，硼烷-WW-二乙基苯胺-絡(luò)合物'THF,RT].本發(fā)明的化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)并可用于預(yù)防和治療人和動(dòng)物中的疾病。本發(fā)明的化合物提供了另外一種治療選擇并且代表藥學(xué)的進(jìn)步。與迄今所使用的或現(xiàn)有技術(shù)已知的物質(zhì)相比，本發(fā)明的化合物具有改善的作用范圍。它們以大的特異性和好的耐受性而著稱。本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)特別是它們在人血漿中的高活性。同時(shí)，作為另一優(yōu)點(diǎn)，它們在脂肪組織中有本身減少沉積的傾向。本發(fā)明的化合物是膽固醇-酯-轉(zhuǎn)移-蛋白(CETP)的非常有效的抑制劑并且刺激膽固醇逆行轉(zhuǎn)運(yùn)。它們在血液中提高HDL膽固醇水平。本發(fā)明化合物特別適合于治療以及一級預(yù)防或二級預(yù)防冠心病，例如心肌梗死、心絞痛、心功能不全、心力衰竭、肺動(dòng)脈高血壓和與局部缺血相關(guān)的心損傷(急劇冠狀動(dòng)脈綜合征)。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防動(dòng)脈硬化、外周血管疾病、再狹窄、中風(fēng)和阿爾茨海默氏病。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療和預(yù)防^氐脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、脂肪過多(肥胖癥)、肥胖(肥胖癥)、胰腺炎、胰島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病后遺癥，例如，伴隨高脂血癥和代謝綜合征的視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。本發(fā)明化合物的藥理作用可以使用如下所述的CETP抑制試驗(yàn)進(jìn)行測定。別是上述疾病的用途。病，特別是上述疾病的藥物中的用途。此外，本發(fā)明的主題是一種用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的方法，該方法使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，或者，如果需要的話，與其它活性化合物聯(lián)用。此外，本發(fā)明的主題是藥物，其包含至少一種本發(fā)明化合物以及一種或多種其它活性化合物，該藥物用于治療和/或預(yù)防上述疾病。作為適合于聯(lián)用的活性化合物，例如并優(yōu)選提及扭4唐尿病藥，具有抗血纟全形成作用的物質(zhì)，降血壓物質(zhì)，改變脂肪代謝的物質(zhì)，具有抗炎作用的物質(zhì)，穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的物質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以優(yōu)選與一種或多種下面物質(zhì)聯(lián)用在derRotenListe2002/11,第12章中提到的抗糖尿病藥類型的活性化合物，具有抗血栓形成作用的藥物，例如并優(yōu)選，血小板聚集抑制劑或抗凝血?jiǎng)?，降血壓活性物質(zhì)，例如并優(yōu)選，鉤拮抗劑，血管緊張肽AII拮抗劑，ACE抑制劑，腎素抑制劑，P受體阻斷劑，oc受體阻斷劑，磷酸二酯酶抑制劑，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，cGMP水平增強(qiáng)劑，"泉苷受體激動(dòng)劑，醛甾酮拮抗劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，內(nèi)皮素拮抗劑，ECE抑制劑，血管肽酶抑制劑和利尿劑，和/或改變脂肪代謝的活性化合物，例如并優(yōu)選，曱狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑或氧角鯊烯環(huán)化酶抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR激動(dòng)劑，貝特類，脂肪酶抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，膽汁酸再吸收抑制劑，聚合膽汁酸吸附劑，脂蛋白(a)拮抗劑，RXR調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)劑，LXR調(diào)節(jié)劑，ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，大麻素受體l拮抗劑，瘦素受體激動(dòng)劑，鈴蟾肽受體激動(dòng)劑，組胺受體激動(dòng)劑和抗氧化劑/游離基清除劑。抗糖尿病藥將被理解為是指，例如并優(yōu)選，胰島素和胰島素衍生物，以及口服有效的具有降血糖作用的活性化合物。在此，胰島素和胰島素衍生物包括動(dòng)物、人或生物技術(shù)來源的胰島素及其混合物。該口Jl有效的具有降血糖作用的活性化合物包括，例如并優(yōu)選，石黃酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸衍生物，^惡二唑烷酮類，p塞唑烷二酮類，葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，GLP-l激動(dòng)劑，DPPIV抑制劑，Ghrelm受體拮抗劑，CCK1受體激動(dòng)劑，瘦素受體激動(dòng)劑，胰島素敏化劑，涉及葡糖異生和/或糖原分解刺激的肝酶抑制劑，葡萄糖吸收調(diào)節(jié)劑和鉀通道開啟劑，例如，在WO97/26265和WO99/03861中公開的那些。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與胰島素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與磺酰脲類聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，曱苯石黃丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡。秦或格列齊特。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與雙胍聯(lián)合給藥，例如并4尤選，二曱雙胍。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸衍生物聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，瑞格列奈或那格列奈。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPARY激動(dòng)劑聯(lián)合給藥，例如噻唑烷二酮類，例如并優(yōu)選，匹格列酮或羅格列酮。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與混合PPARa/Y激動(dòng)劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，GI-262570(法格立他扎)、GW2331、GW409544、AVE8042、AVE8134、AVE0847、MK-0767(KRP-297)或AZ-242。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與葡糖苷酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，阿卡波糖、Adiposm、伏格列波糖或米格列醇。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與DPPIV抑制劑耳關(guān)合纟合藥，例如并l尤選，Vildaglipitm或Sitaglipitm。具有抗血栓形成作用的試劑將被理解為是指，優(yōu)選地，來自血小板聚集抑制劑的化合物，例如并優(yōu)選，阿斯匹林、氯砒格雷、噻氯匹定或潘生丁，或來自抗凝血?jiǎng)┑幕衔?。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑耳關(guān)合給藥，例如并優(yōu)選，Ximelagatran、美一立力。群、達(dá)比力口群、Tanogitran、比伐盧定或克賽。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，替羅非班或阿昔單抗。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與因子Xa抑制劑耳關(guān)合纟合藥，例如并優(yōu)選，Apixaban、雷4匕沙班、Otamixaban或Riv歸xaban。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，香豆素。降血壓藥將被理解為是指這樣的化合物，例如并優(yōu)選，選自釣拮抗劑，例如并優(yōu)選，化合物尼非地平、氨氯地平、尼群地平、尼索地平、維拉帕米或地爾硫卓，血管緊張肽AII拮抗劑，ACE抑制劑，腎素抑制劑，P阻斷劑，a阻斷劑和利尿劑的化合物。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與利舍平、米諾地爾、二氮嗪、雙肼酞。秦、肼苯噠嗪或釋放一氧化二氮(Stickoxid)的物質(zhì)，例如并優(yōu)選，丙三醇硝酸酯或硝普酸鈉聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血管緊張肽All拮抗劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、*#米沙坦、恩布沙坦、依貝沙坦、奧美沙坦、他索沙坦或沙普立沙坦。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福森普利、Qumopril、培哚普利或群多普利。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，阿利吉侖。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與P阻斷劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，普萘洛爾或阿替洛爾。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與利尿藥聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，呋塞米。脂肪代謝調(diào)節(jié)劑將被理解為是指，例如并優(yōu)選，選自下面的化合物曱狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR激動(dòng)劑，貝特類，膽固醇吸收抑制劑，膽汁酸重吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑，聚合膽汁酸吸附劑，脂蛋白(a)拮抗劑和大麻素受體1拮抗劑。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，D-甲狀腺素，3,5,3'-三碘曱腺原氨酸(T3),CGS23425或阿昔替羅(CGS26214)。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，BMS-188494或TAK475。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，阿伐麥布、依魯麥布或CS-505。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，依澤替米貝、替奎安或帕馬苷。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽汁酸重吸收抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，Barixibat、AZD7508、SC435、SC635、S-8921、264W94或HM1453。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑耳關(guān)合給藥，例如并優(yōu)選，英普他派、BMS-201038或R-103757。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與PPARa激動(dòng)劑聯(lián)合給藥，例如，貝特類如非諾貝特、氯貝丁酯、苯扎貝特、環(huán)丙貝特或吉非貝齊，或例如并優(yōu)選，GW9578、GW7647、LY-518674或NS-220。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR5激動(dòng)劑耳關(guān)合給藥，例如并優(yōu)選，GW501516。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與混合的PPARcx/Y激動(dòng)劑聯(lián)合》合藥，例如并優(yōu)選，GI-262570(法才各立他4匕)、GW2331、GW409544、AVE8042、AVE8134、AVE0847、MK-0767(KRP-297)或AZ-242。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與混合的PPARoc/y/5激動(dòng)劑耳關(guān)合纟合藥，例如并優(yōu)選，MCC-555。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑聯(lián)合給藥，所述脂肪酶抑制劑選自內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，胰脂肪酶抑制劑，胃脂肪酶抑制劑，激素敏感脂肪酶抑制劑或肝脂肪酶抑制劑。在本發(fā)明的一種特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與胰脂肪酶抑制劑聯(lián)合給藥，優(yōu)選脂酶他汀類，例如，奧利司他。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與聚合膽汁酸吸附劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，消膽胺、考來替泊、Colesolvam、考來股或Colestimide。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑耳關(guān)合鄉(xiāng)會藥，例如并優(yōu)選，Gemcabenecalcium(CI-1027)或煙酸。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與大麻素(Cannabmoid)受體1拮抗劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，利莫那班。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與煙酸受體拮抗劑耳關(guān)合鄉(xiāng)會藥，例如并優(yōu)選，Nmspan、阿西莫司或煙酸戊四醇酯。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與抗氧化劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，普羅布考、AGH067或Bo653。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥，例如，利非貝羅。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與選自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如并優(yōu)選，洛伐他汀、辛伐他j汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、羅蘇估J也汀、西立伐^也汀或匹伐他汀。本發(fā)明的主題還是本發(fā)明的化合物與減少HMG-CoA還原酶基因表達(dá)的物質(zhì)的組合。這些物質(zhì)例如可以是HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄或HMG-CoA還原酶翻譯的抑制劑。HMG-CoA還原酶基因表達(dá)的抑制例如可以通過抑制S1P(位點(diǎn)-1)蛋白酶起作用，或通過降低SREBP(甾醇受體結(jié)合蛋白)水平起作用。本發(fā)明的主題還是本發(fā)明的化合物與可能具有抗炎作用和/或穩(wěn)定動(dòng)脈石更化斑塊的物質(zhì)的組合。這些物質(zhì)例如可以是NSAID類的活性4匕合物，Lp-PLA2拮抗劑或趨化因子受體拮抗劑，例如，IL-8受體拮抗劑或MCP-1拮抗劑。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與Lp-PLA2拮抗劑耳關(guān)合給藥，例如并優(yōu)選，Darapladib或Goxalapladib。本發(fā)明的活性化合物組合具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)并可以用于預(yù)防和治療疾病。本發(fā)明的活性化合物組合特別適合于治療以及用于一級預(yù)防或二級預(yù)防冠心病，例如心肌梗死、心絞痛、心功能不全、心力衰竭、肺動(dòng)脈高血壓和與局部缺血相關(guān)的心損傷(急劇冠狀動(dòng)脈綜合征)。此外，本發(fā)明的活性化合物組合可用于治療和預(yù)防動(dòng)J永硬化、外周血管疾病、再狹窄、中風(fēng)和阿爾茨海默氏病。此外，本發(fā)明的活性化合物組合還可以用于治療和預(yù)防4氐脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、脂肪過多(肥胖癥)、肥胖(肥胖癥)、胰腺炎、胰島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病后遺癥，例如，伴隨高脂血癥和代謝綜合征的視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。此外，本發(fā)明的活性化合物組合適合于治療高血壓和炎癥。此外，本發(fā)明的主題是一種藥物，其包含至少一種本發(fā)明化合物，通常與一種或多種惰性無毒藥學(xué)上合適的助劑一起，以及它們用于上述目的的用途。本發(fā)明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。為此，它們可以以適合的方式給藥，例如，通過口、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、皮膚、經(jīng)皮、結(jié)膜、耳或作為植入物或支架。對于這些給藥途徑，本發(fā)明化合物可以以適合的給藥形式給藥。適合于口服給藥的給藥形式是按照現(xiàn)有技術(shù)起作用的那些，其迅速地和/或以改進(jìn)形式釋放本發(fā)明的化合物，并且其包含以晶體和/或無定型形式和/或溶解形式的本發(fā)明化合物，例如，片劑(未包衣片劑或包衣片劑，例如腸溶衣片劑，或包衣能延遲溶解或不溶解的片劑，其控制本發(fā)明化合物的釋放)，在口腔中快速崩解的片劑，或膜劑/糯米紙嚢劑，膜劑/凍干粉針劑、膠嚢(例如硬膠嚢或軟明膠膠囊)，糖衣片劑，粒劑，丸劑，粉劑，乳劑，混懸液，氣霧劑或溶液。腸胃外給藥可以避免吸收階段(例如，靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、賁門內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰髓內(nèi))或涉及吸收(例如，肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi))。用于腸胃外給藥的合適的給藥形式尤其是以溶液、混懸液、乳劑、凍干劑或無菌粉劑形式的注射和輸液制劑。對其它給藥途徑適合的是例如吸入藥物形式(尤其是粉劑吸入劑、噴霧劑)、滴鼻劑、-溶液或-噴霧劑、舌、舌下或頰給藥的片劑、膜劑/糯米紙或膠嚢、栓劑、耳-或眼制劑、陰道膠嚢、水性混懸液(洗液、搖動(dòng)混合物)、親脂性混懸液、膏劑、乳膏、經(jīng)皮治療體系(例如貼片)、乳劑、糊劑、泡沫劑、樸粉、植入物或支架。優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是口服給藥。本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為所述的給藥形式。這可以以本身已知的方式通過與惰性無毒藥學(xué)上合適的助劑混合進(jìn)行。這些助劑包括，尤其是，載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，人造和天然聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如，抗氧化劑，例如，抗壞血酸)，著色劑(例如無機(jī)顏料，例如，氧化4失)以及)p未覺和/或氣味矯味劑。一般，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有利的是，在腸胃外給藥的情況中，以約0.001-1mg/kg,優(yōu)選約0.01-0.5mg/kg體重的用量給藥以獲得有效的結(jié)果。在口服給藥的情況中，所述劑量約為0.01-100mg/kg,優(yōu)選約0.01-20mg/kg以及更特別優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。然而，根據(jù)體重、給藥途徑、個(gè)體對活性化合物的應(yīng)答、制劑的類型以及給藥時(shí)間點(diǎn)或間隔，任選需要時(shí)，有可能偏離所提及的量。因此，在一些情況中，小于上述最低量可能已經(jīng)足夠了，而在另外的情況中，可以超過所提及的上限。在較大量給藥的情況中，建議在一天當(dāng)中將劑量分成若干次單獨(dú)給藥。下面的示范性實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行解釋。本發(fā)明不局限于所述實(shí)施例。除非另有說明，在下面測試和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)是指重量百分比；份是重量份。液體/液體-溶液的溶劑比例、稀釋比例以及濃度數(shù)據(jù)在每種情況下基于體積。具體實(shí)施方式A.實(shí)施例縮寫abs.纟色對Ac乙酰基acac乙?；猁}analyt.分析純的BSA牛血清白蛋白CE月旦固醇酯CETP膽固醇酯-轉(zhuǎn)移蛋白DCI直接化學(xué)電離(在MS中)d天(們)DAST三氟化二乙氨基硫de非對映體過量DIBAL-H氬化二異丁差、鋁DMAP4-N,N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二曱基曱酰胺DMPDess-Martin-Periodman試齊:DMSO二甲亞石風(fēng)d.Th.理論值的(在產(chǎn)率方面)EDTA乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸ee對映異構(gòu)體過量EIeq.ESIEtEtOAcGC/MShHDLHPLCKat.LC/MSLDLMeminMSMTBENMRPBSPdCl2(dppf)PhPrprap.racRTRtSPATBAFTBSTfTHFTolTns電子^5並撞電離(在MS中)當(dāng)量(們)電噴射電離(在MS中)乙基乙酸乙酯氣相色譜-耦合的質(zhì)譜小時(shí)(們)高密度脂蛋白高壓、高效液相色i普催化劑液相色譜-耦合的質(zhì)鐠低密度脂蛋白甲基分鐘(們)曱基叔丁基醚核磁共振波i普磷酸鹽緩沖鹽水二(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(n)苯基丙基制備性外消旋的室溫保留時(shí)間(在HPLC中)閃爍親近(proximity)測定法氟化四正丁基銨叔丁基二甲基曱硅烷基三氟甲磺酸酯(三氟曱基磺酰基)四氪吹喃甲苯基三(羥曱基)氨基曱烷UV紫外分光法v/v體積對體積比(溶液中的)w/v體重對體積比(溶液中的)LC/MS-,GC/MS-和HPLC-方法方法l(pr印.HPLC):儀器類型AbimedGilson305;柱子YMCGELODS-AQS-5/15pm，250mmx30mm;流動(dòng)相梯度乙腈/水50:50—80:20(15mm)—95:5(27mm);流速40ml/mm;UV才企觀'J:210nm。方法2(pr沖.HPLC,手性)柱子ChiralpakAD-H,250mmx20mm;流動(dòng)相異己烷/異丙醇97:3(20mm);流速15ml/mm;溫度24°C;UV檢測254nm。方法3(prap.HPLC):^i子Kromasil100C185|im,250mmx20mm;流動(dòng)相乙月青〃Jc60:40(9mm);流速25ml/mm;溫度40°C;UV才全測280nm。方法4(analyt.HPLC,手性)儀器類型HP1100;柱子ChiralpakIA,250mmx4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速1.5ml/mm;溫度24°C;UV檢測254腿。方法5(analyt.HPLC,手性)儀器類型HP1100;柱子ChiralpakIA,250mmx4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速1ml/mm;溫度24°C;UV才僉測260nm。方法6(analytHPLC,手性)儀器類型HP1100;柱子ChiralpakIA,250mmx4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速2ml/mm;溫度24°C;UV檢觀'J:254腿。方法7(LC/MS):MS儀器類型MicromassZQ;HPLC4義器類型WatersAlliance2795;柱子PhenomenexSynergi2|iHydro-RPMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%濃度甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%濃度曱酸；梯度0.0mm90%A—2.5mm30%A—3.0mm5%A~>4.5min5%A;5克速0.0min1ml/min—2.5min/3.0min/4.5mm2ml/mm;爐溫50°C;UV才全測210nm。方法8(LC/MS):儀器HPLCAgilent1100系列的MicromassQuattroLCZ;柱子PhenomenexSynergi2|nHydro-RPMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%濃度甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%濃度曱酸；梯度0.0mm90%A—2.5min30%A—3.0min5%A—4.5min5%A;i充速0.0min1ml/min—2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;火戶溫50°C;UV^全測208-400nm。方法9(LC/MS):MS儀器類型MicromassZQ;HPLC儀器類型HP1100系列；UVDAD;柱子PhenomenexSynergi2|tiHydro-RPMercury20mmx4mm;流動(dòng)相A:11水+0.5ml50%濃度甲酸，流動(dòng)相B:11乙腈+0.5ml50%濃度甲酸；梯度0.0mm90%A—2.5mm30%A—3.0mm5%A—4.5min5%A;;^速0.0min1ml/min—2.5min/3.0mm/4.5mm2ml/mm;爐溫50°C;UV才全測210nm。方法10(GC/MS):儀器MicromassGCT,GC6890;柱子RestekRTX-35MS,30mx250x0.25恒定氦氣流速0.88ml/mm;爐溫60°C;進(jìn)口溫度250°C;梯度60。C(維持0.30mm),50°C/mm—120°C，16°C/min—250°C,30°C/mm—300。C(維持1.7min)。方法ll(analyt.HPLC):儀器HP1100帶DAD檢測；柱子Kromasil100RP-18,60mmx2.1mm,3.5pm;流動(dòng)相A:5mlHClO4(70。/o濃度)/升水，流動(dòng)相B:乙腈；梯度0mm2%B—0.5mm2%B—4.5mm90%B—6.5mm90%B—6.7mm2%B—7.5mm2%B;流速0.75ml/mm;溫度30°C;UV沖全領(lǐng)寸210nm。方法12(prap.HPLC):柱子KromasilC18,250mmx20,25,30或40mm;流動(dòng)相A:水+1%甲酸，流動(dòng)相B:乙腈；梯度90-95%A—95%B;流速10-50ml/mm;室溫；UV才企領(lǐng)'J:210-254nm。起始化合物和中間體實(shí)施例1A4-甲氧基-7,7-二曱基-6,7-二氳-5H-呋喃并(furo)[3,2-g]苯并吡喃巧-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在氬氣中，25g維斯納金(108.6mmol)懸浮在500ml絕對乙醚和50ml絕對四氫吹喃中，加入2.23g(8.7mmol)乙酰基丙酮酸鎳(n),接著將混合物冷卻至-20。C。在此溫度下，緩慢加入81.44m1(162.9mmol)的三甲基鋁(2M溶液在己烷中)，然后，混合物緩慢地溫?zé)嶂?。C并繼續(xù)進(jìn)行攪拌。1小時(shí)后，加入500ml的飽和酒石酸鉀/鈉溶液(猛烈放出氣體)，然后，混合物用500ml乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)相分離，水相用乙酸乙酯再次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在辟iJ臾鈉中干燥，過濾，接著蒸發(fā)至干。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)。這得到23.28g(理論值的86%)的標(biāo)題化合物。'H-畫R(300MHz'CDC13):S=7.42(d,1H)，6.91(d，1H),6.72(s，1H),4.15(s,3H),2.71(s,2H),1.44(s,6H).MS(ESIpos):m/z=247(M+H)十，269(M+Na)+HPLC(方法ll):Rt=4.30min.實(shí)施例2A7_羥基-5-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氳吡喃-6-甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>起初加入500mg(2.03mmol)4-曱氧基-7,7-二甲基-6,7-二氬-5H-呋喃并[3，2-g]苯并吡喃-5-酮(實(shí)施例1A)和666mg(2.54mmol)三苯基膦，4妻著加入50ml二氯曱烷?；旌衔锢鋮s至-78。C,然后引入臭氧約5mm。一旦溶液顏色變?yōu)樗{(lán)色，用氧氣吹洗過量的臭氧。將該溶液再攪拌2小時(shí)，然后將溶液緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將混合物濃縮，剩余的殘余物在硅膠柱上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:l),這得到370mg(理論值的72%)的標(biāo)題化合物。'H層薩R(300MHz,CDC13):S=12.31(s,1H),10.15(s,1H)，6.20(s，1H),4.00(s，3H),2.69(s,2H),1.46(s，6H).MS(ESIpos):m/z=251(M+H)+.實(shí)施例3A6-曱?；?5-曱氧基-2,2-二曱基-4-氧代-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-7-基三氟曱磺酸酯在氬氣中，將9.1g(36.36mmol)的7-羥基-5-甲氧基-2,2-二曱基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-曱醛(實(shí)施例2A)和10.14m1(72.73mmol)的三乙胺溶于180ml二氯甲烷中。將該混合物冷卻至0°C,加入15.59g(43.64mmol)的N,N-二(三氟甲磺?；?苯胺和一刮鏟尖的DMAP,除去冷卻，接著將混合物在室溫下再攪拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀釋，在每種情況下用水和飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有一幾相在石危酸4美中干燥，過濾，接著濃縮至干。殘余物用硅膠色譜分離(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—5:1—3:1)。這得到13.65g(理論值的98%)的標(biāo)題化合物。'H-畫R(300MHz,CDC13):5=10.27(s,1H),6.68(s，1H)，4.01(s,3H)，2.77(s'2H),1.51(s,6H).MS(ESIpos):m/z=383(M+H)+.F，d實(shí)施例4A和實(shí)施例5A7-環(huán)戊-2-烯-1-基-5-甲氧基-2,2-二曱基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-甲醛(實(shí)施例4A)和7_環(huán)戊_3-烯-1-基-5-甲氧基-2,2-二曱基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-甲醛(實(shí)施例5A)在氬氣中，將5g(13.08mmol)的6-甲?；?5-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-7-基三氟曱磺酸酯(實(shí)施例3A)、46m1(523.14mmol)的環(huán)戊烯和2.73m1(15.7mmol)的N，N-二異丙基乙胺溶于125ml乙腈中。加入29.4mg(0.13mmol)的醋酸鈀(II)和79.6mg(0.26mmol)的三-o-曱笨基膦，將氬氣通過該溶液，然后，將該混合物在回流下加熱(42-45。C)。將該混合物攪拌過夜，加入相同數(shù)量的乙酸鈀(II)和三-o-甲苯基膦，接著將混合物在回流下繼續(xù)攪拌?？偣?4h后，將混合物冷卻，通過硅月交層過濾，接著將濾餅用乙酸乙酯充分洗滌。該溶液用乙酸乙酯稀l奪，然后用々包和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石危酸鈉中干燥，過濾并濃縮。獲得的殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。這得到3.35g(理論值的85。/。)的產(chǎn)物混合物，該產(chǎn)物為7:3比例的7-環(huán)戊-2-烯-l-基-5-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-曱醛和7-環(huán)戊-3-烯-1-基-5-曱氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-甲醛。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=10.46(s,1H),6.72/6.66(s,1H),6.05-5.98(m,1H),5.79-5.63(m,1H)'4.884.78和4.57>4.47(m,1H),3.96/3.95(s，3H)，2.92-2.80和1.62-1.49(m，1H),2.71(s,2H)，2.66-2.53(m,1H),2.47-2.30(m,2H)，1.48(s,6H).MS(DCI):m/z=301(M+H)+,318(M+NH4)+.實(shí)施例6A7-環(huán)戊基-5-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代苯并二氬吡喃-6-甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在氬氣中，將3.3g(11mmol)的7-環(huán)戊-2-烯-l-基-5-甲氧基_2,2-二曱基_4-氧代苯并二氫吡喃-6-甲酪和7-環(huán)戊-3-烯-l-基-5-曱氧基-2,2-二曱基匿4-氧代苯并二氫吡喃^-曱醛(實(shí)施例4A/SA)的混合物溶于200ml乙酸乙酯中，加入500mg的4巴/^友(10%),-接著在室溫下在大氣壓下加入氫氣。1小時(shí)后，該混合物通過硅膠層過濾，接著將濾餅用乙酸乙酯充分洗滌，然后將濾液濃縮。這得到3.3g(理論值的99%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=10.42(s，1H),6.78(s,1H)，4.04(七重峰,1H),3.92(s,3H)，2.71(s'2H)，2.12-2.03(m,2H)，1.83-1.68(m,4H)，1.57-1.43(m,8H).MS(DCI):m/z=303(M+H)+,320(M+NH4)+.實(shí)施例7A7_環(huán)戊基_6_{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-曱氧基-2,2-二甲基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酉同在氬氣中，3.7g(12.24mmol)的7-環(huán)戊基-5-曱氧基-2,2-二曱基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-曱醛(實(shí)施例6A)懸浮在150ml四氳呋喃中，接著冷卻至-78。C。緩慢加入29.4m1(14.68mmol)之前新鮮制得的溴化[4-(三氟曱基)苯基]鎂在四氬呋喃中的0.5M溶液。然后，將混合物溫?zé)嶂?20。C并在此溫度下攪拌30分鐘。在-20。C,再加入12.3m1(6.15mmol)上述格利雅溶液，接著將混合物再攪拌45mm。然后，該混合物用5%濃度的碳酸氫鈉溶液水解，然后用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石克酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。4且產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜分離(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1—2:1)。這得到2.35g(理論值的43%)的標(biāo)題化合物。'H匿NMR(400MHz,CDC13):5=7.59(d,2H)，7.44(d，2H),6.74(s,1H),6.16(d,1H)，3.72(d,1H),3.27-3.16(m,4H)，2.72-2.61(m,2H),2.06-1.95(m'1H)，1.91-1.55(m，7H),1.48(s,3H)，1.47(s,3H).MS(DCI):m/z=449(M+H)+,466(M+NH4)+.實(shí)施例8A7-環(huán)戊基-5-甲氧基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟曱基)苯甲?；鵠-2,3-二氫-4H-苯并外匕喃-4-酮100mg(0.22mmol)的7-環(huán)戊基-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-曱氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例7A)溶于5ml二氯甲烷中，加入194mg(2.23mmol)的氧化錳(IV),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物通過石圭膠層過濾，接著將濾餅用乙酸乙酯充分洗滌，然后將濾液濃縮至干。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜分離(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。這得到82.5mg(理論值的83%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz，CDC13):S=7.93(d，2H)，7.70(d,2H),6.78(s,1H),3.64(s,3H),2.78-2.68(m,3H)，1.92-1.81(m>2H),1.79-1.70(m,2H),1.62-1.50(m,4H)，1.49(s,6H),MS(DCI):m/z=447(M+H)+.實(shí)施例9A7-環(huán)戊基-5-羥基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟甲基)苯曱酰基]-2,3-二氫-4H-苯并口比喻-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在氬氣中，將3.10g(6.94mmol)的7-環(huán)戊基-5-甲氧基-2,2-二甲基_6-[4-(三氟曱基)苯曱?；鵠-2,3-二氬-411-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例8A)溶于30ml絕對二氯甲烷中。將混合物冷卻至-78。C,力。入6.25m1(6.25mmol)的三溴化硼(lM在二氯甲烷中)，接著將淺黃色溶液在-78。C下進(jìn)行攪拌。1.5h后，加入另外6.25m1(6.25mmol)的三溴化硼(lM在二氯甲烷中)，接著將混合物在-78。C下繼續(xù)進(jìn)行攪拌。30mm后，加入另夕卜1.39m1(1.39mmol)的三溴化硼(lM在二氯曱烷中)。30mm后，力口入100ml水，接著將混合物攪拌30min,然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后，所述的混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和,友酸氫鈉溶液洗滌一次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，在^L酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯25:1)。這得到1.85g(理論值的62%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=11.79(s,1H),7.99(d,2H),7.72(d,2H),6.49(s,1H),2.82(七重峰,1H),2.76(s,2H),1.94-1.82(m，2H)，1.81-1.70(m,2H),1.62-1.47(m,10H).MS(DO):m/z=433(M+H)+，450實(shí)施例10A7_環(huán)戊基_2,2_二曱基_4-氧代-6-[4-(三氟曱基)苯甲?；鵠-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>基-5-羥基-2，2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯曱?；鵠-2,3-二氫-411-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例9A)溶于3ml絕對二曱基甲酰胺中。將該混合物冷卻至0°C，加入137mg(0.99mmol)碳酸鉀，接著將混合物攪拌15mm,然后冷卻至-20。C。然后緩慢滴加338mg(0.95mmol)N,N-二(三氟甲磺?；?苯胺在1.5ml絕對二曱基甲酰胺中的溶液。將所述混合物在-20。C攪拌1小時(shí)，然后緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，接著繼續(xù)攪拌。3h后，加入另外20mg(0.06mmol)N,N-二(三氟甲磺?；?苯胺，接著將混合物在室溫下繼續(xù)攪拌。2h后，向混合物中加入氯化餘溶液，混合物用水和乙酸乙酯稀l奪，分離有^幾相，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鎂中千燥，過濾，接著濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色語分離(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。這得到482mg(理論值的95%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=7.89(d，2H),7.72(d，2H),7.09(s,1H),2.89(七重峰，1H),2.80(s，2H)，2.10-1.45(m,14H).MS(ESIpos):m/z=565(M+H)+,582(M+NH4)+.實(shí)施例11A7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-6-[4-(三氟曱基)苯曱酰基]-2,3-二氫一4H-苯并吡喃-4-酉同在已經(jīng)加熱干燥的燒瓶中，最初加入250mg(0.44mmol)7-環(huán)戊基-2,2-二甲基-4-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(實(shí)施例IOA)、81mg(0.58mmol)4-氟苯基硼酸、160mg(0.75mmol)磷酸鉀和56mg(0.05mmol)四(三苯基膦)釔(O),接著將該裝置通過反復(fù)抽真空并用氬氣排氣進(jìn)行沖洗。然后，加入4ml二嗜烷，將該裝置封閉，反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。將混合物冷卻，接著通過珪月交層過濾，將濾餅用乙酸乙酯充分洗滌，然后將濾液濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色鐠提純(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—5:1)。這得到194mg(理論值的86%)的標(biāo)題化合物。'H-畫R(300MHz,CDC13):S=7.60-7.49(m，4H),7.15-6.45(m,5H),2.81-2.60(m，3H)，2.18-1.96(br.s,1H)，1.84-1.45(m,13H).MS(DCI):m/z=511(M+H)+,528(M+NH4)+.實(shí)施例12A[4-(三氟曱基)苯基]曱酮在氬氣中，將111mg(0.71mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇首先加入到100ml絕對四氫呋喃中，接著在攪拌下加入3.36ml(18.89mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將混合物攪拌30min。然后，混合物冷卻至0°C,加入溶于150ml絕對四氬吹喃中的2.41g(4.72mmol)7-環(huán)戊基_5-(4-氟苯基)-2,2-二曱基-6-[4-(三氟曱基)苯甲?；鵠-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例IIA)。在解凍冰浴中，將混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。攪拌過夜后，向混合物中加入曱醇，將混合物濃縮至干，然后將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中?；旌衔镉?N鹽酸洗滌兩次，用^L和^友酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。殘余物用硅膠柱色語提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯l(H)。這得到.72g(理i^值的71%)的標(biāo)題4匕合物，其具有92%的ee值。隨后，在手性相上進(jìn)行對映異構(gòu)體色i普分離[柱ChiralpakAD-H,250x20mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速15ml/mm;24°C;檢測254nm],得到1.3g所需的對映體純的化合物。Rt=14.62min[柱ChiralpakID,250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速l.Oml/mm;檢測254nm]。'H-NMR(300MHz，CDC13):S=7.61(d,2H),7.54(d,2H),7.20-6.74(m，5H)，4.70(br.s,1H),2.72(七重峰,IH)，2.02(d,2H),2.00-1.41(m,14H).MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+.實(shí)施例13A氧基}-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]曱酮在氬氣中，200mg(0.39mmol)[(4S)-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,2-二曱基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]曱S同(實(shí)施例12A)和180|iil(1.56mmol)2,6-二曱基吡啶溶于1.25ml甲苯中，接著冷卻至-20。C。滴加0.18m1(0.78mmol)三氟曱磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基酯)在1.25ml曱苯中的溶液，接著將混合物在-2(TC攪拌15mm,然后溫?zé)嶂?。C并攪拌1小時(shí)。加入另夕卜18(il(0.078mmol)三氟甲磺酸(叔丁基二甲基曱硅烷基酯)，接著再繼續(xù)攪拌1.5h。力口入5mlO.IN鹽酸，接著將混合物用乙酸乙酯多次萃取。有機(jī)相用飽和石灰酸氳鈉溶液和飽和氯化鈉溶液的1:1混合物以及用飽和氯化鈉溶液洗滌，在石克酸鈉中干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯15:1)。這得到227mg(理論值的93%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.75-7.30(br.s,4H),7.20-6.47(m,5H),4.36(br.s,1H),2.71(br.s,1H),2.09(dd，1H),2.00-1.90(m,1H)，1.80-1.61(m，4H)，1.59-1.41(m,10H),0.69(s，9H)，-0.12(s，3H),-0.73(s,3H).MS(DCI):m/z=644(M+NH4)+.實(shí)施例14A氧基卜7-環(huán)戊基巧-(4-氟苯基)-2,2-二曱基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟曱基)苯基]甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在氬氣中，首先將102mg(0.16mmol)[(4S)-4-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃_6-基][4-(三氟曱基)苯基]曱酮(實(shí)施例13A)加入到2ml絕對曱苯中，接著冷卻至—78。C。緩慢滴加250|il(0.25mmol)氫化二異丁基鋁溶液(lM在己烷中)，接著將該混合物在-78。C攪拌。30mm后，滴加另外80^1(0.08mmol)氫化二異丁基鋁溶液(lM在己烷中)，接著將該混合物再攪拌30mm。加入20%濃度的酒石酸鈉/鉀溶液，接著將該混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在石危酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。獲得的粗產(chǎn)物用制備性硅膠厚層色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純。這得到47mg(理論值的46%)的標(biāo)題化合物，其在沒有進(jìn)一步表征的情況下就用于下一步中。實(shí)施例15A叔丁基[((43)-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2>二甲基—3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]二曱基硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在氬氣中，47mg(0.07mmol)的[(4S)-4-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-2,2-二曱基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]曱醇(實(shí)施例14A)溶于S00(il二氯甲烷中，接著在室溫下緩慢加入16.3pl(0.12mmol)三氟化二乙氨基硫?；旌衔镌谑覝叵聰嚢鑜h,然后加入水，接著將該混合物用二氯曱烷多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氳鈉溶液洗滌一次，接著用々包和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性硅膠厚層色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純。這得到21mg(理論值的45%)的標(biāo)題化合物。MS(ESIpos):m/z=499[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+.實(shí)施例16A5—羥基_2,2-二曱基-4-氧代-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-7-基三氟曱磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在(TC下，將4.88g(35.3mmol)碳酸鐘加入到6.69g(32.1mmol)5,7-二羥基-2,2-二曱基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮[根據(jù)L.Xie,Y.Takeuchi,M.Cosentmo,A.T.McPhail,K,H.Lee,J.Med.Chem.41,664-671(2001)制備]在80ml二甲基曱酰胺中的溶液中，接著所述混合物在此溫度下攪拌15mm。然后，將混合物冷卻至-20。C，緩慢滴加11.48g(31.1mmol)N-苯基-二(三氟曱磺酰亞胺)在50ml二甲基甲酰胺中的溶液?；旌衔镌诖藴囟认聰嚢?h，然后加入10ml飽和石炭酸氫鈉溶液和1000ml水，混合物在每種情況下用500ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的有才幾相用200ml水和200ml飽和碳酸氳鈉溶液洗滌，接著在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1),得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率8.50g(理論值的78%)LC/MS(方法9):Rt=2.94mm.MS(ESIpos):m/z=341(M+H)+'H-NMR(CDC13，300MHz):S=1.49(s，6H),2.78(s,2H)，6.34(d,1H),6.39(d,1H).實(shí)施例17A5-羥基-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酉同OHO在0。C下，將450mg(550iumol)二(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(n)/二氯甲烷絡(luò)合物加入到4.25g(12.5mmol)5-鞋基-2,2-二曱基-4-氧代-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(實(shí)施例16A)和1.59g(37.5mmol)氯化鋰在80ml脫氣二甲基甲酰胺中的溶液中。然后，緩慢滴加24.98ml(24.98mmol)二異丙基鋅在曱苯中的1M溶液。在0。C下攪拌10mm后，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认略贁嚢?h。反應(yīng)溶液小心地用水水解，用1M鹽酸酸化，用500ml水稀釋，接著在每種情況下用500ml乙酸乙酯萃取兩次。用100ml水和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌后，合并的有機(jī)相在硫酸鍰中干燥，接著在減壓下濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，其為異構(gòu)體5-羥基-2,2-二曱基-7-丙基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酮的2:1混合物。收率2.06g(理論值的66%)LC/MS(方法7):Rt-2.60min(主要異構(gòu)體)，Rt-2.65min(次要異構(gòu)體)MS(ESIpos):主要異構(gòu)體m/z=235(M+H)+;次要異構(gòu)體m/z=235(M+H)+'H-NMR(CDC13,400MHz):主要異構(gòu)體5=1.21(d,6H),1.46(s,6H),2.71(s,2H),2.73-2.85(m,1H),6.28(d,1H),6.37(d,1H),11.62(s，1H);次要異構(gòu)體5=0.94(t,3H)'1.46(s,6H)，1.58-1.71(m,2H)，2.48(t,2H),2.72(s,2H),6.22(d,1H),6.30(d,1H)，11.64(s,m).該異構(gòu)體的混合物通過制備性HPLC分離(方法3),得到1.03g異構(gòu)體純的5-羥基-7-異丙基-2，2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮Rt=3.35min(HP1100;KromasilC185拜，250mmx4mm;40°C;流速1ml/mm;4會測280nm;流動(dòng)相乙腈/水70:30)。實(shí)施例18A5-羥基-7-異丙基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-甲醛OOHO在-50。C下，將13.19ml(13.19mmol)氯化鈦(IV)在二氯甲烷中的1M溶液滴加到1.03g(4.40mmol)5-羥基-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氬-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例17A)在50ml二氯曱烷中的溶液中，接著將該混合物在此溫度下攪拌5mm。然后，緩十曼滴加437^1(4.84mmol)二氯甲基曱醚。在2.5h內(nèi)，將混合物解凍至-25。C。然后，混合物用乙酸乙酯和1M鹽酸稀釋，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠柱色語提純(流動(dòng)相環(huán)己丈克/乙酸乙酯16:1)。收率1.05g(理論值的91%)LC/MS(方法9):Rt=2.72min.MS(ESIpos):m/z=263(M+H)+'H-畫R(CDC13,300MHz):S=1.19(d'6H),1.52(s,6H)，2.78(s,2H),4.02"4.17(m，IH)，6.46(s,IH)，10.49(s，1H),12.70(br.s,1H).實(shí)施例19A6-曱?；?7-異丙基-2，2-二曱基-4-氧代-3，4-二氬-2H-苯并吡喃-5-基三氟曱石黃酸酯CF3o二s二ooooH在(TC下，1.35g(9.77mmol)碳酸鉀加入到2.33g(8.88mmol)5-羥基-7-異丙基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氳吡喃-6-曱醛(實(shí)施例18A)在20ml二甲基曱酰胺中的溶液中，接著將混合物在0。C下攪拌15mm。然后在-20匸下，滴加3.49g(9.77mmol)N-苯基-二(三氟甲磺酰亞胺)在15ml二曱基甲酰胺中的溶液，接著將混合物在此溫度下攪拌lh。然后，在3h內(nèi)，將混合物解凍至0°C,然后加入々包和氯化4妄溶液和200ml水。用2x150ml乙酸乙酯萃取后，合并的有機(jī)相用150ml飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂中干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物用環(huán)己烷結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率2.65g(理論值的76%)LC/MS(方法7):Rt=2.76min.MS(ESIpos):m/z=395(M+H)+'H-畫R(CDC13,300MHz):S=1.24(d,6H),1.52(s，6H),2.79(s，2H),3.884.03(m,1H),7.04(s,1H),10.38(s,1H).實(shí)施例20A5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將800mg(2.03mmol)6-甲?；?7-異丙基-2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酉旨(實(shí)施例19A)、369mg(2.64mmo1)4-氟苯基硼酸、164mg(142pmol)四(三苯基膦)鈀和731mg(3.45mmol)碳酸鉀在10ml脫氣二嚅烷中的溶液在IO(TC攪拌過夜。冷卻至室溫后，向混合物中加入氯化銨溶液，接著將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥后，在減壓下除去溶劑，接著將殘佘物用柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1)。收率616mg(理論值的87%)LC/MS(方法7):Rt=2.79min.MS(ESIpos):m/z=341(M+H)+'H-NMR(CDC13,400MHz):5=1.28(d,6H),1.49(s，6H),2.64(s'2H),3.874.02(m,1H),7.02-7.24(m，2H)'9.60(s,1H).實(shí)施例21A1^-5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氬-4H-苯并吡喃-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在-78。C下，將2.29ml(U5mmol)新鮮制得的溴化[4-(三氟甲基)苯基]鎂在四氫呋喃中的0.5M溶液緩慢滴加到300mg(881iumol)5-(4-氟苯基)_7_異丙基_2，2-二甲基-4-氧代-苯并二氫吡喃-6-甲醛(實(shí)施例20A)在7ml四氫呋喃中的溶液中。然后，將該混合物緩慢地解凍至-20。C,接著在此溫度下攪拌45mm。然后，加入10%濃度的碳酸氳鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠柱色i普提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。收率400mg(理論值的85%)LC/MS(方法7):Rt=3.06minMS(ESIpos):m/z=503(M+H)+'H-NMR(CDC13，400MHz):5=0.66(d,3H),1.18(d,3H),1.47(s,3H),1.49(s,3H),2.12(d，1H),2.57(d，1H),2.68(d,1H),3.02-3.18(m'1H),5.68-5.77(m，1H),6.98(s，1H)，6.99-7.20(m，4H),7.32(d,2H)，7.53(d,2H).實(shí)施例22Amc-H^氟苯基)-6-{氟[4-(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮在-78。C下，將51|a1(380jamol)三氟化二乙氨基硫在1ml二氯甲烷中的溶液緩慢滴加到170mg(350jumol)rac-5-(4-氟苯基)-6-(羥基[4-(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例21A)在4.5ml二氯甲烷中的溶液中，接著將混合物在此溫度下攪拌2.5h。然后，將混合物緩慢解凍至-2(TC。然后，加入水，接著將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，接著在減壓下濃縮。殘余物用環(huán)己烷/乙酸乙酯(10:l)結(jié)晶，得到77mg目標(biāo)產(chǎn)物。在硅膠柱色語上對濃縮的母液進(jìn)行提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1),得到另外60mg的目標(biāo)化合物。收率137mg(理論值的78%)LC/MS(方法8):Rt=3.10m]nMS(ESIpos):m/z=489(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=0.74(d,3H),1.18(d,3H),1.48(s,3H),1.51(s,3H)，2.62(d,1H)，2.68(d，1H),2.82-2.98(m,1H),6.33(d,1H)，6.97(d，2H),7.03(s,1H),7.04-7.22(m,4H),7.57(d,2H).實(shí)施例23A5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，3-二氫一4H-苯并吡喃-4-酉同在0"C下，將174mg(410jumol)l,l-二氫-l,l,l-三乙酰氧基-l，2-苯硤酰(benziodoxol)-3(lH)-酮力口入到100mg(207jumol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例21A)在4.5ml二氯曱烷中的溶液中，接著將該混合物在此溫度下攪拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀釋并用1M氫氧化鈉水溶液洗滌三次。有^/L相在石克酸4美中干燥，然后在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱色鐠提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1)。收率86mg(理論值的86%)LC緒(方法9):R=3.32minMS(ESIpos):m/z=485(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):5=0.98-1.37(m,6H),1.39-1.64(m，6H),2.57-2.79(m，3H)，6.44-7.19(m，4H),7.03(s,1H)，7.53(d,2H),7.58(d,2H).實(shí)施例24Amc-5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-7-異丙基-2，2-二曱基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酉同F(xiàn)、o^CH，CH，-cc3olc在-78。C下，將2.35m1(1.19mmol)新鮮制得的溴化[4-(三氟甲氧基)苯基]鎂在四氫呋喃中的0.5M溶液緩慢滴加到338mg(990jLimol)mc-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氳吡喃-6-甲醛(實(shí)施例20A)和rac-5-(4-氟苯基)-7-正丙基-2,2-二曱基-4-氧代苯并二氳吡喃-6-甲醛的2:1混合物在8ml四氳吹喃中的溶液中。然后，將混合物緩慢解凍至-2(TC并在此溫度下攪拌45mm。然后，加入10%濃度的碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下除去溶劑，殘余物用制備性HPLC提純(方法1)。收率293mg(理"i侖值的59%)LC/MS(方法7):Rt=3.06minMS(ESIpos):m/z=503(M+H)+'H匿NMR(CDC13,300MHz):S=0.66(d,3H),1.18(d,3H),1.47(s,3H),1.49(s，3H)，2.12(d，IH)，2.57(d，1H),2.68(d，IH)，3.02-3.18(m,IH)，5.68-5.77(m,1H),6.98(s,1H),6.99-7.18(m,6H),7.22(d，6H).實(shí)施例25AraC-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-異丙基-2，2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酉同在-78。C下，將45ju1(340jumol)三氟化二乙氨基硫在1ml二氯甲烷中的溶液緩慢滴加到157mg(310jumol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟曱氧基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例24A)在4ml二氯曱烷中的溶液中，接著將混合物在此溫度下攪拌2.5h。然后，將混合物緩慢解凍至-15。C,并再攪拌1.5h。然后，加入水，接著將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相在錄u酸鈉中干燥，接著在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜分離(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—5:1)，得到目標(biāo)化合物。收率145mg(理論值的92%)LC/MS(方法9):Rt=3.42minMS(ESIpos):m/z=505(M十H)十.實(shí)施例26A5_(4一氟苯基)_7_異丙基_2,2_二甲基_6-[4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酉同在0。C下，將185mg(439]umol)的l,l-二氳-l,l,l-三乙酰氧基-1,2-苯碘酰-3(lH)-酮加入到110mg(220jumol)的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟曱氧基)苯基]曱基)；異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例24A)在4.5ml二氯甲烷中的溶液中，接著將該混合物在此溫度下攪拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀釋并用1M氫氧化鈉水溶液洗滌三次。有機(jī)相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。收率80mg(理論值的68%)LC/MS(方法9):Rt=3.29minMS(ESIpos):m/z=467(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):5=1.03-1.38(m,6H)，1.39-1.63(m,6H)，2.52-2.82(m,3H),6.51-7.18(m，7H),7.54(d,2H).實(shí)施例27A1^_6_[(4-叔丁基苯基)(羥基)曱基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酉同在-78。C下，將2.12m1(1.06mmol)新鮮制得的溴化(4-叔丁基苯基)4美在四氫吹喃中的0.5M溶液緩t曼滴加到300mg(880pmol)5-(4-氟苯基)—7_異丙基_2,2_二甲基_4-氧代-苯并二氫吡喃-6-曱醛(實(shí)施例20A)在7ml四氳呋喃中的溶液中。然后，將混合物緩慢解凍至-20。C并在此溫度下攪拌45mm。然后，加入10%濃度的-友酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在石危酸鎂中干燥，然后在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。收率325mg(理論值的78%)LC/MS(方法7):Rt=3.29mmMS(ESIpos):m/z=475(M+H)+'H-麗R(CDC13，300顧z):5=0.62(d，3H),1.18(d，3H),1.29(s,9H),1.46(s,3H),1.49(s,3H),2.03(d,1H),2.58(d,1H),2.66(d,1H),3.07-3,23(m,1H)，5.72(d，1H),6.96(s,1H),6.97-7.13(m，6H)，7.28-7.32(m,2H).實(shí)施例28Arac—6-[(4-叔丁基苯基)(氟)曱基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在-78。C下，46ju1(350jumol)三氟化二乙氨基硫在1ml二氯甲烷中的溶液緩慢滴加到150mg(320jumol)mc-6-[(4-叔丁基苯基)(羥基)曱基]_5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例27A)在4.5ml二氯甲烷中的溶液中，接著將混合物在此溫度下攪拌2.5h。然后，將混合物緩慢解凍至-15。C。然后，加入水，接著將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相在石克酸鈉中干燥，4妻著在減壓下濃縮。殘佘物用硅膠柱色譜分離(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—5:1)，得到目標(biāo)化合物。收率127mg(理論值的84%)LC/MS(方法7):Rt=3.42minMS(ESIpos):m/z=476(M)+!H-畫R(CDC13，300MHz):5=0.73(d,3H),1.16(d,3H)，1.29(s,9H),1.48(s,3H)，1.50(s,3H),2.59(d，1H),2.68(d,1H),2.95-3,11(m,1H)，6.30(d,1H),6.89-7.33(m，9H).實(shí)施例29A6-(4-叔丁基苯甲?；?-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氳-4H-苯并口比喃-4-酉同在0°C下，將340mg(800jumol)l,l-二氫-l,l,l-三乙酰氧基-l,2-苯碘酰畫3(lH)-酮加入到190mg(400jumol)rac-6-[(4-叔丁基苯基)(羥基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(例如27A)和rac-6-[(4-叔丁基苯基)(羥基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-正丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮的2:1混合物在7.5ml二氯甲烷中的溶液中，接著將該混合物在此溫度下攪拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀釋并用1M氬氧化鈉水溶液洗滌三次。有機(jī)相在石克酸《美中干燥，然后在減壓下濃縮，殘余物用制備性HPLC提純(方法1),隨后硅膠柱色鐠(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯20:20:0.5)提純。收率54mg(理論值的29%)LCMS(方法8):R,=3.31minMS(ESIpos):m/z=473(M+H)+'H-畫R(CDCI3，300MHz):S=1.14(d,3H),1.25(d'3H)，1.28(s,9H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),2.53-2.82(m,3H)，6.47-6.61(m,IH)，6.62-6.73(m，IH),6.83-6.98(m,1H),7.03(s，1H),7.04-7.16(m,1H),7.28(d，2H),7.43(d,2H).實(shí)施例30A7_異丙基_2,2_二曱基_4_氧代—5-苯基苯并二氳吡喃-6-曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將350mg(890jumol)6-甲?；?7-異丙基-2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酉旨(實(shí)施例19A)和6-甲?；?7-正丙基-2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酯、162mg(1.33mmol)苯基硼酸、51mg(40jumol)四(三苯基膦)把和320mg(1.51mmol)磷酸鉀的混合物在6ml脫氣二喝烷中的溶液在IO(TC攪拌過夜。冷卻至室溫后，混合物通過石圭藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，4妻著將濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠色譜分離(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1),得到目標(biāo)化合物，其為相應(yīng)的正丙基異構(gòu)體的2:1混合物。收率263mg(理論值的92%)LC/MS(方法8):Rt=2.95min(主要異構(gòu)體)，Rt=2.99min(次要異構(gòu)體)MS(ESIpos):主要異構(gòu)體m/z=323(M+H)+;次要異構(gòu)體m/z=323(M+H)+'H-NMR(CDC13,400MHz):主要異構(gòu)體(目標(biāo)化合物)S=1.26(d,6H),1.48(s，6H),2.63(s,2H)，3.814.04(m,1H)，7.04(s，1H),7.13-7.21(m,2H),7.37-7.46(m,3H),9.58(s，1H);次要異構(gòu)體S=1.02(t,3H)，1.53(s,6H),2.72(s，2H)，1.57-1.72(m,2H),2.91-3.01(m，2H)'6.88(s,1H),7.13-7.21(m,2H)，7.37-7.46(m，3H),9.56(s，1H).實(shí)施例31Amc-6-(羥基[4-(三氟曱氧基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二曱基-5-苯基-2,3-二氬-4H-苯并吡喃-4-酉同在-78。C下,將1028ju1(510jumol)新鮮制得的溴化[4-(三氟甲氧基)苯基K美在四氫呋喃中的0.5M溶液i爰慢滴加到138mg(430Mmol)的7-異丙基-2,2-二曱基-4-氧代-5-苯基苯并二氫吡喃-6-甲醛(實(shí)施例30A)和7-正丙基-2,2_二曱基_4-氧代-5-苯基苯并二氳吡喃-6-甲醛的2:1混合物在4ml四氫呋喃中的溶液中。然后，將混合物緩慢解凍至-20。C，接著在此溫度下攪拌45mm。為了使反應(yīng)完成，滴加另外342m1(205jumol)上述格利雅溶液，接著將該混合物再攪拌45mm。加入10%濃度的碳酸氳鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有才幾相用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下除去溶劑，殘余物用制備性HPLC(方法l)提純，導(dǎo)致從目標(biāo)產(chǎn)物中除去正丙基異構(gòu)體。收率107mg(理論值的52%)LC/MS(:方法9):Rt=3.23minMS(ESIpos):m/z=485(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):5=0.63(d,3H),1.18(d,3H)，1.48(s，3H),1.49(s,3H),2.16(d,1H),2.58(d，1H),2.67(d,1H),2.97-3.13(m,1H),5.70-5.80(m,1H),6.98(s,IH)，7.07-7.25(m,5H),7.28-7.44(m，4H).實(shí)施例32A7_異丙基_2,2-二曱基_5_苯基_6-[4-(三氟曱氧基)苯甲酰基]-2,3-二氳-411-苯并吡喃-4-酮在0。C下，166mg(390jumol)l,l-二氫-l,l,l-三乙酰氧基-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮加入到95mg(197jumol)rac-6-(羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基)-7-異丙基-2,2-二曱基-5-苯基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例31A)在3ml二氯曱烷中的溶液中，接著將混合物在此溫度下攪拌4h。然后，混合物用二氯甲烷一希禾奪并用1M氳氧化鈉水溶液洗滌三次。有枳^相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。收率61mg(理論值的64%)LC/MS(方法9):R^3.23minMS(ESIpos):m/z=483(M+H)+'H-麗R(CDC13，300MHz):S=1.07-1.38(m,6H)，1.39-1.63(m,6H),2.53-2.82(m,3H)，6.51-6.78(m,1H),6.81-6.97(m，1H),7.00-7.32(m，6H),7.51(d,2H).實(shí)施例33A5-環(huán)己—l-烯-l-基-7-異丙基-2,2-二曱基-4-氧代苯并二氳吡喃-6-甲醛365mg(930jumol)6-甲?；?7-異丙基-2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基三氟甲磺酸酉旨(實(shí)施例19A)、152mg(1.20mmol)環(huán)己一l—錄陽l-基硼酸、75mg(60)amol)四(三苯基膦)把和334mg(1.57mmol)磷酸鉀在5.5ml脫氣二嚅烷中的溶液在IO(TC攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入氯化餒溶液，接著將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜才是純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1)。收率203mg(理i侖值的60%)LC/MS(方法8):Rt=3.21minMS(ESIpos):m/z=327(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=1.19(d,3H),1.25(d,3H)，1.44(s，3H),1.49(s，3H),1.56-1.73(m,1H),1.73-2.07(m，4H),2.12-2.27(m,2H)，2.42-2.48(m，1H),2.62(d,1H)，2.73(d,1H),3.84-4.00(m,1H),5.38-5.48(m,1H),6.91(s'1H),10.09(s,1H).實(shí)施例34A5-環(huán)戊-l-烯小基-7-異丙基-2,2-二曱基—4-氧代苯并二氫吡喃-6-曱醛550mg(1.39mmol)6-曱酰基-7-異丙基-2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基三氟曱磺酸酉旨(實(shí)施例19A)、202mg(1.81mmol)環(huán)戊一1-烯-1_基硼酸、112mg(100jumol)四(三苯基膦)4巴和503mg(2.37mmol)磷酸鉀在8ml脫氣二嚅烷中的溶液在100。C攪拌過夜。冷卻至室溫后，向混合物中加入氯化銨溶液，接著將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠柱色i普提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1)。收率235mg(理論值的43%)LC/MS(方法8):R,=3.11minMS(ESIpos):m/z=313(M+H)十'H-NMR(CDC13，300MHz):S=1.22(d,6H)，1.47(s,6H),2.06-2.23(m,2H),2.49-2.62(m,4H),2.68(s，2H),3.834.00(m，1H),5.51-5.58(m，1H),6.92(s，1H)，9.98(s,1H).實(shí)施例35A5-環(huán)己小烯小基-6—(羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基)-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氳-411-苯并吡喃-4-酉同CH3在-78。C下，將2.03m1(1.02mmol)新鮮制得的溴化[4-(三氟甲基)苯基]4美在四氳呋喃中的0.5M溶液緩慢滴加到255mg(780]umol)5-環(huán)己-l-烯_1_基_7_異丙基—2,2-二甲基-4-氧代-苯并二氫吡喃-6-曱醛(實(shí)施例33A)在6ml四氫呋喃中的溶液中。然后，將混合物緩慢解凍至-20。C并在此溫度下攪拌45mm。加入另外300|a1(193jamol)的上述格利雅溶液，并再繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將所述溶液緩慢地解凍至0'C。然后，加入10%濃度的碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有才幾相用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(10:1)中，在那里結(jié)晶析出目標(biāo)產(chǎn)物，接著過濾。濾液濃縮，殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1—10:1)。所得目標(biāo)產(chǎn)物與該晶體合并。該化合物以兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(Atropisomer)的形式(l:l)存在。收率304mg(理論值的82%)LC/MS(方法8):R^3.34min(異構(gòu)體I),Rt-3.37min(異構(gòu)體n)MS(ESIpos):異構(gòu)體I:m/z=473(M+H)+;異構(gòu)體D:m/z=473(M+H)+'H-NMR(CDC13，300MHz,異構(gòu)體I[異構(gòu)體n]):S=0.54(d,3H),1.42[1.46](s,3H),1.48[1.50](s,3H),1.64-2.03(m，5H)，2.06-2.25(m，2H),2.28-2.49(m,1H),2.58[2.63](d,1H),2.72[2.79](d,1H)，2.89-3.09(m,1H),5.33-5.40[5.40-5.47](m，1H),6.28-6.37(m，1H),6.82[6.83](s,1H),7.34-7.46(m,2H)，7.54(d，2H).實(shí)施例36Arac-5-環(huán)戊-l-烯-l-基-6-(羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基)-7-異丙基-2，2-二曱基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在-78。C下，將780yl(391jumol)新鮮制得的溴化[4-(三氟曱基)苯基]4美在四氫呋喃中的0.5M溶液緩慢滴加到94mg(301jumol)5-環(huán)戊-l-烯-1—基_7_異丙基_2,2-二曱基-4-氧代-苯并二氬吡喃-6-甲醛(實(shí)施例34A)在2.3ml四氬呋喃中的溶液中。然后，將混合物緩慢解凍至-2CTC并在此溫度下攪拌45mm。然后，加入10%濃度的石友酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1—10:1)，然后通過制備性HPLCC方法l)提純。收率119mg(理論值的79%)LC/MS(方法8):Rt=3.30mmMS(ESIpos):m/z=459(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=0.48-0.69(m,3H),1.06-1.21(m,3H)，1.38-1.61(m,6H)，1.85-2.08(m，1H)，2.06-2.90(m,8H),2.62-3.12(m,1H),5.38-5.52(m,1H)'6.18(s，1H),6.83(s，1H)'7.33-7.44(m，2H),7.56(d,2H).實(shí)施例37A5-環(huán)己一l-烯-l-基-7-異丙基-2,2-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯曱?；鵠-2，3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酉同在(TC下，將153mg(360jumol)l,l-二氫-l,l,l-三乙酰氧基-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮加入到85mg(180jumol)5-環(huán)己-l-烯-l-基-6-{羥基[4-(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例35A)在4ml二氯曱烷中的溶液中，接著該混合物在此溫度下攪拌4h。然后，混合物用二氯甲烷稀釋并用1M氳氧化鈉水溶液洗滌三次。有機(jī)相在硫酸鎂中干燥，然后在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/二氯曱烷/乙酸乙酯20:20:0.5)。收率61mg(理i侖值的76%)LC/MS(方法9):Rt=3.21minMS(ESIpos):m/z=471(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=0.65-UO(m,2H)'1.15(d,3H)，U9-1.70(m,12H),1.71-2.25(m,3H),2.64-2.92(m,3H),4.87und5.47(m,1H),6.94(s,1H),7.65-7.97(m,4H).實(shí)施例38Arac-5-環(huán)戊-l-基-6-(羥基[4-(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>155ju1.(872pmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物纟爰慢加入到4.9mg(33jumol)(lR，2S)-l-氨基茚滿-2-醇在5.0ml四氫呔喃中的溶液中，接著將該混合物攪拌30mm。然后，非常緩慢地滴加100mg(218ymol)5-環(huán)戊-1-烯-1-基-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例36A)在5.0ml四氳吹喃中的溶液，-接著將該混合物攪拌4h。然后，加入甲醇，-接著將該混合物在減壓下濃縮。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在石克酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用制備性HPLC(方法l)提純。除標(biāo)題化合物外，還分離得到描述為制劑實(shí)施例22和23所述的化合物(其收率和分析數(shù)據(jù)參見那里)。收率35mg(理論值的35%)LC/MS(方法7):Rt=3.31minMS(ESIpos):m/z=461(M+H)+'H-NMR(CDC13，400MHz):S=0.66(br.m，3H),1.13(d，3H),1.46(s,6H),1.50-1.93(m,8H),2.07(m,1H),2.22(d,1H)，2.76(s,2H),3.00(s,1H)，6.29(m，1H),6.78(s,1H),7.39(d，2H),7.56(d,2H).實(shí)施例39A5-環(huán)戊基-7-異丙基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟曱基)芐基]-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮將60mg(130jumol)5-環(huán)戊-l-烯-l-基-6-{羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基}_7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例36A)和14mg把/活性碳(10。/o)在10ml乙醇中的混合物在氬氣氛中在大氣壓下攪拌過4支。混懸液通過Celite過濾，濾餅用乙醇洗滌并在減壓下除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯40:1)。收率23mg(理論值的40%)LC/MS(方法7):R,=3.42minMS(ESIpos):m/z=444(M+H)+.實(shí)施例40A亞環(huán)丁基(cyclobutylidene)乙酸313g(2.48mol)亞環(huán)丁基乙酸曱酯[根據(jù)A.Goti等TetrahedronM(25),5283-5300(1992)制得]最初加入，在室溫下加入208g(4.96mol)氫氧化鋰一水合物在4.38升水中的溶液，接著將該混合物在室溫下攪拌3.5h。然后，混合物冷卻至0。C,用濃鹽酸將pH值調(diào)節(jié)到3.5。然后，抽吸濾出產(chǎn)物，用少量冷水洗滌并在減壓下干燥。這得到213g(理論值的76%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=11.80(br.s，1H),5.61-5.58(m，1H),3.14(t,2H),2.85(t,2H),2.10(五重峰,2H).MS(ESIpos):m/z=113(M+H)+.實(shí)施例41A亞環(huán)丙基(cyclopropyliden)乙酸曱酯將100g(574mmol)[(l-乙氧基環(huán)丙基)氧基](三甲基)硅烷、250g(746mmol)(三苯基亞正膦基(phosphoranyliden))乙酸曱酯和9.1g(75mmol)苯曱酸在1.64升甲苯中的懸浮液在約8(TC下攪拌過夜。然后，混合物直接在珪膠柱上色譜分離(流動(dòng)相20升石油醚—20升二氯甲烷)。合并產(chǎn)物級分，接著在400mbar和45。C下濃縮。這得到63g(理論值的86%)的無色油形式的標(biāo)題化合物[也參見F.Seyed-Mahdavi等,TetrahedronLett.27(51),6185-6188(1986)]。'H-畫R(300MHz,CDC1]):S=6.21(s,1H),3.72(s,3H),1.42(t，2H)，1,20(t,2H).GC/MS(方法10):R,=3.03minMS(EIpos):m/z=112(M)+.實(shí)施例42A5,7-二羥基螺[苯并吡喃_2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮最初加入8g(49.34mmol)l,3,5-三羥基笨二水合物和6.64g(59.21mmol)亞環(huán)丁基乙酸(實(shí)施例40A),加入25ml(197.4mmol)三氟化硼-乙醚絡(luò)合物，接著將該混合物加熱到70°C。3小時(shí)后，將混合物冷卻，倒入到600ml水-水中，用6N鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物導(dǎo)入到二氯曱烷中并攪拌，然后濾出不溶性固體。將珪膠加入到濾液中，混合物濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)。這得到4.7g(理論值的43%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(300MHz,CDC13):S=12.00(s,1H),6.25(br.s,1H),5.96(d,1H)，5.93(d'1H)，2.86(s,2H),2.40-2.25(m，2H)，2.22-2.10(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.80-1.62(m,1H).MS(DCI):m/z=221(M+H)+,238(M+NH4)+.實(shí)施例43A5,7—二羥基螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丙烷]-4(3H)-酉同在氬氣中，將112g(6卯mmo1)1,3,5-三羥基苯二水合物溶于230ml絕對二甲基甲酰胺中，加入28.82g(230mmol)亞環(huán)丙基乙酸甲酯(實(shí)施例41A)和20g4A分子篩(以粉末的形式)，接著將該混合物在U(TC的浴溫下攪拌過夜。然后，加入1升1N鹽酸，接著將混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌一次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，在石克酸鈉中干燥，接著濃縮。將230ml(2.99mol)三氟乙酸加入到所得產(chǎn)物中，接著將該混合物溫?zé)嶂?5。C并攪拌8小時(shí)。然后，將混合物冷卻，加入水，接著將該混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石危酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。殘余物在硅膠上提純(流動(dòng)相二氯曱烷/甲醇100:1—100:3)。合并產(chǎn)物級分，接著濃縮。將二氯曱烷加入到所獲得的殘余物中，將混合物簡短攪拌，抽吸濾出沉淀并在高真空中干燥。這得到2.25g(理論值的5%)的目標(biāo)化合物。然后，母液再次在硅膠柱上提純(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇100:1)。以這種方式得到另外3.41g(理論值的7%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=12.08(s,1H),6.61(br.s,1H),5.99(d，1H)，5.88(d,1H),2.77(s,2H),1.08-1.04(m,2H),0.71-0.66(m,2H).MS(ESIpos):m/z=207(M+H)+響實(shí)施例44A5-羥基-4-氧代-3,4-二氳螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-7-基三氟甲磺酸酯在氬氣中，21.96g(99.7mmol)5，7-二羥基螺[苯并吡喃-2，l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例42A)溶于600ml絕對二甲基曱酰胺中?；旌衔锢鋮s至0°C,加入15.16g(109.7mmol)碳酸鉀，接著將該混合物攪拌15mm,然后冷卻至-20。C。緩慢滴加37.41g(104.7mmol)N,N-二(三氟曱磺?；?苯胺在200ml絕對二甲基曱酰胺中的溶液。攪拌總共5小時(shí)后，將氯化銨溶液加入到該混合物中?；旌衔镉盟鸵宜嵋阴ハ♂?，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取兩次以上。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鎂中干燥，過濾，接著濃縮。將殘余物吸附到硅膠上并在硅膠柱上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯30:l)。這得到28g(理論值的80%)的標(biāo)題化合物。'H-麗R(500MHz,CDC13):S=11.89(s,1H),6.41(s,1H),6.40(s,1H),2.96(s,2H),2.42-2.31(m,2H),2.26-2.15(m,2H),2.04-1.92(m，1H),1.80-1.68(m,1H).MS(ESIneg):m/z=351(M-町.實(shí)施例45A5-鞋基-4-氧代-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2，l'-環(huán)丙烷]-7-基三氟甲磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>目標(biāo)化合物類似于實(shí)施例44A由5.5g實(shí)施例43A的化合物制得。這得到5.4g(理i侖值的60%)的目標(biāo)產(chǎn)物。'H-畫R(400MHz,CDC13):S=11.95(s,1H),6.48(s，1H),6.33(s，1H)，2.88(s,2H)，1.18-1.09(m,2H),0.80-0.72(m,2H).實(shí)施例46A5-羥基-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>在氬氣中，將16g(45.42mmol)5-羥基-4-氧代-3,4-二氳螺[苯并吡喃隱2，l'-環(huán)丁烷]-7-基三氟曱磺酸酉旨(實(shí)施例44A)、3.71g(4.54mmol)[l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和5.78g(136.25mmol)氯化鋰懸浮在400ml絕對二曱基甲酰胺中?；旌衔锢鋮s至0°C,加入卯.8ml(90.8mmol)二異丙基鋅(lM溶液在曱苯中)，接著將該混合物在此溫度下攪拌4小時(shí)。然后，在0。C下，將飽和氯化銨溶液加入到該混合物中?；旌衔镉盟?、1N鹽酸和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌兩次，-接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。將殘余物吸附到硅膠上并在硅膠柱上才是純(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1)。這得到9.6g(理論值的86%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(500MHz,CDC13):S=11.59(s,1H),6.38(s,1H),6.32(s'1H)，2.88(s,2H)'2.80(七重峰，1H),2.38-2.29(m,2H),2.20-2.12(m，2H),1.98-1.89(m,1H),1.78-1.68(m,1H)，1.21(d,6H).MS(ESIpos):m/z=247(M+H)+.實(shí)施例47A5_羥基_7_異丙基螺[苯并吡喃_2,1'—環(huán)丙烷]-4(3印-酮OHO該標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例46A由5.4g5-羥基-4-氧代-3,4-二氳螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丙烷]-7-基三氟甲磺酸酉旨(實(shí)施例45A)制得。這得到5.4g(理論值的89%)的目標(biāo)產(chǎn)物，其具有約87%的純度。'H墨NMR(400MHz,CDC13):S=11.67(s,1H),6.42(s,1H),6.27(s,1H),2.83-2.73(m,3H)，1.21(d,6H)，1.11-1.05(m,2H),0.72-0.66(m,2H).MS(DCI):m/z=233(M+H)+,250(M+NH4)+.作為主要雜質(zhì)含有正丙基異構(gòu)體5-羥基-7-丙基螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丙烷]-4(:3H)-酮OHO'H-NMR(400MHz,CDC13):S=11.68(s，1H),6.38(s'1H),6.22(s,1H)，2.80(s,2H)，2,49(t，2H),1.68-1.57(m,2H),1.11-1.05(m，2H),0.93(t,3H),0.72-0.66(m,2H).實(shí)施例48A7-環(huán)戊基_5-羥基螺[苯并吡喃-ir-環(huán)丁烷]-4。H)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在氬氣中，將8.45g(24.0mmol)5-羥基-4-氧代-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-7-基三氟曱磺酸酉旨(實(shí)施例44A)、3.92g(4.8mmol)[l，l'腸二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化4巴(II)和6.10g(144.0mmol)氯化鋰懸浮在250ml絕對二曱基甲酰胺中?；旌衔锢鋮s至0°C,加入216ml(108mmol)(環(huán)戊基)溴化鋅(0.5M溶液在四氫呋喃中)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將飽和氯化銨溶液加入到該混合物中?；旌衔镉盟?、1N鹽酸和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。將殘余物吸附到硅膠上并在硅膠柱上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。這得到6.2g(理論值的94%)的目標(biāo)產(chǎn)物，其具有90%的純度。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=11.60(s，1H),6.38(s,1H),6.32(s,1H)，2.97-2.83(m,3H),2.40-2.27(m,2H),2.22-2.11(m,2H),2.10-1.88(m'3H),1.86-1.50(m,7H).MS(ESIpos):m/z=273(M+H)+.實(shí)施例49A5-鞋基-7-異丙基-4-氧代-3,4-二氳螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-6-甲醛在氬氣中，將9.60g(39mmol)5-羥基-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例46A)溶于400ml絕對二氯曱烷中并冷卻至-70。C。在此溫度下，滴加97.44m1(97.44mmol)氯化鈦(IV)(lM溶液在二氯甲烷中)，滴加期間使溫度不超過-65。C。將混合物在-70。C筒短攪拌，然后加入3.88ml(42.87mmol)二氯甲基甲醚，隨后將該混合物溫?zé)嶂?。C。在此溫度下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物小心地加入至水-水中，接著用二氯甲烷萃取四次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，在硫酸鎂中干燥，過濾，接著蒸發(fā)至干。將獲得的粗產(chǎn)物吸附到硅膠上并在石圭膠柱上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯30:l)。這得到8.1g(理i^值的76%)的目標(biāo)產(chǎn)物，其具有77%的純度。'H-麗R(400MHz,CDC13):5=12.80-12.55(br.s,1H),10.51(s,1H),6.50(s，1H),4.184.05(m，1H),2.96(s,2H),2.48-2.32(m,2H),2.28-2.17(m,2H)，2.06-1.92(m,1H),1.83-1.68(m，1H),1.21(d，6H)._MS(DCI):m/z=275(M+H)+，292(M+NH4)+.作為主要雜質(zhì)含有正丙基異構(gòu)體5-羥基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-6-曱醛OOHO'H-畫R(400MHz,CDC13):5=12.80-12.55(br.s,1H),10.49(s,1H),6.31(s,1H),2.98-2.92(m,4H)，2.48-2.32(m,2H),2.28-2.17(m，2H)，2.06-1.92(m,1H),1.83-1.68(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.00(t，3H).實(shí)施例50A6-甲?；?7-異丙基-4-氧代-3,4-二氪螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-5-基三氟甲磺酸酯CH3在氬氣中，將2.16g(7.87mmol)5-羥基-7-異丙基-4-氧代-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-6-曱醛(實(shí)施例49A)溶于40ml絕對二甲基甲酰胺中。將混合物冷卻至0。C,加入1.2g(8.66mmol)碳酸鉀，混合物攪拌15mm，然后在-20。C下緩慢滴加3.16g(8.66mmol)N,N-二(三氟甲磺?；?苯胺在38ml絕對二甲基甲酰胺中的溶液。冷卻下將混合物簡短攪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>拌，然后緩慢地溫?zé)嶂潦覝亍？偣?小時(shí)后，加入氯化4妄溶液，混合物用水和乙酸乙酯稀l奪，分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石克酸4美中干燥，過濾并濃縮。將殘余物吸附到硅膠上并在硅膠柱上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯50:1—20:1)。這得到1.42g(理論值的42%)的標(biāo)題化合物。混合級分在如上所述的硅膠上再提純。這得到另外1.94g(理論值的39%)的標(biāo)題化合物，其具有65%的純度。'H-畫R(300MHz,CDC13):S=10.36(s,1H),7.10(s,1H),4.02-3.87(m,1H)，2.96(s,2H),2.48-2.33(m,2H),2.29-2.19(m,2H),2.06-1.90(m，1H),1.85-1.68(m,1H)，1.24(d,6H).MS(DCI):m/z=424(M+NR0+.實(shí)施例51A5-(4-氟苯基)-7-異丙基-4-氧代-3,4-二氳螺[苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁烷]-6-甲醛在氬氣中，最初加入4.00g(9.84mmol)的6-曱?；?7-異丙基-4-氧代-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-5-基三氟甲磺酸酯(實(shí)施例50A)、1.79g(12.8mmol)的4-氟苯基硼酸、3.55g(16.73mmol)的碌酸三鉀和1.25g(1.08mmol)的四(三苯基膦)4巴(0),接著將該裝置反復(fù)抽空并用氬氣排氣進(jìn)行沖洗。然后，加入100ml絕對二喵烷，將該裝置封閉，接著將該混合物在回流下加熱。攪拌過夜后，該混合物冷卻，接著通過硅膠層過濾，接著將濾餅用乙酸乙酯充分洗滌，然后將濾液濃縮。將殘佘物吸附到硅膠上并在硅膠柱上色i普分離(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯25:1)。獲得的粗產(chǎn)物用熱石油醚研制，緩慢冷卻，抽吸濾出沉淀。這得到3.2g目標(biāo)化合物，其具有約90%的純度。作為主要雜質(zhì)含有正丙基異構(gòu)體5-(4-氟苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-6-曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>隨后進(jìn)4亍手性相色譜分離[柱DaicelChiralpakAD-H,250x20mm;流動(dòng)相乙醇/異己烷30:70;流速15ml/mm;22°C;檢測260nm],得到2.78g(理論值的80%)的純標(biāo)題化合物。R產(chǎn)4.12mm[柱ChiralpakAD-H,250x4.6mm;流動(dòng)相乙醇/異己烷30:70;流速lml/mm;檢測260nm]。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=9.59(s,1H),7.16-7.07(m,5H)，3.98-3.88(m，1H),2.81(s,2H),2.46-2.34(m,2H),2.26-2.16(m，2H),2.02-1.89(m,1H),1.78-1.60(m,1H)，1.28(d,6H).MS(DCI):m/z=353(M+H)+,370(M+NH4)f.實(shí)施例52A5—(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-7-異丙基螺[苯并他喃-2，1'-環(huán)丁烷]-4(311)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在氬氣中，將0.70g(1.991110101)5-(4-氟苯基)-7-異丙基-4-氧代-3,4-二氳螺[苯并吡喃_2,1'-環(huán)丁烷]-6-曱醛(實(shí)施例MA)懸浮在30ml四氫呋喃中并冷卻至-78。C中。緩慢加入5.25m1(2.62mmol)新鮮制得的[4-(三氟曱基)苯基]溴化鎂在四氬呋喃中的0.5M溶液。在-78。C下將混合物簡短攪拌，然后溫?zé)嶂?。C。約30mm后，混合物用碳酸氳鈉溶液水解，用水稀釋，接著用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物分批用制備性HPLC(方法i2)提純。這得到0.635g(理論值的64%)的標(biāo)題化合物。'H-畫R(300MHz,CDCI3):5=7.55(d,2H),7.32(d，2H),7.15-6.95(m,5H),5.72(s,1H),3.12-2.98(m，1H),2.79(s,2H),2.49-2.30(m,2H),2.29(d，1H),2.26-2.12(m,2H),2.01-1.86(m，1H),1.78-1.60(m,1H),1.20(d，3H),0.62(d，3H).MS(DCI):m/z=499(M+H)+,516(M+NH4)+.實(shí)施例53A5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮CH在氬氣中,將180mg(0.32mmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例52A)溶于3.2ml的曱苯中，在-78°C下緩慢加入52u1(0.39mmol)的三氟化二乙氨基硫，接著將該混合物在-78。C下攪拌lh。然后，溫度緩慢地增加到-60。C。2h后，加入水，接著將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅月交柱提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯12:1)。這得到107mg(理論值的66%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(300MHz,CDC13):S=7.59(d,2H),7.26(d，2H),7.22-7.04(m,3H)'6.99-6.95(m,2H),6.32(d,1H),2.95-2.83(m,1H),2.80(s，2H)，2.49-2.30(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.02-1.86(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.19(d,3H)，0.73(d,3H).MS(DCI):m/z=501(M+H)+,518(M+NH4)+.實(shí)施例54A5-(4-氟苯基)-7-異丙基-6-[4-(三氟甲基)苯曱?；鵠螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮107mg(0.25mmol)的1,1-二氫-l,l,卜三乙酰氧基-1,2-苯碘酰-3(111)-酮溶于lml絕對二氯甲烷中并冷卻至-30°C。加入14ju1(0.17mmol)的吡啶，接著滴加84mg(0.17mmol)溶于0.6ml絕對二氯甲烷中的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基螺[苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例52A)。混合物緩慢地溫?zé)嶂?。C并在此溫度下攪拌1.5h?；旌衔镉靡宜嵋阴ピu希釋，加入5ml1N氳氧化鈉水溶液，然后將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有才幾相用1N鹽酸洗滌一次，才妻著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石克酸4美中干燥，過濾，接著濃縮。獲得的粗產(chǎn)物在高真空中干燥，然后在沒有進(jìn)一步提純的情況下反應(yīng)。這得到89mg(理論值的〉100。/o)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=7.58(q,4H),7.12-6.48(m,5H),2.82(s,2H),2.78-2.68(m,1H),2.49-2.36(m,2H),2.28-2.15(m,2H)'2.03-1.90(m,1H)，1.78-1.68(m,1H)，1.22(br.s,6H).MS(DCI):m/z=497(M+H)+,514(M+NH4廣實(shí)施例55A6_[(4-叔丁基苯基)(羥基)曱基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮在氬氣中，將0.30g(0.851mmol)的5-(4-氟苯基)-7-異丙基-4-氧代_3,4-二氳螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-6-甲醛(實(shí)施例MA)懸浮在6ml的四氫呋喃中并冷卻至-78。C。緩慢加入2.54m1(1.28mmol)新鮮制得的[4-(叔丁基)苯基]溴化鎂在四氳呋喃中的0.5M溶液?；旌衔镌?78。C下筒短地進(jìn)行攪拌，然后溫?zé)嶂?°C。約1.5h后，加入飽和氯化銨溶液，接著將該混合物用少量IN鹽酸稀釋并用乙酸乙酯多次萃取。合并的有4幾相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石危酸鈉中干燥，過濾，4妻著濃縮。粗產(chǎn)物分批用制備性HPLC提純(方法12)。這得到0.239g(理論值的58%)的標(biāo)題化合物。'H-畫R(400MHz,CDC13):S=7.29(d,2H),7.13-6.95(m,7H)，5.72(s>1H),3.18(七重峰，1H)，2.79(s,2H)，2.46-2.30(m，2H),2.23-2.12(m,2H),2.09-1.88(m，2H),1.76-1.62(m,1H),1.30(s，9H),1.19(d,3H)，0.63(d，3H).LC/MS(方法9):Rt=3.44mmMS(ESIpos):m/z=487(M+H)+.實(shí)施例56A6-[(4—叔丁基笨基)(氟)曱基]-5_(4_氟苯基)_7_異丙基螺[苯并吡喃_2，1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在氬氣中，110mg(0.23mmol)的6-[(4-叔丁基苯基)(羥基)曱基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷H(3H)-酮(實(shí)施例55A)溶于2.3ml的甲苯中，在-78。C下緩慢加入36|a1(0.27mmol)的三氟化二乙氨基硫，接著將該混合物在-78。C下攪拌lh。然后，溫度緩慢地增加到-60。C。2h后，加入水，接著將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和石友酸氫鈉溶液洗滌一次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯12:1)。這得到92mg(理論值的83%)的標(biāo)題化合物。'H隱薩R(300MHz,CDC13):5=7.30(d,2H),7.22-7.14(m,1H),7.12-7.01(m,4H)，6.99-6.94(m'2H),6.31(d,1H),3.10-2.98(m，1H),2.79(s,2H)，2.48-2.30(m,2H),2.25-2.13(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.29(s,9H),1.18(d,3H)，0.72(d,3H).實(shí)施例57A6—(4-叔丁基苯甲?；?-5-(4-氟笨基)-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>91mg(0.21mmol)的l,l-二氬-l,l,l-三乙酰氧基-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮溶于1.4ml的絕對二氯甲烷中并冷卻至-30。C。加入12ju1(0.14mmol)的吡咬，接著滴加溶于0.6ml的絕對二氯曱烷中的68mg(0.14mmol)的6-[(4-叔丁基苯基)(羥基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基螺[苯并吡喃-2，l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例55A)。將混合物緩慢地溫?zé)嶂?。C并在此溫度下攪拌1.5h?；旌衔镉靡宜嵋阴タ枷奪，加入5ml1N氬氧化鈉水溶液，然后將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有^4目用1N鹽酸洗滌一次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石危酸4美中干燥，過濾，4妻著濃縮。粗產(chǎn)物在高真空中干燥，然后在沒有進(jìn)一步提純的情況下反應(yīng)。這得到81mg(理論值的MOO。/。)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例58A5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟曱氧基)苯基]甲基}-7-異丙基螺[苯并^喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(311)-酮在氬氣中，將0.60g(1.70mmol)的5-(4-氟苯基)-7-異丙基-4-氧代-3,4-二氫螺[苯并吡喃_2，1'-環(huán)丁烷]-6-甲醛(實(shí)施例HA)懸浮在l5ml的四氳呋喃中并冷卻至-70。C。緩慢加入4.3m1(2.13mmol)新鮮制得的[4-(三氟甲氧基)苯基]溴化鎂在四氳呋喃中的0.5M溶液?；旌衔镌?78。C下簡短攪拌然后溫?zé)嶂?°C。在lh后，混合物用-友酸氫鈉溶液水解，用水稀釋，接著用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯25:1—10:1)。這得到710mg(理論值的81%)的目標(biāo)化合物，其具有70%的純度。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.22(d，2H)，7.15-6.97(m,7H)，5.71(d,1H),3.11(七重峰,1H):2.79(s，2H),2.47-2.30(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.11(d,1H),1.99-1.88(m,1H),1.76-1.63(m:1H),1.19(d,3H)，0.64(d,3H).MS(DCI):m/z=515(M+H)+，532(M+NH4)+.實(shí)施例59A5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-異丙基螺[苯并他喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酉同在氬氣中，將159mg(0.31mmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-異丙基螺[笨并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-S同(實(shí)施例58A)溶于3.1ml的甲苯中，在-78。C下緩慢加入49ju1(0.37mmol)的三氟化二乙氨基硫，接著將該混合物在-78。C下攪拌2h。然后，加入水，接著將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，在石克酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱提純(流動(dòng)相環(huán)己烷Z乙酸乙酯15:1)。這得到118mg(理論值的74%)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=7.20-7.04(m,7H),7.02-6.92(m,2H)，6.31(d,1H),2.94(七重峰,1H),2.79(s,2H),2.48-2.31(m,2H),2.25-2.13(m,2H)，2.00-1.89(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.18(d'3H),0.78(d,3H).MS(DCI):m/z=517(M+H)+，534(M+NH4)+.實(shí)施例60A5-(4-氟苯基)；異丙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯曱?；鵠螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮將68mg(0.16mmol)的1,1-二氫-l,l,l-三乙酰氧基-l，2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于0.6ml的絕對二氯曱烷中并冷卻至-30。C。加入9pl(O.llmmol)的吡啶，接著滴加溶于0.4ml絕對二氯曱烷中的55mg(O.llmmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟曱氧基)苯基]甲基}-7-異丙基螺-[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例58A)。將混合物緩慢地溫?zé)嶂?TC并在此溫度下攪拌6h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ加入5ml1N氫氧化鈉水溶液，然后將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有沖幾相用IN鹽酸洗滌一次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在石克酸鎂中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物在高真空中干燥，然后在沒有進(jìn)一步提純的情況下反應(yīng)。這得到54mg(理論值的98%)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例61A5—環(huán)戊小烯-l—基_7_異丙基_4-氧代-3，4-二氫螺[苯并吡喃-2,^-環(huán)丁烷]-6-甲醛該標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例34A的方法進(jìn)4亍制備。LC/MS(方法8):R,=3.20minMS(ESIpos):m/z=325(M+H)+'H-NMR(CDC13，300MHz):5=1.23(d,6H)，1.65-1.78(m,1H),1.85-2.00(m,2H)，2.05-2.73(m,9H),2.86(s,2H)，3.86-3.97(m,IH)，5.51-5.58(m,1H),6.97(s,1H),9.97(s,1H).實(shí)施例62Arac-S環(huán)戊-l-烯-l-基-6-(羥基^-(三氟曱基)苯基]曱基)；異丙基螺[苯并吡喃J,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酉同該標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例36A的方法進(jìn)行制備。LC/MS(方法8):R,=3.35mmMS(ESIpos):m/z=471(M+H)+MS(DCI):m/z=471(M+H)+,488(M+NH4)+'H-NMR(CDC13,300MHz):5=0.44-0.70(m,3H),1.06-1.21(m,3H),1.60-1.80(m，1H),1.83-2.05(m,2H),2.06-2.64(m,9H),2.69-2.93(m,3H),2.94-3.12(m,1H),5.38-5.51(m,1H),6.14-6.24(m,1H),6.89(s,1H),7.31-7.47(m，2H),7.56(d,2H).實(shí)施例63Arac-5-環(huán)戊基-6-(羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基卜7-異丙基螺[苯并p比喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3印-酉同CH3將63mg(0.031mmol)的銠/活性碳(5。/。)力口入到289mg(0.61mmol)的rac巧-環(huán)戊-l-烯-l-基-6-(羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基)異丙基螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例62A)在10ml乙醇中的溶液中，接著將該混合物在60巴氳氣壓力中在室溫下氫化18h。用于后處理，懸浮液通過珪藻土過濾，濾々并用乙酸乙酯洗滌，4妻著將濾液在減壓下濃縮。將殘余物導(dǎo)入10ml乙醇中，再次加入相同數(shù)量的銠/活性碳，接著將該混合物在60巴氳氣壓力中在室溫下再氳化18h。再次將懸浮液通過硅藻土過濾，濾々并用乙酸乙酯洗滌，4妻著將濾液在減壓下濃縮。4且產(chǎn)物用硅膠色譜提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯15:1)。收率116mg(理論值的40%)LC/MS(方法7):R,=3.23minMS(ESIpos):m/z=473(M+H)+'H-麗R(CDC13,300MHz):5=0.52-0.78(m,3H),1.13(d，3H),1.58-2.45(m,15H),2.92(s,2H),2.94-3.07(m,1H)，4.29-4.67(br.m，1H),6.25-6.32(m，1H),6.82(s,1H)，7.39(d,2H),7.56(d，2H).實(shí)施例64Arac;環(huán)戊基A-(氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,^-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>該標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例28A的方法進(jìn)4亍制備。收率192mg(理論值的96%)LC/MS(方法7):R^3.42minMS(ESIpos):m/z=475(M+H)+'H-畫R(CDC13,400MHz):S=0.72(d，3H),1.11(d'3H)，1.58-2.45(m,兩),2.79-2.99(m，3H),4.384.53(m,1H)，6.84(s,1H),6.96(d,1H),7.33(d'2H),7.59(d，2H).工作實(shí)施例實(shí)施例1和實(shí)施例2(43)-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-6-{(8)-羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-2>二甲基苯并二氳吡喃-4-醇(實(shí)施例1)和(4S)-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-6-((R)-羥基[4-(三氟曱基)苯基]甲基)-2,2-二曱基苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例2)在氬氣中，將120mg(0.2311111101)的[(48)-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲基)苯基]曱酮(實(shí)施例12A)首先加入到2ml的絕對甲苯中，接著冷卻至-78。C。在此溫度下，緩慢滴加0.59m1(0.59mmol)氫化二異丁基鋁溶液(lM在曱苯中)，然后混合物在-78。C下繼續(xù)攪拌2h。然后，加入氫化二異丁基鋁，其加入量使得檢測不到起始物料為止。然后，加入飽和酒石酸鈉鉀溶液，接著將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。殘余物用厚層色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純，導(dǎo)致非對映異構(gòu)體的分離。實(shí)施例1:收率62mg(理論值的52%)'H-NMR(400MHz,CDC13):&=7.51(d，2H)，7.35-7.27(m,3H),7.18-7.02(m,3H)，6.89(s,1H),5.69(br.s，1H)，4.574.52(m，1H),3.03(七重峰,1H),2,09-1.95(m，4H)，1.78-1.53(m,5H),1.52(s,3H),1.42(s,3H),1.36-1.24(m,2H).MS(DCI):m/z=532(M+NH4)+.實(shí)施例2:收率56mg(理論值的46%)'H-畫R(400MHz,CDC13):5=7.50(d,2H)，7.38-7.30(m,1H)，7.28(d，2H)，7.22-7.18(m,1H),7.17-7.08(m,2H),6.89(s,1H),5.62(br.s,1H),4.574.52(m，1H),3.03(七重峰，1H),2.11(d，1H),2.09-1.95(m,3H),1.78-1.51(m,5H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H),1.30-1.20(m,2H).MS(DCI):m/z=532(M+NH4)+.實(shí)施例3(化)々—環(huán)戊基—5_(4_氟苯基)_6_{(3)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，2-二曱基苯并二氫吡喃-4-醇在氬氣中，將21mg(0.033mmol)的叔丁基[((4S)-7-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟曱基)苯基]甲基}_2,2_二甲基-:3，4-二氫-ZH-笨并吡喃-4-基)氧基]二甲基硅烷(實(shí)施例UA)溶于0.5ml的四氫呋喃中，加入0.17ml(0.17mmol)的TBAF溶液(lM在四氳吹喃中)，接著將該混合物在室溫下攪拌。在lh后，加入1.5ml的0.2N鹽酸，接著將該混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性HPLC提純。得到11mg(理論值的63%)的目標(biāo)化合物，其具有88。/。的de值。隨后，該異構(gòu)體在手性相上進(jìn)行色譜分離[柱ChiralpakAD-H,250x8mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷10:90;流速3ml/mm;24°C;檢測254nm]，得到4mg非對映異構(gòu)體純的化合物。Rt=4.54mm[ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速1.5ml/mm;檢測254nm]。'H-雨R(300MHz,CDC13):5=7.52(d，2H),7.42」7.35(m,IH)，7.20(d，2H),7.18-7.06(m'3H),6.92(s,IH)'6.28(d,1H),4.57(q，IH)，2.92(七重峰,1H),2.13-1.98(m,3H)，1.80-1.42(m,11H),1.33-1.24(m,2g).MS(ESIpos):m/z=499(M-H20)+.實(shí)施例4[4-(三氟甲基)苯基]曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>將120ja1(680jamol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到3.79mg(30ymol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在4ml四氫呋喃中的溶液中。然后，將該混合物冷卻至0°C,然后緩慢滴加82mg(170jumol)5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟曱基)苯甲?；鵠-2,3-二氬-4H-苯并吡喃_4-酮(實(shí)施例23A)在4ml四氳呋喃中的溶液。將混合物緩慢解凍并在室溫下攪拌過夜。然后，加入曱醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和^友酸氬鈉溶液洗滌兩次，接著用々包和氯化鈉溶液洗滌一次。有才幾相在石克酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用；圭月交柱色i普提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1),得到目標(biāo)化合物。收率65mg(理論值的79%,91%ee)HPLC(方法4):R,=3.83minLC/MS(方法8):Rt=2.81mmMS(ESIpos):m/z=487(M+H)+'H-麗R(CDC13,300MHz):5=1.15(d,3H),1.21(d,3H)，1.45(s,3H),1.51(s,3H)，2.03(d，2H),2.59-2.77(m,1H),4.614.78(m，1H),6.68-7.22(m，4H),6.93(s，IH)，7.53(d'2H),7.63(d，2H).實(shí)施例5和實(shí)施例6(4S)-5-(4-氟苯基)-6-((S)-羥基[4-(三氟曱基)苯基]甲基)-7-異丙基-2,2-二曱基苯并二氳吡喃—4-醇(實(shí)施例5)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>0S)A^氟苯基)-6-((R)-羥基[4—(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>將340ju1(1.89mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到10.58mg(70jumol)(lR，2S)-l-氨基茚滿-2-醇在llml四氫呋喃中的溶液中，接著將該混合物再攪拌30mm。然后，非常緩慢地滴加230mg(0.4711111101:^05-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二曱基-2，3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例21A)在11ml四氫呋喃中的溶液，接著將該混合物攪拌過夜。然后，加入甲醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯40:40:1—2:2:1)，得到非對映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物。實(shí)施例5:收率119mg(理i侖值的52%,91%ee)HPLC(方法6):Rt=12.30minLC/MS(方法9):R^3.10minMS(DCI):m/z=506(M+NH4)+'H-畫R(CDC13,300顧z):5=0.72(d,3H),1.18(d，3H),1.42(s,3H),1.49(s,3H),1.99(d,2H)，2.03(d,1H),2.90-3.08(m，1H),4.54(dd,1H),5.61-5.69(m,1H),6.89(s，1H)，7.01-7.22(m，3H)，7.28-7.41Cm,3H),7.52(d,2H).實(shí)施例6:收率120mg(理論值的52%,91%ee)HPLC(方法6):R,=14.45nunLC緒(方法9):Rt=3.16min.MS(DCI):m/z=506(M+NH4)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=0.62(d,3H),1.18(d,3H)，1.44(s，3H),1.47(s,3H)，1.95-2.18(m,3H),2.92-3.08(m，1H),4.51462(m,1H),5.58-5.68(m,1H),6.88(s，1H),7.03-7.42(m,6H)，7.50(d,2H).實(shí)施例7和實(shí)施例8(4S)-5-(4-氟苯基)-6-((S)-氟[4-(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二曱基苯并二氳吡喃-4-醇(實(shí)施例7)和(4S)-5-(4-氟苯基)-6-((R)-氟[4-(三氟甲基)苯基]曱基)-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例8)CH將110ju1(630jumol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到3.5mg(20jumol)(lR，2S)-l-氨基茚滿-2-醇在4ml四氫呋喃中的溶液中，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。然后緩慢滴加77mg(160jumol)5-(4-氟苯基)-6-{(8)-氟[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例22A)在4ml四氫呋喃中的溶液，接著將該混合物在室溫下攪拌6.5h。然后，加入曱醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20:l),得到非對映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物。實(shí)施例7:收率11mg(理論值的14%,82%ee)HPLC(方法4):Rt=3.52minLC/MS(方法8):Rt=2.96minMS(DCI):m/z=508(M+NH4)+'H-畫R(CDC13,300MHz):5=0.82(d，3H)，1.14(d,3H),1.41(s,3H),1.49(s，3H)，1.98(d,2H),2.78-2.93(m,IH)，4.58(dd,1H),6.26(d，1H),6.91(s,1H),6.97-7.28(m,6H),7.52(d,2H).實(shí)施例8:收率lOmg(理i侖值的13%,86%ee)HPLC(方法4):Rt=3.63minLC/MS(方法8):Rt=2.93minMS(DCI):m/z=508(M+NHL0+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=0.73(d,3H),1.18(d,3H),1.45(s,3H),1.48(s，3H)，1.97-2.03(m，2H),2.78-2.96(m，1H),4.55(dd,1H),6.28(d,IH)，6.92(s,1H),7.02-7.44(m,6H),7.52(d，2H).實(shí)施例9(4S)—5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二甲基-6-[4-(三氟曱基)芐基]苯并二氫口比喻-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>將87in1(490jumol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到2.8mg(20pmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在3ml四氳吹喃中的溶液中，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。然后緩t曼滴加60mg(120ymol)5-(4-氟苯基)-6-((S)-氟[4-(三氟曱基)苯基]甲基卜7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例22A)在3ml四氫呋喃中的溶液，接著將該混合物在室溫下攪拌3天。然后，加入曱醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1),得到目標(biāo)化合物。收率22mg(理論值的36%)HPLC(方法4):R,=3.38minLC/MS(方法9):Rt-3.42mmMS(ESIpos):m/z=473(M+H)+'H墨NMR(CDC13，300MHz):5=1.12(d,3H),1.16(d,3H),1.43(s,3H),1.48(s，3H),1.98(d,2H)，2:78-2.98(m,IH)，3.71(d,1H),3.80(d,1H),4.56(dd,1H),6.97-7.28(m,6H)'7.52(d，2H).實(shí)施例10[4-(三氟甲氧基)苯基]曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>將97ju1(540nmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到3.04mg(20jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在2.5ml四氫呋喃中的溶液中。然后，將混合物冷卻至0。C,然后緩慢滴加68mg(140jumol)的5-(4-氟苯基)_7_異丙基_2,2_二曱基_6-[4-(三氟曱氧基)苯曱?；鵠-2,3-二氳-4H-苯并吡喃—4-酮(實(shí)施例26A)在4ml四氫吹喃中的溶液。將混合物緩慢解凍并在室溫下攪拌過夜。為了使反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物再次冷卻至0°C,加入另外97ju1(540jumol)的硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物。然后，混合物緩慢解凍至室溫，接著在此溫度下過夜攪拌。然后，加入甲醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備性HPLC(方法l)提純，隨后手性HPLC(方法2)提純，得到目標(biāo)化合物。收率30mg(理論值的44%,99.5%ee)HPLC(方法4):R,=5.20minLC緒(方法8):Rt=3.28minMS(ESIpos):m/z=503(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=1.17(d，3一H),1.21(d,3H),1.46(s,3H)，1.51(s,3H)，2.02(d,2H)，2.62-2.79(m,1H),4.71(s,1H)，6.61-7.23(m,7H),7.56(d,2H).此外，在第二級分中，獲得目標(biāo)產(chǎn)物的對映異構(gòu)體，[(4尺)-5-(4-氟苯基>4-羥基-7-異丙基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基][4-(三氟甲氧基)苯基]曱酮收率9mg(理i侖值的13%,88%ee)HPLC(方法4):Rt=8.06min.實(shí)施例11和實(shí)施例12(4S)-5-(4-氟苯基)i((S)-羥基[^(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例11)CH3和(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(11)-羥基[4-(三氟曱氧基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例12)CH3將140ju1(800ymol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到4.45mg(30jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在5ml四氫呋喃中的溶液中。然后，將混合物冷卻至0°C,緩慢滴加100mg(200(imol)的rac-5-(4-氟苯基)_6_{羥基[4_(三氟曱氧基)苯基]曱基}-7—異丙基-2,2-二曱基-2>二氳-4H-笨并吡喃-4-酮(實(shí)施例24A)在5ml四氫呋喃中的溶液。將混合物緩慢解凍并在室溫下攪拌過夜。然后，加入甲醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用lM鹽酸和^fe和石灰酸氫鈉溶液洗滌兩次，4妻著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在石危酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備性HPLC(方法l)提純，得到非對映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物。實(shí)施例11:收率39mg(理論值的37%,86%ee)HPLC(方法6):R,=11.97minLC/MS(方法7):Rt=2.96minMS(ESIneg):m/z=549(M-H+HCOOH)-'H-NMR(CDC13,300MHz):5=0.75(d,3H),1.18(d,3H),1.42(s，3H),1.48(s,3H)，1.82-2.04(m,3H),2.97-3.10(m,1H)，4.53(dd，1H),5.62(d,1H),6,88(s，1H)，7.02-7.18(m,5H),7.19-7.33(m,3H).實(shí)施例12:收率32mg(理論值的32%,84%ee)HPLC(方法6):Rt-14.05minLC/MS(方法7):Rt=3.02minMS(ESIneg):m/z=549(M匿H+HCOO町'H-NMR(CDC13,300MHz):5=0.65(d'3H),U8(d，3H)，1.44(s，3H),1.48(s,3H)，1.99(d，2H)'2.07(d，1H)，2.97-3.12(m,1H),4.55(dd，1H)，5.60(d,1H),6.88(s,1H)，7.03-7.38(m，8H).實(shí)施例13(4S)-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟甲氧基)芐基]苯并二氫外匕喻-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>將230ju1(1.29mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到7.23mg(50jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在8ml四氳呋喃中的溶液中，接著將該混合物攪拌30mm。然后緩慢滴加163mg(320jumol)rac-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氳-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例25A)在8ml四氫吹喃中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入甲醇并在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和4:包和石友酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用々包和氯化鈉溶液洗滌一次。有才幾相在石克酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備性HPLC(方法l)提純，得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率35mg(理論值的22%,80%ee)HPLC(方法4):Rt=3.44mmLC/MS(方法9):Rt=3.42mmMS(ESIpos):m/z=471(M+H-H20)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=1.12(d，3H),1.17(d,3H)，1.42(s,3H)，1.47(s,3H),1.98(d,2H),2.85-3.02(m,IH)，3.67(d,1H),3.73(d,1H),4.54(dd，1H),6.80(d,2H),6.88(s,1H),6.91-7.17(m，6H).實(shí)施例14(4-叔丁基苯基)[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羥基-7-異丙基-2,2-二曱基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-6-基]甲酮mol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩t曼加入到2.46mg(20jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在2ml四氳吹喃中的溶液中。然后，將混合物冷卻至0°C,緩慢滴加52mg(110jumol)6-(4-叔丁基苯甲?；?-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例29A)在3ml四氳呋喃中的溶液。然后，將混合物lit曼解凍并在室溫下攪拌過夜。然后，加入曱醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和^L和石友酸氫鈉:容液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備性HPLC(方法l)提純，隨后手性HPLC(方法2)提純，得到目標(biāo)化合物。收率22mg(理論值的42%,99.5%ee)HPLC(方法5):R,=5.71minLC/MS(方法7):Rt=3.22minMS(ESIpos):m/z=473(M+H)+'H-NMR(CDC13,300MHz):S=1.03-1.38(m，6H),1.29(s,9H),1.46(s,3H),1.49(s,3H),2.02(d,2H)，2.62-2.83(m，1H),4.72(br.s,1H)，6.53-7.24(m,7H),7.37-7.59(m，2H).此外，在第二級分中，獲得該目標(biāo)產(chǎn)物的對映體，(4-叔-丁基苯基)[(4R)-5-(4-氟苯基)-4-羥基-7-異丙基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基]甲酮收率3mg(理論值的5%,65%ee)HPLC(方法5):Rt=8.26mm.實(shí)施例15和買施例16(4S)-6-[(S)-(4-叔丁基苯基)(羥基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基-苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>和(4S)-6-[(R)-(4-叔丁基苯基)(羥基)曱基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二甲基-苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>將220jlU(1.26mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物非常緩慢地加入到7.07mg(50jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在7ml四氪呋喃中的溶液中，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。然后，在30mm內(nèi)，非常緩慢地滴加150mg(320jumol)rac-6-[(4-叔丁基苯基)(鞋基)曱基]-5-(4-氟苯基)—7-異丙基-2，2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例27A)在7ml四氳呋喃中的溶液。再攪拌6h后，加入曱醇并在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和》友酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在碌u酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—5:1),得到非對映異構(gòu)體純的目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例15:收率45mg(理論值的30%,93%ee)HPLC(方法6):Rt=13.02minLC/MS(方法9):Rt=3.29minMS(ESIneg):m/z=521(M-H+HCOOH)-'H-NMR(CDC13，300MHz):S=0.72(d,3H)，1.17(d，3H),1.29(s,9H),1.42(s，3H),1.49(s，3H),1.91-2.02(m,3H),3.02-3.18(m，1H)，4.55(dd,1H)'5.63(d,1H)'6.98(s,1H),7.00-7.22(m,5H)，7.22-7.37(m,3H).實(shí)施例16:收率49mg(理論值的32%,96%ee)HPLC(方法6):R,-9.87minLC/MS(方法9):Rt=3.35min—MS(ESIneg):m/z=521(M-H+HCOO町'H-NMR(CDC13，300麗z):5=0.63(d,3H),1.18(d,3H),1.27(s，9H),1.43(s,3H),1.47(s,3H),1.93-2.08(m,3H),3.02-3.18(m,1H),4.58(dd,1H),5.62(d，1H),6.88(s,1H)，7.01-7.15(m,6H),7.18-7.39(m，2H).實(shí)施例17(4S)-6-(4-叔丁基,基)-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-醇F將150ju1(840jumol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到4.70mg(30jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在5ml四氳呋喃中的溶液中，接著將該混合物攪拌30mm。然后緩慢滴加100mg(210jumol)rac-6-[(4-叔丁基苯基)(氟)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2_二甲基—^-二氫4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例28A)在5ml四氬呋喃中的溶液。在室溫下攪拌3h后，加入甲醇并在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在辟u酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色語提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—5:1),得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率37mg(理論值的38%,90%ee)HPLC(方法5):R(-4.76minLC/MS(方法9):Rt=3.54minMS(ESIpos):m/z士443(M+H-H20)+MS(DCI):m/z=478(M+NH4)+'H-NMR(CDC13，300MHz):5=1.10(d,3H)，U3(d，3H)，1.27(s,9H),1.42(s，3H)，1.48(s,3H),1.97(d,2H),2.93-3-08(m,1H),3.61(d,1H),3.70(d,1H),4.57(dd,1H),6.72(d,2H),6,88(s,1H),6.92-7.03(m,3H)，7.04-7.12(m，1H),7.16(d，2H).實(shí)施例18[4-(三氟曱氧基)苯基]曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>將72m1(410jumol)硼烷-n,n-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到2.3mg(20jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在1.5ml四氫呋喃中的溶液中，接著將該混合物攪拌30mm。然后，將混合物冷卻至0°C,緩')"曼滴加49mg(100nmol)7-異丙基-2,2-二曱基-5-苯基-6-[4-(三氟曱氧基)苯甲?；鵠-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例32A)在3.5ml四氫吹喃中的溶液。將混合物緩慢解凍并在室溫下攪拌過夜。然后，加入曱醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備性HPLC(方法l)提純，得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率41mg(理論值的83%,88%ee)HPLC(方法6):R,=4.08minLC/MS(方法8):R,=3.16mmMS(ESIpos):m/z=485(M+H)+'H-NMR(CDCI3,400MHz):5=1.15(d,3H),1.23(d,3H),1.45(s,3H),1.49(s，3H),1.94-2.09(m,2H)，2.64-2.81(m,1H),4.74(s,1H)，6.92(s，1H)，6.93-7.33(m,7H),7.48-7.66(m,2H).實(shí)施例19(5-環(huán)己隱1-烯-1-基-4-羥基匿7畫異丙基-2,2-二甲基-3,4-二氬-2H誦苯并吡喃陽6陽基)[4-(三氟曱基)苯基]曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將80jul(450jLimol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到2.51mg(17jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在2.6ml四氬呋喃中的溶液中。然后，將混合物冷卻至(TC,緩慢滴加53mg(112pmol)的5-環(huán)己-l-烯-l-基-7-異丙基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟甲基)苯曱?；鵠-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例37A)在2.6ml四氳呋喃中的溶液。將混合物緩慢解凍并在室溫下攪拌過夜。然后，加入曱醇，接著在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和^灰酸氳鈉溶液洗滌兩次，4妻著用々包和氯化鈉溶液洗滌一次。有才幾相在石克酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相環(huán)己烷4環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1),隨后手性HPLC(方法2)提純，得到目標(biāo)化合物。收率15mg(理論值的28%,〉99%ee)HPLC(方法2):Rt=3.62minLC/MS(方法7):Rt=3.15minMS(ESIpos):m/z=473(M+H)+.實(shí)施例20和實(shí)施例21(4S"-環(huán)己-l-烯-l-基-6-((S)-羥基[4-(三氟曱基)笨基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氳吡喃-4-醇(實(shí)施例20)CH3和(4S)-S環(huán)己-1-烯-1-基-6-{(11)-羥基[4-(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氬吡喃-4-醇(實(shí)施例21)CH3將230p1(1.27mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物非常緩慢地加入到7.10mg(50jumol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在7.5ml四氬呋喃中的溶液中，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。然后，在30mm內(nèi)，非常緩慢地滴加150mg(320jumol)5-環(huán)己-l-烯-l-基-6-(羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基卜7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例35A)在7.5ml四氫呋喃中的溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，然后加入甲醇并在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氬鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜提純(流動(dòng)相梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1—10:1—1:1),隨后制備性HPLC(方法l)提純，得到非對映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物，其中對它們的部分來說以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物的形式存在。實(shí)施例20:收率53mg(理i侖值的36%)HPLC(方法6):Rt=6.31minLC/MS(方法9):Rt=3.24mmMS(ESIneg):m/z=519(M-H+HCOOH)-)H-腹R(CDC13，400MHz):5=0.57(d，3H),1.08[1.12](d，3H),1.40[1.42](s,3H)，1.50[1.53](s,3H),1.57-1.91(m,6H),1.94-2.43(m,6H),2.59(s,1H),2.77-2.88[2.S9-3.03](m,1H),4.68>4.77[5.02-5.11](m,1H),5.63-5.72[5.78-5.87](m,1H),6.03-6.11[6.11-6.18](m,1H),6.74(s,1H),7.38-7.49(m,2H)'7.58(d，2H).實(shí)施例21:收率47mg(理論值的26%)HPLC(方法6):R<=9.92mmLC/MS(方法9):Rt=3.28minMS(ESIneg):m/z=519(M-H+HCOOH)-'H墨固R(CDC13,400MHz):5=0.47(d,3H)，1.42[1.45](s，3H),1.47[1.50](s，3H),1.57-1.97(m,6H),1.99-2.59(m,7H)，2.98[2.86〗(m，1H),5.08[4.71](m,IH)'5.68[5.88](m,1H),6.09[6.12](m，IH)，6.71[6.76](s,IH)，7.34-7.43(m,2H),7.48-7.58(d，2H).實(shí)施例22和實(shí)施例23(4S)-5-環(huán)戊-l-烯-l-基-6-((S)-羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基》-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>和(4S);環(huán)戊-l-烯-1-基-6-{(11)-羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氳吡喃-4-醇(實(shí)施例23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>在實(shí)施例38A的制備過程中，該標(biāo)題化合物以副產(chǎn)物的形式獲3曰付。實(shí)施例22:收率2.2mg(理論值的2%)HPLC(方法6):R,=10.67minLC/MS(方法7):R,=2.97minMS(ESIneg):m/z=505(M-H+HCOOH)—'H-NMR(CDC13,400MHz):S=0.61(d,3H)，1.14(d,3H),1.42(s,3H),1,51(s,3H)，1.84-2.16(m,6H),2.35-3.05(m,5H)，4.654.72(m，1H),5.82-5.90(m,1H),5.97-6.04(m，1H)，6.76(s,1H),7.42(d,2H),7.56(d,2H).實(shí)施例23:收率7.3mg(理i侖值的7%)HPLC(方法6):Rt=8.75minLC/MS(方法7):R=3.05minMS(ESIneg):m/z=505(M-H+HCOOH)-'H-麗R(CDC13,400MHz):S=0.59(d，3H),1.12(d,3H)，1.45(s,3H),1.49(s,3H),1.97-2.25(m，5H)，2.34-3.06(m,6H),4.64472(m,1H)，5.82-5.93(m,1H),5.99>6.07(m,1H),6.77(s'1H)，7.39(d,2H),7.54(d，2H).實(shí)施例24和實(shí)施例25(4S);環(huán)戊-l-基-6-((S)-羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基)-7-異丙基-2,2-二曱基苯并二氫吡喃-4-醇(實(shí)施例24)和(4S"-環(huán)戊-l-基-6-((R)-羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基苯并二氳吡喃-4-醇(實(shí)施例25)將23in1(130jumol)硼烷-N，N-二乙基苯胺絡(luò)合物加入到0.1mg(6.7]umol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇在1.0ml四氫呋喃中的溶液中，接著將該混合物攪拌30mm。然后，滴力。15mg(33pmol)5-環(huán)戊-l-基-6-(羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-7-異丙基-2，2-二曱基-2,3-二氫-4^苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例38A)在1.0ml的四氳p夫喃中的溶液，接著將該混合物攪拌2h。然后，加入甲醇，接著將該混合物在減壓下濃縮。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有才/L相在石克酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC(方法l)提純，得到非對映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物。實(shí)施例24:收率5.4mg(理"i侖值的36%)HPLC(方法6):Rt=10.47minLC/MS(方法7):Rt=2.91minMS(ESIneg):m/z=507(M-H+HCOO町'H-畫R(CDC13,400廳z):S=0.58(br.d,3H),1.09(d,3H),1.42(s'3H),1.50(s,3H),1.52-1.96(m,8H),2.02-2.21(m，4H),2.90(m,1H),3.81(m，1H),5.04(m，IH),6.19(m，1H),6.72(s,1H),7.42(d'2H)，7.56(d,2H).實(shí)施例25:收率5.9mg(理論值的36%)HPLC(方法6):Rt-18.45minLC/MS(方法7):R,二3.18minMS(ESIneg):m/z=507(M-H+HCOOH)-'H曙腹R(CDC13,400MHz):S=0.59(br.m,3H),1.09(d，3H),1.44(s,3H),1.49(s,3H),1.52-2.31(m,12H),2.79-2.97(m，1H),3.72-3,92(m,1H)，4.97-5.06(m,1H)，6.19(m,1H)，6.73(s,1H),7.41(d,2H)，7.55(d,2H).實(shí)施例26(4S)-S-環(huán)戊基-7-異丙基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟曱基)芐基]苯并二氫吡喃-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將40ju1(210mmol)硼烷-n,n-二乙基苯胺絡(luò)合物緩慢加入到1.2mg(10jumol)(1R,2S)-1-氨基茚滿-2-醇在1.5ml四氫呋喃中的溶液中，接著將該混合物攪拌30mm。然后，非常緩慢地滴加23mg(50jumol)5-環(huán)戊基-7-異丙基-2,2-二甲基-6-[4-(三氟曱基)芐基]-2,3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(實(shí)施例39A)在1.5ml四氳呔喃中的溶液，4妻著將該混合物攪4半2h。然后，加入曱醇，接著將該混合物在減壓下濃縮。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并在每種情況下用1M鹽酸和飽和^友酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有才幾相在石克酸鈉中干燥，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備性HPLC(方法l)提純，得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率17mg(理論值的71%，70%ee)HPLC(方法5):Rt=6.87mmLC/MS(:方法8):R,=3.39minMS(ESIpos):m/z=429(M+H-H20)+'H-NMR(CDC13,400MHz):S=1.0(d,6H),1.42(s,3H),1.51(s,3H),1.52-2.01(m，8H)，2.08(dd'1H)，2-19(dd,1H),2.63-2.78(m，1H),3.61-3.78(m，1H),4.13(s，2H)，5.02(s,IH),4.98-5.08(m,IH)，6.72(s，1H),7.09(d,2H),7.48(d，2H).實(shí)施例27-6-基]-[4-(三氟甲基)笨基]甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>在氬氣中，將2.7mg(0.02mmol)(lR，2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于2ml絕對四氬呔喃中，加入130ju1(0.72mmol)硼烷-N，N-二乙基苯胺絡(luò)合物，4妻著將該混合物在室溫下4覺拌30mm。然后，在10mm內(nèi)，在室溫下加入溶于2.5ml絕對四氳p夫喃中的90mg(0.18mmol)5-(4-氟苯基》7_異丙基—6-[4-(三氟甲基)苯曱?；鵠螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酉同(實(shí)施例54A)，接著將該混合物在室溫下攪拌5h。加入2ml甲醇，接著將該混合物攪拌15mm，然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用々包和石友酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性HPLC提純。這得到49mg(理論值的54%)的標(biāo)題化合物，其具有70%的ee值。Rt=5.54min[ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己丈克3:97;流速2ml/mm;檢測260nm]。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=7.62(d'2H),7.52(d,2H),7.22-6.70(m，5H)，4.62(br.s,1H)，2.75-2.59(m，3H),2.48(q,1H),2.33-2.23(m,2H),2.22-2.15(m,1H)，2.07-1.92(m，2H),1.81-1.69(m，1H),1.19(dd,6H).MS(DCI):m/z=498(M+H)+,516(M+NH4)+.實(shí)施例28和實(shí)施例29(化)_5_(4_氟苯基)_6_{問-羥基[4—(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-3，4-二氳螺[苯并吡喃_2,1'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>和(4S)-5-(4-氟苯基)-6-((R)-羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-3,4_二氳螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例2"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>在氬氣中，將1.6mg(0.011mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于1ml絕對四氳呋喃中，力口入77ja1(0.43mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將該混合物在室溫下4覺拌30mm。隨后，在10mm內(nèi)，在室溫下，力口入溶于2ml絕對四氫吹喃中的60mg(0.108mmol)5-(4-氟苯基)-6-(羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基)-7-異丙基螺[苯并p比喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4pH)-酮(實(shí)施例52A)，接著將該混合物在室溫下攪拌l8h。加入2ml甲醇，接著將該混合物攪拌15mm,然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有機(jī)相在石克酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。獲得的粗產(chǎn)物用制備性厚層色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4:1)提純，導(dǎo)致非對映異構(gòu)體的分離。實(shí)施例28:收率22mg(理論值的41%)'H-NMR(300MHz,CDC13):5=7.51(d,2H)，7.38-7.27(m,3H)，7.19-7.02(m,3H)，6.91(s,1H)，5.62(br.s,1H),4.544.47(m,1H),2.99(七重峰，1H),2.72-2.60(m'1H),2.50-2.37(m，1H)，2.35-1.86(m，6H),1.79-1.68(m，1H),L48—(br.s，1H),U9(d,3H)，0.70(d,3H).MS(DCI):m/z=501(M+H)十，518(M+NH4)+.實(shí)施例29:收率22mg(理i侖值的41%)'H-NMR(400MHz,CDC13):S=7.50(d,2H)，7.35-7.27(m,3H),7.21-7.05(m,3H),6.91(s，1H),5.62(br.s，1H),4.50(br.s,1H)，2.99(七重峰，1H),2.72-2.62(m,1H),2.49-2.38(m，1H),2.35-1.88(m,6H),1.80-1.68(m，1H),1.40(d，1H),1.21(d,3H)，0.66(d,3H).MS(DCI):m/z=501(M+H)+，518(M+NH4)+.實(shí)施例30和實(shí)施例31(4^-5_(4_氟苯基)_6_{(8)-氟[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃_2,1'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例30)CH3和(48)_5_(4_氟苯基)_6_{(11)_氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃_2,1'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例31)CH3在氬氣中，將3.1mg(0.02mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于3ml絕對四氫呋喃中，加入0.15ml(0.84mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，4妻著將該混合物在室溫下攪拌30mm。隨后，在10mm內(nèi)，在室溫下，力o入溶于4ml絕對四氫p夫喃中的105mg(0.21mmol)5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基螺[苯并吡喃-4,1'-環(huán)丁烷]-4(;3H)-酮(實(shí)施例53A),4妻著將該混合物在室溫下攪拌6h。加入3ml甲醇，接著將該混合物攪拌15mm，然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用々包和石友酸氫鈉;容液洗滌兩次，4姿著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有一幾相在石危酸鈉中干燥，過濾，4妾著濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行珪膠柱提純(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)。這得到110mg的兩種目標(biāo)化合物的混合物。隨后在手性相上進(jìn)行色譜分離[柱子基于聚(N-曱基丙烯?；?L-亮氨酸-叔丁基酰胺的手性石圭月交選4奪器)，670mmx40mm;流動(dòng)相MTBE/異己烷15:85;流速80ml/min;24°C;檢測280nm],得到36mg(理論值的36%,98%ee)的實(shí)施例30和45mg(理論值的43%,>99%ee)的實(shí)施例31。實(shí)施例30:Rt=3.81mm[柱子基于聚(N-曱基丙烯?；?L-亮氨酸-叔丁基酰胺的手性硅膠選擇器)，250mmx4.6mm;流動(dòng)相MTBE/異己烷15:85;流速2ml/mm;檢測270nm]。'H-顧R(400MHz,CDC13):S=7.54(d,2H)，7.27-7.14(m,4H)，7.12-6.99(m,2H),6.96(s,1H),6.28(d,IH)，4.57"4.50(m,IH),2.94-2.83(m，1H),2.71-2.62(m，1H),2.50-2.39(m，IH)'2.35-2.22(m,2H)，2.21-2.10(m,1H),2.00-1.89(m,2H)'1.80-1.68(m,IH)，1.42(d,1H),1,18(d,3H)，0,81(d，3H).MS(DCI):m/z=502(M)+,520(M+NH4)+.實(shí)施例31:Rt=3.09mm[柱子基于聚(N-甲基丙烯?；?L-亮氨酸-叔丁基酰胺的手性硅月交選才奪器)，250mmx4.6mm;流動(dòng)相MTBE/異己烷15:85;流速2ml/mm;檢測270nm]。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=7.53(d,2H),7.38-7.32(m，IH)'7.21(d,2H),7.11-7.00(m,3H),6.96(s,1H),6.28(d,IH)，4.534.48(m，IH)，2.88(七重峰，IH),2,72-2.63(m,IH)，2.50-2.39(m，1H),2.36-2.29(m,IH)，2.28-2.U(m，2H),2.01-1.89(m，2H)，1.80-1.69(m,1H),1.40(d,IH)，1.19(d，3H)，0.76(d,3H).MS(DCI):m/z=502(M)+，520(M+NH4)+.實(shí)施例32(化)_5_(4_氟苯基)_7_異丙基_6_[4_(三氟曱基)千基]—3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>在氬氣中，將50mg(0.10mmol)的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基)-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例52A)溶于lml的四氳呋喃中，接著加入22ju1(0.16mmol)的三乙胺。然后，緩慢滴加10ju1(0.13mmol)的亞硫酰氯，接著將該混合物攪拌1.5h。同時(shí)，在單獨(dú)的燒瓶中在此期間在氬氣中，將1.5mg(0.01mmol)的(lR,2S)-]-氨基茚滿-2-醇溶于2.7ml絕對四氳吹喃中，加入72y1(0.40mmol)的硼烷-n,n-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。然后，將此溶液滴加到第一混合物中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在其它燒瓶中，在氬氣中，將另外1.5mg(O.Olmmol)的(lR，2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于1ml絕對四氫吹喃中，加入54m1(0.30mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將混合物在室溫下攪拌30mm,然后再次滴加到該反應(yīng)溶液中。然后，反應(yīng)混合物在室溫下再次攪拌過夜。隨后，在室溫下向反應(yīng)混合物中滴加0.5ml(0.5mmol)氳化鋁鋰溶液(1M在四氫呋喃中)。2h和4h后，在每種情況下再次加入相同數(shù)量的氳化鋁鋰溶液。再過l小時(shí)，將混合物用四氳呋喃稀釋，接著倒入到水-水中，加入5ml6N鹽酸。水相用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相用1N鹽酸洗滌一次，用飽和碳酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性厚層色語(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純。隨后將該對映異構(gòu)體在手性相上進(jìn)行色譜分離[柱子ChiralpakAD-H，250x20mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速1.5ml/mm;24°C;檢測260nm],得到8mg(理論值的16%)所需對映異構(gòu)體純的化合物。Rt=4.34mm[柱子ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速1.5ml/mm;檢測260nm]。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.40(d，2H),7.11-7.06(m，1H)，7.02-6.88(m，6H),4.544.48(m,1H),3.81-3.69(m,2H),2.89(七重峰，1H),2.70-2.61(m,1H),2.49-2.38(m'1H),2.32-2.10(m，3H),2.00-1.89(m，2H),1.80-1.66(m,1H),1.41(d，1H),1.17(d,3H)'1.12(d,3H).MS(DCI):m/z=484(M)+,502(M+NH4)+.實(shí)施例33(4-叔丁基苯基)[(4S)-S-(4-氟苯基)-4-羥基-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-6-基]甲酮在氬氣中，將2.1mg(0.014mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于1.5ml絕對四氫吹喃中，加入99jli1(0.56mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。隨后，在10mm內(nèi)，在室溫下，加入溶于2ml絕對四氳吹喃中的81.5mg(0.14mmol)6-(4-叔丁基苯甲?；?-5-(4-氟苯基)-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,r-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例57A),接著將該混合物在室溫下攪拌4h。加入2ml甲醇，將混合物攪拌15mm,然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和;友酸氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性HPLC提純。這得到41mg(理論值的60。/。)的標(biāo)題化合物，其具有87%的cs值。Rt=8.46min[4主子ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)泮目異丙醇/異己烷3:97;流速1.5ml/mm;檢測230nm]。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=7.48(br.s,2H)，7.28(s,2H),7.24-6.55(m,5H),4.65(br.s,1H),2.80-2.56(m,2H)，2.46(q，1H),2.33-2.12(m，3H)，2.07-1.90(m,2H),1.80-1.69(m，1H)，1.30(s，9H),1.25-1.09(m,6H).MS(DCI):m/z=487(M+H)+,504(M+NH4)+.實(shí)施例34和實(shí)施例35(4S)-6-[(S)-(4-叔丁基苯基)(羥基)曱基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>和(4S)-6-[(R)-(4-叔丁基苯基)(羥基)曱基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例3"在氬氣中，將2.1mg(0.014mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于3ml絕對四氫吹喃中，加入102ju1(0.575mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，沖妻著將該混合物在室溫下攪拌30mm。隨后，在10min內(nèi)，在室溫下，力口入溶于3.25ml絕對四氬吹喃中的70mg(0.144mmol)6-[(4-tk丁基苯基)-(羥基)甲基]-5-(4-氟苯基)-7-異丙基螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4pH)-酮(實(shí)施例MA),接著將該混合物在室溫下攪拌l8h。加入2ml曱醇，接著將該混合物攪拌15mm，然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和石友S臾氳鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有才幾相在碌iJ臾鈉中干燥，過濾，4妾著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性厚層色鐠(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)一是純。這得到26mg(理論值的37%,86。/oee)的實(shí)施例34和29mg(理論值的42%，89%ee)的實(shí)施例35。隨后，15mg的實(shí)施例34在手性相上進(jìn)行色譜分離[柱子ChiralpakAD-H，250x20mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷5:95;流速15ml/mm;24°C;才企測260nm],得到10.6mg實(shí)施例34,其具有>99%的ee值。實(shí)施例34:Rt=9.34mm[柱子ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷5:95;流速2ml/mm;檢測260nm]。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=7.36-7.27(m,3H),7.2O-7.00(m，5H),6.91(s,1H),5.62(d,1H)，4.53A47(m,1H)，3.11(七重峰，1H),2.73-2.60(m，1H),2.49-2.09(m，4H),2.02-1.87(m,3H),1.82-1.6S(m,1H)，1.45(d,1H),1.30(s,9H)，1.18(d,3H)，0.71(d，3H).MS(DCI):m/z=506(M+NH4)+.實(shí)施例35:Rt=10.98mm[斥主子ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)才目異丙西享/異己烷5:95;流速2ml/mm;檢測260nm]。'H-NMR(300MHz，CDC13):5=7.33-7.18(m,4H)，7.12-7.03(m，4H),6.91(s,1H)'5.62(d,1H),4.54A48(m,1H),3.11(七重峰，1H),2.73-2.61(m,1H),2.50-2.38(m,IH),2.35-2.09(m,3H),2.03-1.88(m,3H),1.81-1.67(m，1H),1.39(d，1H),1.27(s,9H),1.20(d,3H),0.65(d，3H).MS(DCI):m/z=506(M+NH4)+.實(shí)施例36(48)-6-(4-叔丁基節(jié)基)-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,1'-環(huán)丁烷]-4-醇在氬氣中，將1.4mg(0.009mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于2ml絕對四氫吹喃中，加入66ja1(0.37mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將該混合物在室溫下攪拌30min。隨后，在10mm內(nèi)，在室溫下，加入溶于2ml絕對四氫吹喃中的45mg(0.092mmol)6-[(4-叔丁基苯基)-(氟)甲基]-H^氟苯基)--異丙基螺[苯并吡喃Ar-環(huán)丁烷HPH)-酮(實(shí)施例55A),接著將該混合物在室溫下攪拌l化。加入2ml甲醇，接著將該混合物攪拌15mm,然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用々包和》友酸氫鈉溶液洗滌兩次，4妻著用々包和氯化鈉溶液洗滌兩次。有才幾相在石克酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。斗且產(chǎn)物用制備性厚層色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯IO:I)提純。這得到33.5mg(理論值的77。X),80%ee)的標(biāo)題化合物。60mg實(shí)施例36在手性相上進(jìn)行色譜分離[柱子ChiralpakAD-H,250x20mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速15ml/mm;24。C;才全測260nm]，得到45mg標(biāo)題化合物，其具有〉99%的ee值。Rt=5.51min[柱子ChiralpakIA，250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速2ml/mm;檢測230nm]。'H-NMR(300MHz,CDC13):S=7.17(d,2H)，7.11-7.03(m,1H),7.00-6.89(m，4H),6.71(d,2H)，4.53448(m,1H)，3.68(dd,2H)'3.02(七重峰，1H),2,72-2.59(m，1H),2.50-2.36(m，1H),2.32-2.08(m，3H),2.00-1.86(m,2H)，1.80-1.66(m,1H)，1.42(d,1H),1.17(d,3H),1.11(d，3H).MS(ESIpos):m/z=455(M+H-H20)+.實(shí)施例37-6-基]-[4-(三氟曱氧基)苯基]甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>在氬氣中，將1.6mg(O.Olmmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于1.5ml絕對四氬吹喃中，加入76y1(0.43mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。隨后，在10mm內(nèi)，在室溫下，加入溶于2.5ml絕對四氬吹喃中的54.5mg(O.llmmol)5-(4-氟苯基)-7-異丙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯曱?；鵠螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4(3印-酮(實(shí)施例60A),接著將該混合物在室溫下攪拌5h。加入2ml曱醇，接著將該混合物攪拌15mm，然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和石友酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有才幾相在石克酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性HPLC提純。這得到40mg(理論值的73%)的標(biāo)題化合物，其具有91。/。的ee值。Rt=6.02mm[柱子ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速2ml/mm;檢測260nm]。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.58(d，2H)，7.22-6.60(m,7H)，4.62(br.s,1H)，2.78-2.61(m，2H),2.47(q,1H),2.33-2.12(m,3H)，2.08-1.91(m,2H),1.81-1.69(m，1H)，1.28-1.09(m'6H).MS(DCI):m/z=515(M+H)+，532(M+NH4)+.實(shí)施例38和實(shí)施例39(4S)-5《4-氟苯基)-6-{(S)-羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,^-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例38)和(4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2,^-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例39)在氬氣中，將1.5mg(0.01mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于1.5ml絕對四氫呋喃中，4妻著加入69ju1(0.39mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將混合物在室溫下攪拌30mm。經(jīng)過這段時(shí)間，在10min內(nèi)，在室溫下，加入溶于2ml絕對四氫p夫喃中的50mg(0.10mmol)5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟曱氧基)苯基]甲基卜7-異丙基螺[苯并吡喃-2,r-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例58A)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入2ml甲醇，將混合物攪拌15mm,然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。有機(jī)相在石危酸鈉中干燥，過濾，接著濃縮。粗產(chǎn)物用制備性厚層色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純。這得到13.5mg(理論值的27%，78%ee)的實(shí)施例38和16.5mg(理論值的33%)的實(shí)施例39。實(shí)施例38:Rt=7.70mm[柱ChiralpakIA,250x4.6mm;流動(dòng)相異丙醇/異己烷3:97;流速2ml/mm;檢測254nm]。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=7.33-7.30(m,3H),7.18-7.03(m,5H),6.91(s,1H)，5.62(d，1H),4.534.47(m,1H)，3.05(七重峰,1H)，2.73-2,60(m,1H)，2.49-2.37(m,1H),2.33-2.09(m,3H),2.00-1.88(m,2H),1.81-1.68(m,1H)，1.44(d，1H),1.18(d，3H)，0.71(d，3H).LC/MS(方法7):Rt=3.06minMS卿pos):m/z=499(M+H-H20)+.實(shí)施例39:'H-NMR(300MHz,CDC13):S=7.32-7.25(m,IH)，7.21-7.04(m,7H)，6.91(s,IH)，5.62(d,IH)，4.534.48(m,1H),3.04(quin,IH)，2.72-2.60(m，IH)'2.50-2.38(m，1H),2.36-2.09(m,3H),2.03-1.88(m,2H)，1.81-1.68(m,1H),1.40(d,1H),1.20(d，3H)'0-68(d，3H).LC/MS(方法7):Rt=3.13minMS(ESIpos):m/z=499(M+H-H20)+.實(shí)施例40(4S)-5-(4-氟苯基)-6-(氟[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并吡喃-2，l'-環(huán)丁烷]-4-醇在氬氣中，將0.6mg(0.004mmol)(lR,2S)-l-氨基茚滿-2-醇溶于0.5ml絕對四氳呋喃中，力口入27.5p1(0.15mmol)硼烷-N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物，接著將該混合物在室溫下攪拌30mm。經(jīng)過這,殳時(shí)間，在10mm內(nèi)，在室溫下，加入溶于1ml絕對四氫呋喃中的20mg(0.04mmol)5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-7-異丙基螺[苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁烷]-4(3H)-酮(實(shí)施例59A),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入3ml曱醇，將混合物攪拌15mm,然后濃縮至干。將殘余物導(dǎo)入到乙酸乙酯中并用1N鹽酸洗滌兩次，用々包和石友酸氫鈉i容液洗涂兩次，々妻著用々包和IU匕鈉溶液洗滌兩次。有才幾相在石危酸鈉中干燥，過濾，4妄著濃縮。粗產(chǎn)物用厚層色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純。將此進(jìn)一步通過制備性HPLC提純。這得到5.3mg(理論值的26%)的標(biāo)題化合物，其為非對映異構(gòu)體的混合物。'H-畫R(300顧z,CDC13):S=7.38-6.90(m,9H)，6.23(d，1H),4.574.47(m,1H),2.98-2.87(m,1H)，2.73-2.60(m，1H),2.51-2.10(m,4H),2.03-1.87(m，2H),1.80-1.68(m,1H),1.45-1.39(m,1H),1.20-U2(m，3H),0.88-0.73(m,3H).MS(ESIpos):m/z=501(M+H-H20)+.實(shí)施例41(4S"-(4-氟苯基)；異丙基-6-[4-(三氟曱氧基)芐基]-H二氫螺[苯并吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4-醇在實(shí)施例40的制備過程中，該標(biāo)題化合物以副產(chǎn)物的形式獲得。收率5.5mg(理i侖值的28%)'H-畫R(300畫z,CDC]3):S=7.13-7.03(m，1H),7.02-6,90(m,6H),6.80(d，2H),4.534.47(m，1H),3.70(dd，2H),2.93(七重峰,1H),2.70-2.60(m,1H),2.49-2.38(m,1H)，2.32-2.10(m,3H),1.99-1.89(m,2H),1.78-1.68(m，1H)，1.41(d,1H)，1.17(d,3H),1.12(d，3H).MS(DCI):m/z=501(M+H)+,518(M+NH4)+.實(shí)施例42和實(shí)施例43(4s)-5-環(huán)戊基-6-{(8)-氟[4-(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[苯并二氳吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例42)CH3和(4^5_環(huán)戊基_6_{(尺)_氟[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-7—異丙基-3，4-二氫螺[苯并二氫吡喃-2,l'-環(huán)丁烷]-4-醇(實(shí)施例43)該標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例7和實(shí)施例8的方法制備。實(shí)施例42:收率45mg(理論值的26%)<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>下表2中所列實(shí)施例類似于上述方法由實(shí)施例47A制得:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>CH3'H-畫R(400畫z，CDC13):S=7.54(d,2H)，7.42-7.37(m,1H)，7.24(d,2H),7.13-6.99(m,3H)，6.88(s，1H),6.30(d，1H)，4.49A44(m，1H),2.93-2.82(m，1H),2.58-2.49(m,1H)，1.73(br.s，1H)，1.64-1.59(m,1H)，1.17(d,3H)，1.10-0.99(m,2H),0.90-0.83(m,1H),0.67(d，3H),0.69-0,62(m,m).MS(DCI):m/z=488(M)+,506(M+NH4)+對于兩種非對映異構(gòu)體實(shí)施例57和實(shí)施例58(227mg)的色譜分離，4吏用下列手性相KromasilTBB，250mmx20mm;流動(dòng)相MTBE/異己烷10:90;流速25ml/mm;24°C;檢測250nm。這得到56mg(理論值的23%,98%ee)的非對映異構(gòu)體實(shí)施例57和90mg(理論值的37%,97%ee)的非對映異構(gòu)體實(shí)施例58。B.藥理學(xué)活性評價(jià)本發(fā)明化合物的藥理學(xué)作用可以在下面的試-驗(yàn)中表明B陽I.CETP抑制試驗(yàn)B-I.l.CETP的獲4尋CETP由人血漿通過差速離心和柱色譜以部分提純形式獲得，并用于該測試中。為此目的，使用NaBr將人血漿調(diào)節(jié)到1.21g每ml的密度，接著在4。C以50000rpm離心18h。將底部級分(d〉1.21g/ml)施加到苯基-瓊脂糖26/10HP速流-柱上(Pharmacia公司)，用PBS緩沖液洗滌，然后用蒸餾水洗脫。將10份PBS緩沖液和l%(w/v)BSA加入到該洗脫液中。合并CETP-活性級分。B-I.2.CETP熒光測試脂質(zhì)體間熒光膽固醇酯的CETP催化轉(zhuǎn)移的測定[根據(jù)Bisgaier等,J.LipidRes.M,1625(1993)的步驟改變]:為了制備供體脂質(zhì)體，將1mg膽甾烯基-4,4-二氟-5,7-二甲基-4-13€^-33,43-二氮雜-8-11^30611-3-十二烷酸鹽(膽甾烯基BODIPYFLC12，MolecularProbes公司)與5.35mg三油酸甘油酯和6.67mg磷脂酰膽堿溶于2ml氯仿中。在SpeedVac中在介質(zhì)溫度下除去溶劑，殘余物在高真空中干燥lh。然后，在溫和加熱下，在超聲波浴中，將殘余物溶于600jul二喁烷中，接著在超聲波作用下,在室溫下，將此溶液非常緩慢地加入到63ml50mMTrisHC1/150mMNaCl/2mMEDTA緩沖液pH7.3中。然后，在N2氣氛中，懸浮液在Branson超聲波浴中在約50瓦下超聲處理30分鐘，溫度保持在約2(TC。通過在50瓦(20。C)超聲波作用30分鐘，類似地從溶于1.2ml二嗝烷和114ml上述緩沖液中的86mg膽甾醇油酸酯、20mg三油酸甘油酯和100mg磷脂酰膽堿中獲得受體脂質(zhì)體。B-I.2.1.含富集CETP的CETP熒光測試對于測試，使用由1份上面緩沖液、1份供體脂質(zhì)體和2份受體脂質(zhì)體組成的測試混合物。50y1測試混合物用48ju1富集CETP級分(l-3jug),從人血漿中通過疏水性色i普獲得的，和2jal所研究物質(zhì)在DMSO中的溶液處理，4妄著在37。C培養(yǎng)4h。在485/535nm處焚光的變化是CE轉(zhuǎn)移的量度；確定與沒有物質(zhì)的對照批次相比的轉(zhuǎn)移抑制。本發(fā)明化合物的代表性活性數(shù)據(jù)(IC5Q值)列于表3中表3<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>B-I.2.2.人血漿中CETP熒光測試將6ju1(12%v/v)供體脂質(zhì)體和1ju1(2%v/v)研究物質(zhì)在DMSO中的溶液加入到42m1(86%v/v)人血漿(SigmaP9523)中，接著將該混合物在37。C培養(yǎng)24h。在510/520nm處熒光的變化(間隙寬度2.5nm)是CE轉(zhuǎn)移的量度；確定與沒有物質(zhì)的對照批次相比的轉(zhuǎn)移抑制。B-I.2.3.體外CETP焚光測試10n1緩沖液和2ju1血清力口入到80ju1測試混合物中，接著將該混合物在37。C培養(yǎng)4h。在485/535nm處熒光的變化是CE轉(zhuǎn)移的量度；確定與沒有物質(zhì)的對照批次相比的轉(zhuǎn)移抑制。B-I.3.CETP-SPA測試為了測試CETP活性，測定3&膽固醇酯從人HD脂蛋白轉(zhuǎn)移到生物素化的LD脂蛋白。通過加入抗生物素蛋白鏈菌素(Streptavidm)-SPA⑧微珠(Amersham公司)結(jié)束反應(yīng)，接著在液體閃爍計(jì)數(shù)器中直接測定轉(zhuǎn)移放射性。在試驗(yàn)批中，將10ju1HDL」H-膽固醇酯(約50000cpm)在37。C與在含10ju1CETP(lmg/ml)和3ju1測試物質(zhì)溶液(溶于10%DMSO/1%RSA中)的溶液的、在50mMHepes/0.15MNaCl/0.1%牛血清白蛋白(RSA)/0.05%NaN3pH7.4中的10n1生物素-LDL(Amersham公司)一起培養(yǎng)18h。然后，加入200julSPA-抗生物素蛋白鏈菌素微珠溶液(TRKQ7005),在振搖下再培養(yǎng)lh,然后在閃爍計(jì)數(shù)器中進(jìn)行測定。相應(yīng)的培養(yǎng)物，其中具有10jul緩沖液、IOilUCETP,在4。C以及10jlUCETP在37°C,用作對照物。在37。C含CETP的對照批次中轉(zhuǎn)移的活性被認(rèn)為是100%轉(zhuǎn)移。此轉(zhuǎn)移時(shí)物質(zhì)濃度被降低到一半時(shí)被稱為IC5Q值。本發(fā)明化合物的代表性活性數(shù)據(jù)列在表4中表4<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>B-II.體外和體內(nèi)活性的測定B-II.1.轉(zhuǎn)基因hCETP小鼠的體外活性的測定為了測試CETP-抑制活性，使用胃管口服給予內(nèi)部繁殖的轉(zhuǎn)基因hCETP小鼠的所述物質(zhì)[Dinchuketal.BBA，1295-1301(1995)]。為此，將雄性動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)開始前的一天隨機(jī)分組，每組具有相同數(shù)目的動(dòng)物，一般是11=4。在給予該物質(zhì)前，通過眶后靜脈叢穿刺從每只動(dòng)物中采血，在血清中進(jìn)行其基礎(chǔ)CETP活性測定(時(shí)間點(diǎn)Tl)。然后，使用胃管，將測試物質(zhì)口服給予該動(dòng)物。為此，將該物質(zhì)溶于10%SolutolHS15/10%乙醇/80%0.9%濃度的氯化鈉溶液中；給藥體積通常為10ml每kg體重。在給予測試物質(zhì)后的特定時(shí)間，動(dòng)物進(jìn)行第二次(時(shí)間點(diǎn)T2)穿刺采血，通常物質(zhì)給藥后16或24h,任選也可以在另外的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)4亍Z為了能夠評價(jià)物質(zhì)的抑制活性，對于每一時(shí)間點(diǎn)，即16或24小時(shí)，使用相應(yīng)的對照組，其中對照組動(dòng)物只接受沒有物質(zhì)的配制試劑。在對照動(dòng)物中，如在物質(zhì)治療動(dòng)物中一樣，對每只動(dòng)物采集兩次血樣，以^更能夠測定在相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)時(shí)間期間(16或24h)沒有抑制劑情況下的CETP活性的改變。凝固終止后，將血樣離心，通過吸管除去血清。對于CETP活性測定，測定在4h內(nèi)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)。為此，通常2wl血清用于該試-險(xiǎn)批中，接著如B-I.2.3中所述進(jìn)行該測試。計(jì)算每一動(dòng)物的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)[pMCE/h(T2)-pMCE/h(Tl)]的差異并在組中取平均值。時(shí)間之一處膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)減少>20%的物質(zhì)被認(rèn)為是活性的。B-II.2.敘利亞金黃田鼠體內(nèi)活性的測定體重150-200g的室內(nèi)繁殖的雌性敘利亞金黃田鼠(品系BAY:DSN)用來測定CETP抑制劑對血清脂蛋白和三酸甘油酯的口服作用。將所述動(dòng)物每6只一組分在每個(gè)籠中，并且在不限量飼料和水的情況下讓其適應(yīng)兩周。在實(shí)驗(yàn)開始前和物質(zhì)給藥結(jié)束后立刻，通過眶后靜脈叢穿刺采集血液，所獲得的血清在室溫下培養(yǎng)30mm,接著以30000g離心20mm。將該物質(zhì)溶于20。/。Solutol/80a/。水中，通過胃管口服給藥。對照動(dòng)物接受相同體積的溶劑，但沒有測試物質(zhì)。使用分析儀器COBASINTEGRA400plus(來自RocheDiagnostics公司)根據(jù)廠家的說明，測定三酸甘油酯、總膽固醇、HDL膽固醇和LDL膽固醇。根據(jù)測定值，對于每一參數(shù)，計(jì)算每一動(dòng)物用物質(zhì)治療所引起的百分比變化并以每組平均標(biāo)準(zhǔn)偏差表示0=6或n=12)。如果，與用溶劑治療組相比，所示物質(zhì)的效果是顯著的，那么加入通過t-測試測定的p-值(承p復(fù)05;**pSO.01;***pSO.005)。B-II.3.轉(zhuǎn)基因hCETP小鼠的體內(nèi)活性測定為了測定對脂蛋白和三酸甘油酯的口服作用，將測試物質(zhì)口服給予轉(zhuǎn)基因小鼠[Dinchuk等，BBA,1295-1301(1995)]使用胃管每日一次，口月l給藥3天。為此，將該物質(zhì)溶于10%SolutolHS15/10%乙醇/80%0.9%濃度的氯化鈉溶液中；給藥體積通常為10ml每kg體重。在實(shí)驗(yàn)開始前，從小鼠眶后采血以測定血清中的膽固醇和三酸甘油酯。如上對于倉鼠所述，將獲得的血清在室溫下培養(yǎng)30mm，隨后以6000g進(jìn)行離心。在最后一次給予該物質(zhì)后的當(dāng)天，再次對小鼠采血以便測定脂蛋白和三酸甘油酯。所測量參數(shù)的變化用與起始值相比較的百分比變化來表示。本發(fā)明化合物的代表性活性數(shù)據(jù)列在表5中表5<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>c.藥物組合物的工作實(shí)施例本發(fā)明的化合物可以以下面的途徑轉(zhuǎn)化為藥物制劑片劑組成100mg本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀并分(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來自BASF,Ludwigshafen,德國)和2mg硬脂酸鎂。片劑重量212mg，直徑8mm,曲率半徑12mm。制備本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉的混合物與在水中的5。/。濃度PVP溶液Cm/irO—起造粒。干燥顆粒后，然后與硬脂酸鎂混合5分鐘。將此混合物在常規(guī)壓片機(jī)中進(jìn)行壓制(片劑形式參見上面)。作為用于壓制的指導(dǎo)值使用壓力是15kN?？梢钥诜o藥的混懸液組成1000mg本發(fā)明的化合物，1000mg乙醇(96%),400mgRhodigel⑧(黃原膠，來自FMC公司，賓夕法尼亞，USA)和99g水。10ml口服混懸液相當(dāng)于單次劑量的100mg的本發(fā)明化合物。制備將Rhodigel懸浮在乙醇中，接著向該懸浮液中加入本發(fā)明的化合物。攪拌的同時(shí)加入水?；旌衔飻嚢杓s6h直到Rhodigel膨脹結(jié)束為止。可以口力良纟會藥的〉容液組成500mg本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當(dāng)于單次劑量的100mg的本發(fā)明化合物。制備在攪拌下，將本發(fā)明的化合物懸浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。繼續(xù)攪拌，直到本發(fā)明的化合物完全溶解為止。i.v.溶液將本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解度的濃度溶于生理學(xué)上可接受的溶劑中(例如等滲鹽水，5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液)。對該溶液進(jìn)行滅菌過濾，并填充到無菌的和無熱原的注射容器中。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中A表示下式的基團(tuán)或其中*表示與CR1R2基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，R6表示選自鹵素、氰基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基對它們的部分來說可以被氟取代最高達(dá)5次，和n表示數(shù)字0、1、2或3，其中，如果取代基R6存在多次，那么它的含義可以是相同的或不同的，D表示(C3-C8)-烷基、(C4-C8)-環(huán)烷基、(C4-C8)-環(huán)烯基、(C6-C10)-芳基、5或6-元雜芳基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，其中芳基和雜芳基對它們的部分來說可以被鹵素、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代和環(huán)烷基和環(huán)烯基對它們的部分來說可以被氟或(C1-C6)-烷基取代，R1表示氫、氟、羥基、甲氧基、巰基或甲基，R2表示氫，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成羰基，R3表示(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和R4和R5互相獨(dú)立地表示氫或(C1-C4)-烷基或與它們所連接的碳原子一起形成螺-連接的3至5-元環(huán)烷基環(huán)，以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物。2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中A表示下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中*表示與CR^R基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，RS表示選自氟、氯、氰基、(C廣C0-烷基和(d-C4)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基對它們的部分來說可以被氟取代最高達(dá)5次，和n表示數(shù)字0、1、2或3,其中，如果取代基W存在多次，那么它的含義可以是相同的或不同的，D表示苯基、噻吩基、呋喃基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，其中苯基、P塞吩基和呋喃基對它們的部分來說可以被氟、氯、氰基、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基、三氟曱基或三氟甲氧基取代和環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基對它們的部分來說可以一皮氟或(d-co-烷基取代，W表示氫、氟、羥基或曱基，R2表示氳，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成羰基，R3表示(C3-C6)-烷基或(CrC6)-環(huán)烷基，和R4和R5互相獨(dú)立地表示氳或甲基或與它們所連接的碳原子一起形成螺-連接的3至5-元環(huán)烷基環(huán)，以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物。3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A表示下式的基團(tuán)#巾*表示與CR^R基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，和RS表示三氟甲基、三氟甲氧基或叔丁基，D表示苯基、4-氟苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊-l-烯-l-基或環(huán)己-l-烯-l-基，W表示氫、氟或羥基，R2表示氬，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成羰基，W表示異丙基或環(huán)戊基，和R4和R5表示甲基或與它們所連接的碳原子一起形成螺-連接的環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物。4.用于制備如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的方法，其特征在于或者[A]式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R3、W和RS各自具有如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中所給出的意義，和R"表示氫、曱基或羥基保護(hù)基，首先，在惰性溶劑中，任選在催化劑存在下，與式(III)的金屬有機(jī)化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A具有如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)中所給出的意義，和Q表示Li、-MgBr、-ZnBr或-B(OH)2,得到式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A、R3、R4、115和}17各自具有如上所給出的意義，然后，將此化合物氧化成式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A、R3、R4、RS和R7各自具有如上所給出的意義，然后如果R7表示甲基或羥基保護(hù)基，則除去此基團(tuán)，所得式(Va)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(Ya),其中A、R3、114和115各自具有如上所給出的意義,將其轉(zhuǎn)化成式(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI),其中A、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，和X表示離去基團(tuán)，例如，氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟曱磺酸酯，然后，在惰性溶劑中，在^4和4巴催化劑存在下，與式(vn)的硼酸衍生物偶合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中D具有如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)中所給出的意義，和R8表示氫或(C廣C4)-烷基或兩個(gè)基團(tuán)一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-橋，得到式(vin)的化合物oDoo乂R,，R其中A、D、R3、尺4和115各自具有如上所給出的意義:然后，&ODOH(I-A),其中A、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義:或[B]式(IIa)的化合物OOHO(na)，其中R3、R"和RS各自具有如上所給出的意義:最初轉(zhuǎn)化成式(IX)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(K)，其中X、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，然后，在惰性溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，與式(VII)的硼酸衍生物偶合，得到式(X)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(x)，其中D、R3、R"和R^各自具有如上所給出的意義，然后，在惰性溶劑中，任選在催化劑存在下，與式(III)的金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，得到式(XI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(XI)，其中A、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，然后，將此化合物通過不對稱還原轉(zhuǎn)化為式(I-B)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I-B),其中A、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，或式(X1)的化合物首先借助于氟化劑轉(zhuǎn)化為式(XII)的化合物卿，其中A、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義:然后，通過不對稱還原，得到式(I-C)的化合物(i墨c),其中A、D、R3、114和115各自具有如上所給出的意義，接著將如此獲得的本發(fā)明的化合物，任選，用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸，轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。5.如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。6.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于冠心病的一級和/或二級預(yù)防。7.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防低脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、再狹窄、脂肪過多(肥胖癥)、肥胖(肥胖癥)、糖尿病、糖尿病后遺癥、代謝綜合征、中風(fēng)和阿爾茨海默氏病。8.—種藥物，其包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物以及與之相結(jié)合的惰性無毒藥學(xué)上適宜的輔劑。9.一種藥物，其包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物以及與之相結(jié)合的一種或多種其它活性化合物，所述其它活性化合物選自抗糖尿病藥、具有抗血栓形成作用的物質(zhì)、低血壓物質(zhì)、改變脂肪代謝的物質(zhì)、具有抗炎作用的物質(zhì)和穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的物質(zhì)。10.如權(quán)利要求9所述的藥物，其包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定一種或多種其它活性化合物，所述其它活性化合物選自HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐j也汀，或膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝。11.如權(quán)利要求8、9或10所述的藥物，其用于冠心病的一級和/或二級預(yù)防。12.權(quán)利要求8、9或10所述的藥物，其用于治療和/或預(yù)防低脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、再狹窄、脂肪過多(肥胖癥)、肥胖(肥胖癥)、糖尿病、糖尿病后遺癥、代謝綜合征、中風(fēng)和阿爾茨海默氏病。13.—種用于一級和/或二級預(yù)防人和動(dòng)物中冠心病的方法，該方法包含給藥有效量的至少一種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或如權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)所定義的藥物。14.一種用于治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物中低脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、再狹窄、脂肪過多(肥胖癥)、肥胖(肥胖癥)、糖尿病、糖尿病后遺癥、代謝綜合征、中風(fēng)和阿爾茨海默氏病的方法，該方法包含給藥有效量的至少一種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或如權(quán)利要求8、9、10和12<壬一項(xiàng)所定義的藥物。全文摘要本申請涉及取代的苯并二氫吡喃醇衍生物，它們的制備方法，它們單獨(dú)或在組合中用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及它們在制備用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物中的用途，特別是在制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途。文檔編號A61P9/00GK101443321SQ200780017310公開日2009年5月27日申請日期2007年3月7日優(yōu)先權(quán)日2006年3月18日發(fā)明者A·瓦卡洛波洛斯,C·施梅克,H·比肖夫,K·盧斯蒂格,M·圖特沃爾,O·韋伯,李民堅(jiān)申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司