專利名稱：農(nóng)藥顆粒劑的均一混合劑的制作方法
背景技術(shù)：
此申請(qǐng)是1995年6月23日申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)?8/494641的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及非離析的各種圓柱形農(nóng)藥顆粒混合劑。
為水可分散顆粒劑的農(nóng)藥顆粒劑在噴霧桶的水中分散形成初級(jí)顆粒的優(yōu)質(zhì)分散體，然后可通過噴霧將它施用于作物。農(nóng)藥顆粒劑也可是完全水溶性的。農(nóng)藥顆粒劑還能干燥地施用。
在農(nóng)業(yè)中，常需要多于一種的農(nóng)藥來處理特殊的作物。這種情況下，可制備含農(nóng)藥組合物的顆粒劑或包含為每一種農(nóng)藥制備的其它的單獨(dú)的顆粒劑組合物的顆粒劑。當(dāng)在一條道中噴霧作物而不是在田中用每種農(nóng)藥在多條道中單獨(dú)噴霧時(shí)需要同時(shí)施用農(nóng)藥的混合劑。
當(dāng)使用兩種或多種水可分散顆粒劑時(shí)，將每種顆粒劑加入到同一個(gè)噴霧桶，于是它們分散并在水中變成均一的，其能噴霧到作物上。但是，將每種殺蟲劑加入到噴霧桶中并不能完全令人滿意，因?yàn)榉Q出每個(gè)產(chǎn)品是不方便的，并有增加的有誤的稱量風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選含所有必需的殺蟲劑的單一產(chǎn)品。
商業(yè)上可購(gòu)得每種顆粒劑含多于一種農(nóng)藥的農(nóng)藥混合劑產(chǎn)品。但是，對(duì)于各種市場(chǎng)而言，需要不同組成和配比的農(nóng)藥。這樣增加了產(chǎn)品數(shù)量并導(dǎo)致復(fù)雜的制造和貯藏問題。生產(chǎn)具有單一活性組分的農(nóng)藥顆粒劑將是有利的，該農(nóng)藥顆粒劑可在加入噴霧桶之前與不同的顆粒農(nóng)藥混合并以所需比例形成為物理混合物的顆粒劑混合物。
大小不匹配的各種顆粒劑的物理混合物表現(xiàn)出離析的危險(xiǎn)并因此當(dāng)部分分散時(shí)被誤施用。有關(guān)水可分散顆粒離析問題的一種解決方式是將混合劑包裝作為“單元包”(unit pack)，其中包裝物的所有內(nèi)容物被用于噴霧桶單元包的一個(gè)例子是水可溶性包，它被簡(jiǎn)單地扔到充滿水的噴霧桶中然后包溶解釋放內(nèi)容物。單元包的另一個(gè)例子是只含一劑的一只瓶子。
雖然單元包裝物是解決與顆?；旌蟿┯嘘P(guān)的問題的一種方法，但這種包裝物在劑量方面缺少靈活性因?yàn)楸仨氁黄鸬箍瞻b物的整個(gè)內(nèi)容物。
目前生產(chǎn)的大多數(shù)水可分散顆粒劑是均維的(isodimensional)，指的是它們大約是球形的并通過如流體床，鍋(pan)或盤，高剪截，噴霧干燥等成粒方法生產(chǎn)，也可通過糊擠壓生產(chǎn)，其中擠出物被后處理成為均維形狀(例如WO89/00079)。由這些方法生產(chǎn)的顆粒劑在粒度分布方面趨向于有一個(gè)高的可變性但能通過篩選來進(jìn)行篩分。為了使產(chǎn)率達(dá)到最高，產(chǎn)品粒度范圍盡可能的寬，并能循環(huán)或再加工在所需產(chǎn)品粒度分布以外的顆粒。甚至使用相同的加工設(shè)備，在顆粒大小分布方面在每批投料量之間，產(chǎn)品與產(chǎn)品之間均可能有不同。
在FR 2704387中建議為了得到非離析的顆?；旌蟿瑑深愵w粒的平均直徑比必須是10或更小。公開的成粒技術(shù)的正常的粒度分布一般落在上述范圍中，但為了達(dá)到優(yōu)選的比例2或更小，需要充分的顆粒制備后分離。資料表明甚至當(dāng)直徑小于2時(shí)，明顯的不均一性可來自于大小分離。不用進(jìn)行進(jìn)一步大小分離，而適合于混合劑非離析混合物中的正常產(chǎn)品粒度分布將是有利的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及在貯藏，處理和施用時(shí)保持均一的農(nóng)藥顆粒混合劑。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)混合具有基本相似的大小和形狀的不同顆粒劑時(shí)，得到均一的顆粒劑混合物。這種保持均一的混合劑使分批分散內(nèi)容物和提供可重復(fù)制備的組合物成為可能。
本發(fā)明的顆粒有相似的大小并在形狀上以基本上是圓柱體為特征?；旧鲜菆A柱形是指棒狀或管狀的，其中橫截面可以是圓形，八角形，四邊形或任何別的可以想象的形狀，并且縱向表面是螺旋形的，彎曲的或直的。本發(fā)明的基本上是圓柱形的顆粒劑的縱向長(zhǎng)度不超過直徑(在其最寬點(diǎn)的橫截面寬度)的8倍，優(yōu)選直徑的1-4倍，平均長(zhǎng)度是直徑的1.5到4.0倍。
混合劑中圓柱形顆粒的直徑對(duì)顆粒離析和均一性有重要影響。通過擠壓制造圓柱形顆粒的技術(shù)提供了對(duì)顆粒直徑的高度控制，因此允許在正常生產(chǎn)過程中圓柱形顆粒的直徑相互匹配。不需要進(jìn)行廣泛的制備后粒度大小分離。
因此本發(fā)明的圓柱形顆?；旌蟿┑娜萜鲝亩捎蓛煞N或更多種不同的農(nóng)藥顆粒劑組成并提供非離析的組合物。顆粒劑可以是水可分散的，水可溶的，和/或不可分散的。因此，發(fā)現(xiàn)固體顆粒劑的均一混合物含有圓柱體形狀的顆粒，其中一組混合物與另一組混合物直徑的不同不超過30％，并且縱向長(zhǎng)度不超過直徑的8倍，平均長(zhǎng)度是直徑的1.5至4.0倍。
因此，本發(fā)明涉及含圓柱形顆粒的農(nóng)藥顆?；旌蟿渲幸唤M混合物具有縱向長(zhǎng)度不超過直徑8倍并且平均長(zhǎng)度是直徑1.5至4.0倍的一種農(nóng)藥或農(nóng)藥內(nèi)含物，并且具有其它種農(nóng)藥或惰性內(nèi)含物的一或多個(gè)其它組具有縱向長(zhǎng)度不超過直徑的8倍并且平均長(zhǎng)度是直徑1.5至4.0倍，每組與另一組直徑不同不超過30％發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中農(nóng)藥顆粒劑可含有至少兩組顆粒劑的混合物，兩種顆粒直徑的不同在0至30％，并且具有所需的縱向長(zhǎng)度。一組顆粒劑可含有農(nóng)藥，另外組的顆?？珊寝r(nóng)藥或不同的農(nóng)藥并且另外可含有例如助劑。農(nóng)藥指農(nóng)業(yè)上的活性組分如除草劑，殺真菌劑，殺菌劑，殺蟲劑，昆蟲拒食劑，殺螨劑，殺線蟲劑，殺螨劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。
進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明，提供了本發(fā)明的顆粒劑混合物，其能被包裝在非一個(gè)單元包中，還能容易地以兩組或更多的均一劑量施用。容器(“container”)是指憑借它將顆?；旌蟿┨峁┙o消費(fèi)者的容器，包括通常用于此目的的容器，例如瓶、包等。然而，盡管不需要，但本發(fā)明的顆?；旌蟿┮材芤詥挝粍┝堪b。單元?jiǎng)┝恐敢尤氲剿畤婌F箱中的本發(fā)明混合劑的量。在單位劑量的情況下包裝物可為水可溶性聚合物。水可溶聚合物可選自聚環(huán)氧乙烷，甲基纖維素和聚乙烯醇，聚乙烯醇是優(yōu)選的聚合物。
均一部分是指混合劑在仔細(xì)審查農(nóng)業(yè)組合物的管理機(jī)構(gòu)可接受的范圍之外的農(nóng)藥分析中將是不變的。承認(rèn)在顆粒劑的物理混合物的測(cè)量中的可變性與所取樣本大小呈反比是非常重要的。但取決于獨(dú)立的組合物，在樣本組合物中可接受的偏差能高至10-15％。通常對(duì)構(gòu)成本發(fā)明的混合劑的每個(gè)部分的農(nóng)藥化驗(yàn)將在產(chǎn)品標(biāo)記的組合物的±5％之內(nèi)，優(yōu)選±3％。
化驗(yàn)可變性的來源包括化驗(yàn)方法本身的不確定性。對(duì)于顆?；旌蟿?，當(dāng)具有超過本發(fā)明限制的寬粒度分布的顆粒時(shí)，化驗(yàn)可變性增加。
圓柱形顆粒產(chǎn)生于成粒技術(shù)如擠壓法和制丸法。這些技術(shù)提供大小和形狀非常一致的顆粒。對(duì)于常規(guī)的糊擠壓法，控制了直徑(通過選擇模具)但縱向長(zhǎng)度通過干燥步驟或干燥后步驟中擠出的股的斷裂來決定。對(duì)于其它制丸的擠壓技術(shù)，可精確地控制直徑和長(zhǎng)度擠壓和制丸技術(shù)能生產(chǎn)在每批之間甚至產(chǎn)品之間大小一致的圓柱形顆粒。
由于它們的形狀，圓柱形顆粒不能輕易地通過傳統(tǒng)篩分來分類。然而通常地，用于形成本發(fā)明圓柱體形狀的顆粒劑的擠壓方法可產(chǎn)生基本上均一的縱向長(zhǎng)度。通常為直徑1.5-4倍的加權(quán)平均長(zhǎng)度包含可高達(dá)為直徑8倍的長(zhǎng)度。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)圓柱形顆粒劑的直徑對(duì)混合均一有作用。混合劑中最大顆粒的平均直徑不大于混合物中最小顆粒劑的平均直徑約30％。較優(yōu)選混合劑中最大直徑的顆粒的平均直徑不大于混合物中最小直徑顆粒的平均直徑約20％。最優(yōu)選所有圓柱形顆粒劑平均直徑的不同為0-10％。圓柱形顆粒劑的絕對(duì)直徑可以是任何合適的直徑，通常直徑在0.4至10mm范圍內(nèi)，較優(yōu)選0.8至2mm范圍另外，長(zhǎng)度的不同也能影響圓柱形顆粒劑的均一性。本發(fā)明的圓柱形農(nóng)藥顆粒劑長(zhǎng)度是直徑的1至8倍。優(yōu)選，顆粒劑長(zhǎng)度是直徑的1至4倍。
雖然前面的討論集中在水可分散的顆粒劑，但應(yīng)該明白前面所述的也適用于不可分散的顆粒劑。
合適的農(nóng)藥的實(shí)例包括，但不限于下面的除草劑如三氟羧草醚、磺草靈、莠去津，azafenidin，甲基芐嘧草隆，夫草松，除草定，溴苯腈，羥基芐腈，天草平，乙基氯嘧草隆，枯草隆，綠草隆，綠麥隆，氰草凈，棉隆，甜菜安，麥草畏，敵草腈，2，4-滴丙酸，雙苯酰草胺，異丙凈，敵草隆，噻草隆，伐草克，非草隆，伏草隆，氟定酮，氟黃胺草醚，草甘膦，環(huán)嗪酮，咊草酯，天草喹，咊草煙，碘苯腈，異丙隆，異噁隆，isoxaben，隆草特，環(huán)草定，MCPA，MCPB，苯噻草胺，伏草胺，甲基苯噻隆，滅殺唑，嗪草酮，甲基甲磺隆，滅草隆，萘草胺，草不隆，磺樂靈，噠草伏，安磺靈，黃草伏，甜菜寧，毒莠定，撲草凈，戊炔草胺，敵稗，撲滅津，殺草敏，rimsulfuron，環(huán)草隆，西瑪津，sulfentrazone，2-氯-6-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基硫代)苯甲酸鈉，甲基嘧草隆，特丁噻草隆，特草定，特丁津，特丁凈、甲基噻黃隆，綠草定，2，4-D，2，4-DB，醚苯黃隆，甲基苯黃隆，triflusulfuron methyl，氟嘧黃隆，乙基吡嘧黃隆，煙嘧草隆，ethametsulfuron methyl，2-[2，4-二氯-5-[(2-丙基)氧代]苯基-5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑并-[4，3-a]-吡啶-3-(H)-酮，2[[[[(4，6，-二甲氧基-2-嘧啶基)氨基]羰基]氨基]砜基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯鈉鹽，N-[4，6-二甲氧嘧啶-2-基)氨羰基]-1-甲基-4-(2-甲基)-2H-四唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺和N-[(4，6-二甲氧嘧啶-2-基)氨羰基]-1-甲基-4-乙氧羰基-5-吡唑磺酰胺；殺真菌劑如多菌靈，福美雙，多果定，地茂散，克菌丹，famoxadone，滅菌丹，甲基硫菌靈、噻菌靈，百菌清，氯硝胺，敵菌丹，異菌脲，乙烯菌核利，春雷霉素，三唑醇，粉唑醇，己唑醇，和氯苯嘧啶醇；殺菌劑如oxytetracyclinedihydrate殺螨劑噻螨酮，滅螨猛，遍地克，和三環(huán)錫；殺蟲劑如，克百威，甲萘威，7-氯-2，5-二氫-2-[[甲氧羰基)-4-(三氟甲氧)苯胺基)羰基)茚并-(1，2-E)(1，3，4)噁二唑-4A-羧酸甲酯，硫雙威溴氰菊酯和殺蟲畏。
特別優(yōu)選的是磺酰脲除草劑，它包括含下式以及任何密切相關(guān)的化學(xué)功能基的所有這類的除草劑
根據(jù)本發(fā)明，提供了能均一施用的農(nóng)藥顆粒劑混合物，因此使得容易地制備了大范圍混合比例的混合物以滿足不同市場(chǎng)需求，從而解決了許多制造和存貨問題，而且顆粒的正常產(chǎn)品粒度分布能立即被使用而不需許多制備后大小分離。
下面的實(shí)施例意在描述但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1圓柱形顆粒劑的直徑對(duì)離析的影響制備圓柱形顆粒劑A和B的兩種50/50混合劑，其中改變顆粒劑的直徑。通過糊擠壓法使用工作臺(tái)頂部籃擠壓機(jī)制備顆粒劑，得到的擠壓物在流體床干燥器中干燥。干燥器中顆粒的移動(dòng)對(duì)擠壓物斷裂為較短的長(zhǎng)度提供了機(jī)會(huì)，顆粒劑的平均長(zhǎng)度是直徑或橫截面寬度的2-3倍。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，含約50％農(nóng)藥的50g顆粒劑與50g不含農(nóng)藥的對(duì)照顆粒劑混合。混合物放進(jìn)聚乙烯瓶中，將其倒置直至出現(xiàn)肉眼可見均一，然后在機(jī)械搖動(dòng)器中搖動(dòng)15分鐘。然后混合物連續(xù)倒進(jìn)每10g的十個(gè)等分試樣中。每個(gè)等分式樣通過研磨成粉末被均一化并通過標(biāo)準(zhǔn)HPLC技術(shù)分析農(nóng)藥。使用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差是標(biāo)準(zhǔn)偏差除以農(nóng)藥百分?jǐn)?shù)乘以100)將結(jié)果總結(jié)如下，其作為一種方法來將管理機(jī)構(gòu)能接受的(通常是3-5％)與我們的數(shù)據(jù)變化作比較?；钚灶w粒 A B直徑(mm)1.01.2平均長(zhǎng)度(mm)2.12.5對(duì)照顆粒直徑(mm)1.01.0平均長(zhǎng)度(mm)2.12.1直徑的不同(％)0 20農(nóng)藥％(10個(gè)等分試樣的平均)26.3 26.1相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)2.03.3實(shí)施例2圓柱形顆粒長(zhǎng)度對(duì)離析的影響此實(shí)施例中，雖然不同長(zhǎng)度的實(shí)際的農(nóng)藥顆粒劑不容易得到，但作為替代，使用不同顏色的圓柱形塑料珠子，如下所示。
黑 銀 金 粉直徑(mm)2.02.02.02.0長(zhǎng)度(mm)6.45.05.03.2塑料珠/g26 33 33 50
將相同直徑和不同長(zhǎng)度的珠子混合在200g爐中，如實(shí)施例1裝瓶和搖晃然后倒成5份40g的等分試樣。通過手工依靠顏色分離珠子并測(cè)定每種顏色的總重量來“分析”各等分試樣。結(jié)果如下所示。
混合物組成相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差50％銀+50％金3.7％50％粉+50％黑5.3％50％銀+50％黑2.3％相對(duì)長(zhǎng)度從銀+金珠子的1∶1變化至粉+黑珠子的2∶1。這些塑料珠子具有良好的均一性。
比較實(shí)施例A均相顆粒劑混合物例證制備均相顆粒A和B的兩種50/50混合劑，其中改變每組顆粒相對(duì)平均直徑(篩孔大小)。在每種情況下，50g含約50％農(nóng)藥的活性顆粒與50g不含農(nóng)藥的對(duì)照顆?；旌??；旌衔锓湃刖垡蚁┢恐?，搖晃直至肉眼可見均一，然后機(jī)械搖動(dòng)器上搖動(dòng)15分鐘。然后將混合物連續(xù)倒成10個(gè)每份10g的等分試樣。通過研磨成粉末使每份均一并通過標(biāo)準(zhǔn)HPLC技術(shù)檢測(cè)分析。結(jié)果總結(jié)如下。
活性顆粒 A B篩目大小-25/+30-14/+60對(duì)照顆粒篩目大小-35/+40-14/+60直徑比例 1.75.6直徑的不同(％)70 460農(nóng)藥％(10份平均) 23.9 23.5相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％) 16.6 13.6
將此實(shí)施例中的顆粒在流體床成粒?？梢钥吹皆谀芫皇┯玫幕旌衔镏斜容^這些顆粒是很困難的。
14/60的篩目大小是對(duì)商品農(nóng)藥顆粒劑典型的產(chǎn)品粒度級(jí)。但在此范圍內(nèi)，顆粒劑大小的分布能從產(chǎn)品到產(chǎn)品和每批之間有所變化。所以甚至對(duì)有相同標(biāo)準(zhǔn)大小分布的顆?；旌衔?，如實(shí)施例B中，在施用中也可基本上是非均一。具有14/60篩目產(chǎn)品分布的篩目大小的分類如下篩目大小活性物中％對(duì)照物中％14-30 53 3630-40 29 2840-50 14 2550-60 3 10在14/60篩目范圍內(nèi)的大小分布反應(yīng)了“既成”的分布。這種分布并非故意做出的。其它制備均維顆粒的成粒技術(shù)給出了相似寬度的大小范圍，其也在每批之間和產(chǎn)品與產(chǎn)品之間的產(chǎn)品大小范圍的分布中變化。
比較實(shí)施例B圓柱形顆粒直徑對(duì)離析的影響制備一種圓柱形顆粒劑的50/50混合劑，其中改變顆粒相對(duì)直徑。通過糊擠壓法使用工作臺(tái)頂部籃擠壓機(jī)制備顆粒，并在流體床干燥器中干燥得到的擠壓物。在干燥器中顆粒的移動(dòng)為擠壓物斷裂為較小的長(zhǎng)度提供的機(jī)會(huì)，顆粒平均長(zhǎng)度是直徑或橫截面寬度的2-3倍。在此實(shí)驗(yàn)中，將50g含約50％農(nóng)藥的活性顆粒與50g不含農(nóng)藥的對(duì)照顆?；旌?。混合物放入聚乙烯瓶中，其搖晃直至肉眼可見均一，然后機(jī)械搖動(dòng)器上搖動(dòng)15分鐘。然后將混合物連續(xù)倒成10個(gè)每份10g的等分試樣，通過研磨成粉末使每份均一并通過標(biāo)準(zhǔn)HPLC技術(shù)檢測(cè)。結(jié)果總結(jié)如下?；钚灶w粒直徑 1.2平均長(zhǎng)度 2.5對(duì)照顆粒直徑 0.8平均長(zhǎng)度 2.5直徑的不同(％) 50農(nóng)藥％(10份平均)26.0相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差％10.權(quán)利要求
1.一種本質(zhì)上在貯藏、處理和施用時(shí)保持均一的固體顆?；旌蟿?，含有兩組或多組基本上是圓柱形的顆粒，它們有基本上均一的直徑從而使混合物最大顆粒的平均直徑大于最小顆粒的平均直徑不超過30％，其中每組縱向長(zhǎng)度是直徑顆粒的1至8倍，平均長(zhǎng)度是直徑的1.5至4倍。
2.權(quán)利要求1所述的混合劑，其中每組縱向長(zhǎng)度是顆粒直徑的1.5到4倍。
3.權(quán)利要求1所述的混合劑，其中混合物中一組與另一組之間顆粒直徑相差不超過20％。
4.權(quán)利要求1所述的混合劑，其中混合物中一組與另一組之間顆粒直徑相差不超過10％。
5.權(quán)利要求2所述的混合劑，其中混合物中一組與另一組之間顆粒直徑相差不超過20％。
6.權(quán)利要求2所述的混合劑，其中混合物中一組與另一組之間顆粒直徑相差不超過10％。
7.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的混合劑，包裝在任何合適的單元施用的包裝物中。
8.權(quán)利要求7所述的混合劑，其中包裝物是水可溶聚合物。
9.權(quán)利要求8所述的混合劑，其中水可溶聚合物選自聚環(huán)氧乙烷，甲基纖維素和聚乙烯醇。
10.權(quán)利要求9所述的混合劑，其中水可溶聚合物是聚乙烯醇。
全文摘要
一組或多組圓柱形固體顆粒的均一混合劑,該圓柱形固體顆粒具有基本上均一的直徑和不超過直徑八倍的縱向長(zhǎng)度,其平均長(zhǎng)度是直徑的1.5至4倍,并且其中一組與另一組直徑的變化不超過30%。
文檔編號(hào)B65D83/06GK1188393SQ96194919
公開日1998年7月22日 申請(qǐng)日期1996年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月23日
發(fā)明者P·A·布朗恩, L·M·普尤 申請(qǐng)人:納幕爾杜邦公司