專利名稱：雜雙環(huán)crf拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及雙環(huán)衍生物、其制備方法，含有所述雙環(huán)衍生物的藥物組合物及其在治療中的用途。
第一促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)已從羊下丘腦中分離出來，并確認為41-氨基酸肽(Vale等人，Science 2131394-1397，1981)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，CRF會在內分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)機能中產生深刻變化。CRF被認為是源自垂體前葉的促腎上腺皮質激素(″ACTH″)、B內啡呔和其它阿黑皮素原(″POMC″)衍生肽的基礎釋放和應激釋放的主要生理調節(jié)劑(Vale等人，Science 2131394-1397，1981)。
除了刺激產生ACTH和POMC的作用之外，CRF可能是關鍵中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質之一，且在整合身體對應激的總應答中起決定性作用。
用CRF直接對腦給藥引起行為、生理和內分泌應答，該應答與處于應激環(huán)境之下的動物的應答相同。
相應地，臨床數(shù)據(jù)表明CRF受體拮抗劑可以代表新的抗抑郁劑和/或抗焦慮藥物，所述藥物可用于治療表現(xiàn)形式為CRF分泌過多的神經(jīng)精神病障礙。
第一CRF受體拮抗劑是肽(參見，例如，Rivier等，US 4605642；Rivier等，Science 224889，1984)。盡管這些肽確定了CRF受體拮抗劑能減少對CRF的藥理學應答，但是，肽CRF受體拮抗劑具有肽療法的常規(guī)缺點，包括缺乏穩(wěn)定性且口服活性有限。最近，報道了小分子CRF受體拮抗劑。
WO 95/10506特別公開了具有一般CRF拮抗活性的通式(A)化合物， 其中，Y可以是CR29；V可以是氮，Z可以是碳，R3可以表示胺衍生物和R4可以與R29一起形成5-元環(huán)，且當R29是-CH(R30)時，R4是CH(R28)。但沒有具體公開對應于上述定義的化合物。
WO95/33750也描述了具有CRF拮抗活性的通式(B)化合物， 其中A和Y可以是氮和碳，且B可以表示胺衍生物。但沒有具體公開對應于上述定義的化合物。
WO98/08846描述了具有CRF拮抗活性的通式(C)化合物， 其中，A可以是碳，G可以是氮或碳，B可以是氨基衍生物且其它基團具有所定義的含義。
鑒于CRF的生理重要性，因此，研究出具有顯著CRF受體結合活性且能拮抗CRF受體生物學活性的小分子仍然是期望的目標。上述CRF受體拮抗劑可用于治療內分泌、精神和神經(jīng)病癥或疾病，一般包括應激相關疾病。
雖然通過給藥CRF受體拮抗劑來實現(xiàn)CRF調節(jié)已取得重大進步，但本領域仍需要有效的小分子CRF受體拮抗劑。還需要含有所述CRF受體拮抗劑的藥物組合物以及與其用于治療諸如應激相關疾病的用途有關的方法。本發(fā)明滿足上述需要并具有其它相關優(yōu)點。
本發(fā)明尤其涉及新化合物，該新化合物是促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)受體的有效和特異的拮抗劑。
本發(fā)明提供了包括立體異構體、前藥和其可藥用鹽或溶劑化物的式(I)化合物， 其中，
R是芳基或雜芳基，各自可被1-4個下述基團取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、-C(O)R5、硝基、-NR6R7、氰基和R8；R1是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、NR6R7或氰基；R2是氫、C3-C7環(huán)烷基或R9；R3是C3-C7環(huán)烷基或R9；或R2和R3與N一起形成5-14元雜環(huán)，且該雜環(huán)可以被1-3個R10取代；R4是氫、C1-C6烷基、鹵素或鹵代C1-C6烷基；R5是C1-C4烷基、-OR6或-NR6R7；R6是氫或C1-C6烷基；R7是氫或C1-C6烷基；R8是5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和雜環(huán)或可以含有1-3個雙鍵，且可被一個或多個R11取代；R9是C1-C6烷基，其可以被一個或多個下述基團取代C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵代C1-C6烷基；R10是R8、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、C(O)NR6R7、可以被1-4個R11取代的苯基；R11是C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基或C(O)NR6R7；X是碳或氮；n是1或2。
采用本領域已知方法可制備本發(fā)明游離堿氨基化合物的酸加成鹽，且酸加成鹽可以由有機和無機酸形成。合適的有機酸包括馬來酸、蘋果酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、丁二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、軟脂酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合適的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。因此，術語式(I)的“可藥用鹽”包括任一和所有的可藥用鹽形式。
溶劑化物可以是，例如，水合物。
參照下文，本發(fā)明化合物包括式(I)化合物和其可藥用酸加成鹽以及其可藥用溶劑化物。
另外，前藥也包括在本發(fā)明范圍內。前藥是任何共價鍵連接的載體，當對患者給藥前藥時，前藥可以在體內釋放式(I)化合物。一般通過修飾官能團來制備前藥，并且，這種修飾可以通過通過常規(guī)操作裂解或在體內裂解，從而得到母體化合物。前藥包括例如其中羥基、氨基或巰基與任何基團連接的本發(fā)明化合物，當對患者給藥時，所連接的這些基團斷裂進而形成羥基、氨基或巰基。因此，具有代表性的前藥實例包括(但不限于)式(I)化合物的醇、巰基和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。而且，對于羧酸(-COOH)而言，可以使用其酯，例如，甲酯、乙酯等。
關于立體異構體，式(I)化合物可以具有手性中心，并可以外消旋化物、外消旋混合物和單一對映體或非對映體的形式存在。本發(fā)明包括所有這些異構形式，包括其混合物。而且，式(I)化合物的某些結晶形式可以以多晶型物的形式存在，所述多晶型物包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明中作為一個基團或作為基團的一部分使用的術語C1-C6烷基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基或己基。
術語C3-C7環(huán)烷基是指3-7個碳原子的非芳香單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；而不飽和環(huán)烷基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。
術語鹵素指氟、氯、溴或碘原子。
術語鹵代C1-C6烷基或鹵代C1-C2烷基指具有一個或多個碳原子的烷基，且其中至少一個氫原子被鹵素取代，例如，三氟甲基等。
術語C2-C6鏈烯基定義為含有一個或多個雙鍵且具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基或3-己烯基等。
術語C1-C6烷氧基可以是直鏈或支鏈烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基等。
術語鹵代C1-C6烷氧基可以是被至少一個鹵素原子，優(yōu)選被氟取代的上文定義的C1-C6烷氧基，例如，OCHF2或OCF3。
術語C2-C6炔基定義為含有一個或多個三鍵且具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
術語芳基是指芳香碳環(huán)基團，例如，苯基、聯(lián)苯基或萘基。
術語雜芳基是指具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子并含有至少一個碳原子的5-10元芳香雜環(huán)，包括單和雙環(huán)體系。
具有代表性的雜芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異氮雜茚基、吖吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、三唑基、四唑基和喹唑啉基。
術語5-14元雜環(huán)是指飽和、不飽和或芳香5-7元單環(huán)雜環(huán)或7-14元多環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，其中，氮和硫雜原子可以任選被氧化，且氮雜原子可以任選被季銨化，所述雜環(huán)包括雙環(huán)雜環(huán)(其中上述任一雜環(huán)與苯環(huán)稠合)以及三環(huán)(和更高環(huán))雜環(huán)。雜環(huán)可通過任何雜原子或碳原子連接。雜環(huán)包括上文定義的雜芳基。因此，除上文列舉的芳香雜芳基外，雜環(huán)還包括(但不限于)嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙內酰脲基、戊內酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基和四氫噻喃基等。
根據(jù)上述定義，術語5-6元雜環(huán)是指飽和、不飽和或芳香5-6元單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，其中，氮和硫雜原子可以任選被氧化，且氮雜原子可以任選被季銨化。雜環(huán)包括上文定義的雜芳基。雜環(huán)可通過任何雜原子或碳原子連接。因此，該術語包括(但不限于)嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙內酰脲基、戊內酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基和四氫噻喃基等。
本發(fā)明具有代表性的化合物包括下式(Ia)和(Ib)化合物，
在一個優(yōu)選實施方案中，其中根據(jù)上述式(I)化合物的定義n＝1，本發(fā)明CRF受體拮抗劑具有式(Ia)結構，且當n＝2時，本發(fā)明CRF受體拮抗劑具有式(Ib)結構，其中R、R1、R2和R3的定義同上。
本發(fā)明其它具有代表性的化合物包括通式(I)化合物，其中，R2和R3與N一起形成可被1-3個R10取代的5-14元雜環(huán)基團；所述R10定義同上。
根據(jù)所選擇的X，本發(fā)明CRF受體拮抗劑包括式(IIa)和(IIb)化合物， 其中，NR2R3表示可被1-3個R8取代的5-6元雜環(huán)基團。
尤其包括下式(IIIa)和(IIIb)化合物， 其中，R1、R和R8定義同上。
所述化合物的實例將在實驗部分提出。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案包括，但不限于，式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)的化合物，其中，R1是C1-C3烷基或鹵代C1-C3烷基，優(yōu)選甲基或三氟甲基；R4是氫；和R是芳基，選自2，4-二氯苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基、2-氯-4-甲氧基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、2，5-二甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-異丙基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-異丙基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-三氟甲基4-氯苯基、2，4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲氧基苯基、2-溴-4-異丙基苯基、2-甲基-4-氰基苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基和3-氯-5-三氯甲基-吡啶-2-基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-甲基-4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]芐腈；4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-3-三氟甲基-芐腈；6-甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-7-甲基-5-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-1，2，3，4-四氫-[1，8]萘啶；1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-嗎啉-4-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；和4-[1，3’]聯(lián)吡唑-1’-基-1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-2，3-二氫-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶。
一般，通過本領域技術人員已知的有機合成技術和本發(fā)明實施例中陳述的具有代表性的方法，可以制備式(I)化合物。
采用下文概述的一般方法，可以制備式(I)化合物、其鹽和其溶劑化物。在下文中，除非另有說明，基團R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和n同上文式(I)化合物中的定義。
根據(jù)下述反應圖解1可以方便地制備式(IIa)化合物反應圖解1 其中，步驟a表示在堿性條件下，通過與合適的胺NR2R3反應，將離去基團L轉化成式(III)化合物的氨基基團，L選自鹵素或磺酸(例如，甲磺酸、甲苯磺酸)的反應性殘基，優(yōu)選是氯；步驟b表示用合適的還原劑(例如，DIBAI-H)將酯基還原成式(IV)化合物的羥基；步驟c表示用合適的氧化劑(例如，Dess-Martin periodinane)將羥基氧化成式(V)化合物的醛基；步驟d表示在一般條件下，通過維蒂希反應，形成烯醇醚，然后通過酸解(步驟e)，形成式(VII)化合物的醛基；步驟f表示用合適的還原劑(例如，NaBH4)將醛基還原成式(VIII)化合物的羥基；步驟g表示將羥基轉化成化合物(IX)的合適保護基團(例如，TBS叔丁基二甲基甲硅烷基)；步驟h表示與合適的胺RNH2進行偶合的Buchwald反應；步驟i表示脫保護反應，得到式(XI)化合物的羥基；步驟1表示在將式(XI)化合物的羥基轉化成合適的離去基團(例如，溴化物，通過與CBr4和PPh3反應)后，加熱進行分子內環(huán)化，得到最終的式(IIa)化合物。
用另一種方法，通過下述反應圖解2可方便地制備式(IIa)化合物反應圖解2 其中，步驟a’表示將羥基轉化成式(XII)化合物的合適離去基團L’，L’獨立于L，并與L具有相同的定義(例如，甲磺酸，通過在Et3N中與MsCl反應)；步驟b’表示在諸如DMF的無質子偶極溶劑中，通過與例如KCN反應，將L’轉化成式(XIII)化合物的氰基衍生物；步驟c’表示用合適的還原劑(例如，BH3-THF)將氰基還原成式(XIV)化合物的氨基；步驟d’表示在合適溶劑(例如，NMP)中，在高溫下，通過加熱進行式(XIV)化合物的分子內環(huán)化；步驟e’表示用合適還原劑(例如NaBH4)將醛基還原成式(VIII)化合物的羥基；步驟f’對應于上述步驟h。
根據(jù)下述反應圖解3可方便地制備式(IIb)化合物反應圖解3 其中，步驟a”對應于上述步驟d；步驟b”對應于上述步驟e；步驟c”對應于上述步驟f；步驟d”對應于上述步驟g；步驟e”對應于上述步驟h；步驟f”對應于上述步驟i；步驟g”對應于上述步驟l。
式(II)化合物是已知化合物或可以根據(jù)文獻中的已知方法制備。
在根據(jù)本領域技術人員已知的方法制備雜環(huán)活性殘基后，可通過上述反應圖解1、2和3制備式(IIIa)和(IIIb)化合物。
合適的羥基保護基團的實例包括三烴基甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚。采用公知的標準方法(例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，pages 46-119，Edited by J F W McOmie(PlenumPress，1973)中描述的方法)，可以除去羥基保護基。例如，當Pg是叔丁基二甲基甲硅烷基時，通過用三乙胺三氫氟酸鹽處理，可除去羥基保護基。
也可以使用常規(guī)方法，由式(I)化合物的其它鹽，包括式(I)化合物的其它可藥用鹽制備可藥用鹽。
通過合適溶劑的結晶或蒸發(fā)，能容易地分離出帶有溶劑分子的式(I)化合物，進而得到相應的溶劑化物。
如果需要式(I)化合物的特定對映體，則使用常規(guī)方法拆分式(I)化合物相應的對映體混合物，可以制備該對映體。因此，通過使用手性HPLC法，從式(I)的外消旋化合物可制備所需對映體。
本發(fā)明還包括同位素標記化合物，同位素標記化合物與式I和下文列舉的化合物相同，只不過同位素標記化合物一個或多個原子被原子質量或質量數(shù)與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質量或質量數(shù)不同的原子代替。可引入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如，3H、11C、14C、18F、123I和125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物和其可藥用鹽包括在本發(fā)明范圍內。本發(fā)明的同位素標記化合物，例如，引入了諸如3H、14C的放射性同位素的本發(fā)明化合物可用于藥物和/或底物組織分布測定。由于易于制備和具有可檢測性，因此，特別優(yōu)選氚(即，3H)和碳-14(即，14C)的同位素。11C和18F同位素特別適用于PET(正電子發(fā)射斷層顯像)，125I特別適用于SPECT(單光子發(fā)射計算機化斷層顯像)，它們都可用于腦成象。而且，用諸如氘(即，2H)的重同位素取代，能夠獲得由更高代謝穩(wěn)定性帶來的某些治療優(yōu)點，例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求，因此，在某些情況下是優(yōu)選的。一般，通過實行反應圖解和/或下述實施例中公開的方法，用易于獲得的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑，可以制備本發(fā)明式I和式I之后的結構式所示的同位素標記化合物。
本發(fā)明的CRF受體拮抗劑已證明在包括CRF1和CRF2受體的CRF受體部位具有活性，并且可用于治療CRF或CRF受體介導的病癥。
用作CRF受體拮抗劑的化合物效力可以用各種測定方法測定。本發(fā)明的合適CRF拮抗劑能抑制CRF與其受體的特異性結合并拮抗與CRF相關活性。作為CRF受體拮抗劑的式(I)化合物的活性可以通過一種或多種能用于測定CRF受體拮抗劑活性的公認測定法來測定，所述測定法包括(但不限于)DeSouza等人(J.Neuroscience 788；1978)和Battaglia等人(Synapse 1572，1987)公開的測定方法。
用閃爍親近同質技術(SPA)進行CRF受體結合測定。配體與表達CRF受體的重組膜制品結合，所述CRF受體本身又與涂布了麥胚凝集素的SPA珠結合。在實施例部分將對實驗進行詳細描述。
關于CRF受體結合親和性，本發(fā)明CRF受體拮抗劑的Ki小于10μm。
本發(fā)明化合物用于治療與CRF受體有關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。尤其用于治療或預防重性抑郁癥，包括兩相性抑郁癥，單相性抑郁癥，帶有或不帶有精神病特征、緊張癥特征、憂郁癥特征、非典型特征或產后發(fā)作的單發(fā)或復發(fā)重性抑郁發(fā)作，并用于治療焦慮癥和治療急性焦慮癥。包括在上述重性抑郁癥之內的其它心境障礙包括帶有或不帶有非典型特征的早發(fā)性或遲發(fā)性精神抑郁癥，官能性抑郁癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和社會恐怖癥；帶有抑郁心境的早發(fā)性或遲發(fā)性阿耳茨海默氏癡呆；帶有抑郁心境的血管性癡呆；由酒精、安非他明、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠劑、抗焦慮藥和其它物質誘發(fā)的心境障礙；抑郁型分裂情感性精神障礙和帶有抑郁心情的適應性障礙。普通醫(yī)學病癥，包括，但不限于，心肌梗死、糖尿病、流產或小產等，也可導致重性抑郁癥。
本發(fā)明化合物也可用于治療或預防精神分裂癥樣精神障礙，包括類偏執(zhí)型精神分裂癥、錯亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、未分化型精神分裂癥和殘余精神分裂癥。
本發(fā)明化合物可用作止痛劑。尤其可用于治療創(chuàng)傷性疼痛(例如，術后疼痛)；例如臂叢的創(chuàng)傷性撕脫疼痛；慢性疼痛(例如，在諸如在骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎或牛皮癬性關節(jié)炎中存在的關節(jié)炎疼痛)；神經(jīng)病性疼痛(例如，帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、節(jié)性或肋間神經(jīng)痛、纖維肌痛、灼痛、外周神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、化療導致的神經(jīng)病、AIDS相關神經(jīng)病、枕骨神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良和幻肢疼痛)；諸如偏頭疼、急性或慢性緊張性頭疼、顳下頜疼痛、上頜竇疼痛和叢集性頭疼的各種頭疼；牙痛；惡性腫瘤疼痛；源自內臟的疼痛；胃腸痛；神經(jīng)陷夾疼痛；運動損失疼痛；痛經(jīng)；月經(jīng)痛；腦膜炎；蛛網(wǎng)膜炎；肌骨骼疼；諸如脊柱狹窄的下腰背疼痛；子宮脫垂(prolapsed disc)；坐骨神經(jīng)痛；咽痛；強硬性脊椎炎；痛風；燒傷；瘢痕疼痛；癢病和丘腦疼痛(例如，中風后的丘腦疼痛)。
本發(fā)明化合物還可用于治療食欲和食物攝取機能障礙以及諸如厭食、神經(jīng)性厭食和食欲過盛的病癥。
本發(fā)明化合物還可用于治療睡眠障礙，包括Dysomnia、失眠癥、睡眠窒息、嗜眠發(fā)作和晝夜節(jié)律紊亂(Circadian ritmic)。
本發(fā)明化合物還可用于治療或預防認知障礙。認知障礙包括癡呆、健忘癥和未另作說明的認知障礙。
而且，本發(fā)明化合物還可用作沒有認知和/或記憶缺失的健康人的記憶和/或認知增強劑本發(fā)明化合物還可用于治療對許多物質的耐藥性和依賴性。例如，本發(fā)明化合物可用于治療對尼古丁、酒精、咖啡因和苯環(huán)利定(類苯環(huán)利定化合物)的依賴性或用于治療對阿片制劑(例如，大麻、海洛因和嗎啡)或苯并二氮雜庚因的耐藥性和依賴性或用于治療對可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、安非他明或安非他明相關藥物(例如，右旋苯異丙胺、甲基苯異丙胺)或其混合物成癮。
本發(fā)明化合物也可用作抗炎藥。尤其可用于治療哮喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和類風濕性關節(jié)炎中的炎癥；用于治療胃腸道炎性疾病，例如，局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性腸病(IBD)和非甾類抗炎藥誘發(fā)的損害；諸如皰疹和濕疹的皮膚炎性疾??；諸如膀胱炎和壓迫性失禁的膀胱炎性疾病以及眼和牙齒炎癥。
本發(fā)明化合物還可用于治療變應性疾病，尤其是諸如蕁麻疹的皮膚變應性疾病和諸如鼻炎的氣道變應性疾病。
本發(fā)明化合物還用于治療嘔吐，即，惡心、干嘔和嘔吐。嘔吐包括急性嘔吐、遲發(fā)性嘔吐和早發(fā)性嘔吐。本發(fā)明化合物可用于治療引發(fā)的嘔吐。例如，嘔吐可以由下列因素誘發(fā)藥物(例如，諸如烷化劑的腫瘤化療劑，例如，環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲和苯丁酸氮芥)；細胞毒素抗生素(例如，放線菌素D、阿霉素、絲裂霉素C和爭光霉素)；抗代謝物(例如，阿糖胞苷、氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶)；長春花生物堿(例如，依托泊甙、長春花鹼和長春新鹼)和其它藥物(例如，順鉑、達卡巴嗪、鹽酸丙卡巴肼和羥基脲)以及上述藥物的混合物；輻射?。环派渲委?例如，在諸如腫瘤治療中進行的胸或腹放射治療)；毒物；毒素，例如，由代謝性疾病或感染(例如，胃炎)導致的毒素或在細菌或病毒性胃腸感染中釋放的毒素；妊娠；前庭疾病(例如，暈動病、眩暈、頭暈和梅尼埃爾氏病)；手術后疾病；胃腸梗阻；胃腸能動性降低；內臟疼痛(例如，心肌梗死或腹膜炎)；偏頭痛；顱內壓力增加；顱內壓力降低(例如，高空病)；諸如嗎啡的阿片樣鎮(zhèn)痛劑；胃食管反流疾?。晃杆徇^多性消化不良；嗜食或酗酒；胃酸過多；酸性胃(sour stomach)；反酸/反胃；胃灼熱，例如，發(fā)作性胃灼熱、夜發(fā)性胃灼熱和進餐導致的胃灼熱；和消化不良。
本發(fā)明化合物尤其可用于治療諸如過敏性腸并發(fā)癥(IBS)的胃腸疾??；諸如牛皮癬、瘙癢癥和曬斑的皮膚疾病；諸如心絞痛、血管性頭痛和雷諾氏疾病的血管痙攣疾?。荒X局部缺血，如隨蛛網(wǎng)膜下出血引起的腦血管痙攣；諸如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病的纖維組織形成疾病和膠原疾病；免疫增強或抑制相關疾病，例如，全身性紅斑狼瘡和諸如肌風濕病的風濕性疾??；以及咳嗽。
本發(fā)明化合物用于治療由腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖、低氧癥、缺氧癥和產期窒息心動停止引起的神經(jīng)中毒性損傷。
因此本發(fā)明提供了一種用于治療，特別是用于給人類用藥的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
作為本發(fā)明的另一方面，還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療CRF介導的病癥的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療包括人類在內的哺乳動物的方法，特別是治療CRF介導的病癥的方法，該方法包括給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
不用說，所提及的治療包括預防和緩減已存在的癥狀。
可以給藥式(I)化合物原化學藥品，但是，活性組分優(yōu)選以藥物制劑的形式存在。
因此，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種式(I)化合物或其可藥用鹽，并配制成可通過任何適宜的途徑給藥的制劑。所述組合物優(yōu)選以適合藥物的劑型，尤其是適合人類用藥物的劑型存在，而且，可以通過常規(guī)方法，使用一種或多種可藥用載體或賦型劑方便地配制。
因此，式(I)化合物可配制成經(jīng)口、口含、腸胃外、局部(包括眼和鼻)、長效或直腸給藥的制劑或配制成適于經(jīng)吸入或吹入(經(jīng)口或鼻)給藥的制劑。
對于口服給藥，藥物組合物可以是，例如，片劑或膠囊劑型，該劑型通過常規(guī)方法制備，并使用諸如粘合劑(例如，預先凝膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填料(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石)、崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)的可藥用賦形劑。用本領域的已知方法可以將片劑包衣?？诜o藥液體制劑可以是，例如，溶液、糖漿劑或懸浮劑，或者，它們以干品存在，使用前與水或其它合適載體一起混配成口服液體制劑。所述液體制劑可以通過常規(guī)方法制備，其中使用諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿劑、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水載體(例如，杏仁油、油質酯、乙醇或分餾的植物油)和防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)的可藥用添加劑。所述制劑中還可酌情含有緩沖鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。
口服給藥制劑可以配制成能緩釋活性化合物的制劑。
對于口含給藥，組合物可以配制成片劑或按常規(guī)方法配制。
本發(fā)明化合物可以配制成快速濃注或連續(xù)輸注的腸胃外給藥制劑。注射制劑可以單位劑型的形式存在，例如，存在于加入防腐劑的安瓿或多劑量容器中。例如，該組合物可以是在油性或水性載體中的懸浮劑、溶液或乳劑，并可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方試劑?；蛘撸钚越M分可以是粉末的形式，其在使用前與合適的載體(如，無致熱原的無菌水)混配。
本發(fā)明化合物可配制成軟膏、霜劑、凝膠、洗劑、栓劑、氣霧劑或滴劑(例如，滴眼劑、滴耳劑或滴鼻劑)用于局部給藥。例如，可以用加入了適當增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質來配制軟膏和霜劑。，使用無菌組分通過無菌方法可制備眼藥軟膏。
洗劑可以使用水性或油性基質來配制，且一般還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。滴劑可以用水性或非水性基質來配制，并且也含有一種或多種分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或懸浮劑。它們還可以含有防腐劑。
本發(fā)明化合物還可配制成經(jīng)直腸給藥組合物，例如，含有諸如可可脂或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質的栓劑或潴留灌腸劑。
本發(fā)明化合物還可配制成長效制劑。這種長效制劑可通過埋入(例如，皮下或肌內埋入)或肌內注射給藥。因此，例如，可將本發(fā)明化合物與合適的聚合物或疏水材料(例如，在可藥用油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或將本發(fā)明化合物配制成微溶的衍生物，例如，微溶的鹽。
對于鼻內給藥，可將本發(fā)明化合物配制成通過合適的計量或單劑量裝置給藥的溶液，或者，配制成與合適載體混合的粉末，該粉末制劑使用合適的輸送裝置給藥。
本發(fā)明化合物的建議劑量為1-約1000mg/天?？衫斫獾氖?，根據(jù)患者的年齡和病情，有必要對劑量作一些常規(guī)改變，且準確劑量最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)來確定。劑量還取決于給藥途徑和所選擇的具體化合物。
因此，腸胃外給藥日劑量一般為1-約100mg，優(yōu)選為1-80mg?？诜o藥日劑量一般在1-300mg的范圍內，例如，1-100mg。
實施例除非另有說明，在中間體和實施例中熔點(m.p.)是在Gallenkamp熔點測定器上測定，且未校正。所有溫度均為℃。在FT-IR儀上測定紅外光譜。在400MHz記錄質子核磁共振(1H-NMR)譜，化學位移以ppm為單位并表示為距離Me4Si內標峰的低磁場位移，峰形表示如下s，單峰；d，雙峰；dd；雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰或m，多重峰。在硅膠(Merck AG Darmstaadt，Germany)上進行柱色譜分離。在本發(fā)明中使用了下述縮寫EtOAc＝乙酸乙酯、cHex＝環(huán)己烷、CH2Cl2＝二氯甲烷、Et2O＝乙醚、DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺、DIPEA＝N，N-二異丙基乙胺、DME＝乙二醇二甲醚、MeOH＝甲醇，Et3N＝三乙胺、TFA＝三氟乙酸、THF＝四氫呋喃、DIBAL-H＝氫化二異丁基鋁、DMAP＝二甲基氨基吡啶、LHMDS＝六甲基二硅氮烷鋰、Tlc是指在硅膠色譜板上的薄層色譜，干燥的是指用無水硫酸鈉干燥的溶液；r.t.(RT)指室溫。
中間體12，4-二氯-6-甲基-煙酸乙酯根據(jù)已公開的方法(Mittelkbach，Martin；Synthesis，1988，6，p.479-80)制備標題化合物。
中間體22-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-煙酸乙酯在0℃和N2氣氛下，向2-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑(7.71g，1.05eq)的無水DMF(61ml)溶液中加入60％的NaH礦物油(2.03g，1.05eq)分散體，并在0℃攪拌反應混合物10分鐘，然后在室溫攪拌1小時。在0℃加入中間體1(11.34g，48.0mmol)的無水DMF(35ml)溶液，并將所得溶液在110℃加熱3小時。用水淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 7∶3)提純粗產物，得到7.02g白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ7.91(d，1H)，7.91(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31(s，1H)，7.18(d，1H)，4.50(q，2H)，2.78(s，3H)，1.25(t，3H)。
MS(m/z)349[MH]+。
中間體3[2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇在-78℃和N2氣氛下，向中間體2(1.5g，4.3mmol)的無水CH2Cl2(30ml)溶液中加入1.0M DIBAl-H的環(huán)己烷(12.9ml，3.0eq)溶液。在-78℃攪拌反應混合物10小時，然后在室溫攪拌1小時。然后用飽和羅謝爾鹽溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 1∶1)提純粗產物，得到1.02g白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.40(d，1H)，7.25(s，1H)，7.10(d，1H)，4.65(S，2H)，4.0(bs，1H)，2.60(s，3H)。
MS(m/z)307[M]+。
中間體42-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-甲醛在室溫和N2氣氛下，向中間體3(150mg，0.5mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(273mg，1.12eq)。并在室溫攪拌反應混合物1小時。然后用溶解在碳酸氫鈉飽和溶液中的0.5g硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 1∶1)提純粗產物，得到124mg白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ10.4(s，1H)，8.0-7.9(2d，2H)，7.40(2d，2H)，7.10(s，1H)，2.70(s，3H)。
MS(m/z)305[MH]+。
中間體52-氯-3-(2-甲氧基-乙烯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶在0℃和N2氣氛下，向氯化(甲氧基甲基)-三苯基鏻(4.24g，3eq)的無水THF(20ml)溶液中加入1.6M正丁基鋰的環(huán)己烷(7.73ml，12.37mmol)溶液，將反應混合物升溫至室溫，并攪拌15分鐘。然后加入中間體4(1.25g，4.1mmol)的無水THF(15ml)溶液，并在室溫攪拌反應1.5小時。用水淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 4∶1)提純粗產物，得到961mg白色固體標題化合物(E∶Z＝3∶2，直接用于下一步反應)。
NMR(1H，CDCl3)principal E productδ7.90(m，1H)，7.83(m，1H)，7.38(m，1H)，7.05(m，1H)，7.00(m，1H)，6.51(d，1H)，5.63(d，1H)，3.64(s，3H)，2.60(s，3H)。
MS(m/z)333 [MH]+。
中間體6[2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙醛向中間體5(936mg，2.8mmol)的無水THF(15ml)溶液中加入6N HCl(21ml，45eq)，并在室溫攪拌反應混合物15小時。然后用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，直至pH＝7，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到893mg白色固體標題化合物，該產物無需進一步提純，可直接用于下一步反應。
NMR(1H，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.90-7.80(2d，2H)，7.70(d，1H)，7.20(d，1H)，7.0(s，1H)，4.25(s，2H)，2.70(s，3H)。
MS(m/z)319[MH]+。
中間體72-[2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙醇向中間體6(903mg，2.84mmol)的無水MeOH(10ml)溶液中加入CeCl3(700mg，1eq)和NaBH4(107mg，1eq)，在室溫攪拌反應混合物5分鐘。用水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到848mg白色固體標題化合物，該產物無需進一步提純，可直接用于下一步反應。
NMR(1H，CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.50(d，1H)，7.20(m，2H)，4.25(t，2H)，3.20(t，2H)，2.70(s，3H)。
MS(m/z)321[MH]+。
中間體83-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶向中間體7(840mg，2.6mmol)的無水CH2CL2(10ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.67ml，2.2eq)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.89ml，1.5eq)，并在室溫攪拌反應混合物15小時。然后用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 3∶2)提純產物，得到950mg無色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.20(d，1H)，7.75(d，1H)，7.35(d，1H)，7.00(m，2H)，4.00(t，2H)，3.05(t，2H)，2.55(s，3H)，0.80(s，9H)，-0.10(s，6H)。
MS(m/z)435[MH]+。
中間體9(2，4-二-三氟甲基-苯基)-[3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺向中間體8(240mg，0.553mmol)的無水DME(1ml)溶液中加入Pd2(dba)3(51mg，0.1eq)、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-甲基聯(lián)苯(60mg，0.3eq)、K3PO4(317mg，3eq)和2，4-二(三氟甲基)苯胺(0.17ml，2eq)，并微波照射反應混合物(150W，100℃，60psi)20分鐘。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)提純產物，得到180mg無色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.20(bs，1H)，7.90(d，1H)，7.80(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.05(d，1H)，6.85(s，1H)，4.20(t，2H)，2.90(t，2H)，2.60(s，3H)，0.80(s，9H)，0.10(s，6H)。
MS(m/z)628[MH]+。
中間體102-[2-(2，4-二-三氟甲基-苯基氨基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙醇向中間體9(240mg，0.38mmol)的無水THF(5ml)溶液中加入Et3N·3HF(0.187ml，2eq)，在室溫攪拌反應混合物15小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 1∶1)提純產物，得到180mg無色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.45(bs，1H)，8.20(d，1H)，7.85(d，1H)，7.85(2d，2H)，7.65(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.05(d，1H)，6.85(s，1H)，4.20(t，2H)，2.85(t，2H)，2.50(s，3H)。
MS(m/z)514[MH]+。
中間體11甲磺酸2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基甲酯在-25℃和N2氣氛下，向中間體3(308mg，1.01mmol)的無水CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入Et3N(280μl，2eq)和CH3SO2Cl(120μl，1.5eq)。在-25℃攪拌反應混合物2小時，然后在-5℃再攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，并用CH2Cl2萃取。用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 6∶4→1∶1)提純粗產物，得到88mg無色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.87(d，1H)，7.39(d，1H)，7 34(s，1H)，7.14(d，1H)，5.5(s，2H)，3.0(s，3H)，2.78(s，3H)。
MS(m/z)385[MH]+，Cl。
中間體12[2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙腈在0℃和N2氣氛下，向中間體11(88mg，0.229mmol)的無水DMF(2.5ml)溶液中加入KCN(15mg，1eq)。在室溫攪拌反應混合物5小時。用水和1MNaOH稀釋反應混合物，用Et2O萃取。用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮，得到黃色固體標題化合物(60mg)，該產物無需進一步提純，可直接用于下一步反應。
NMR(1H，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.91(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31(s，1H)，7.18(d，1H)，3.99(s，2H)，2.78(s，3H)。
MS(m/z)316[MH]+，Cl。
中間體132-[2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙胺在室溫和N2氣氛下，向中間體12(810mg，2.571mmol)的無水THF(6ml)溶液中加入BH3·THF(10.3ml，4eq)?；亓鲾嚢璺磻旌衔?小時。真空濃縮反應混合物，并用MeOH稀釋。在室溫加入1M HCl的Et2O(7.7μl，3eq)溶液，回流攪拌反應2小時。用水稀釋反應混合物，并用1M NaOH堿化至pH＝12。用快速色譜法(硅膠，CH2Cl2/MeOH 6∶4)提純粗產物，得到淺黃色固體標題化合物(690mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.42(d，1H)，7.94(d，1H)，7.79(d，1H)，7.48(s，1H)，7.07(d，1H)，2.81(m，4H)，2.51(s，3H)，2.0(bs，2H)。
MS(m/z)320 [MH]+，Cl。
中間體146-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在室溫和N2氣氛下，向中間體13(640mg，2.01mmol)的無水N-甲基吡咯烷酮(13ml)溶液中加入Et3N(1.12ml，4eq)。在110℃攪拌反應混合物7小時。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取。用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，CH2Cl2/MeOH 98∶2)提純粗產物，得到白色固體標題化合物(187mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.89(d，1H)，7.35(d，1H)，7.06(d，1H)，4.65(bs，1H)，3.72(t，2H)，3.48(t，2H)，2.42(s，3H)。
MS(m/z)284[MH]+。
中間體152-氯-3-(3-甲氧基-烯丙基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)吡啶在0℃和N2氣氛下，向攪拌的氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(833mg，3eq)的無水THF(4ml)懸浮液中滴加1.6M正丁基鋰的環(huán)己烷(1.50ml，3eq)溶液。室溫攪拌反應混合物15分鐘，然后加入中間體6(258mg，1eq)的無水THF(3ml)溶液。將反應混合物攪拌1.5小時。用水淬滅反應，用EtOAc萃取，無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc8∶2)提純粗產物，得到220mg標題化合物(黃色油狀，78％)，該化合物是反式和順式(60/40)乙烯基醚的未分離混合物。
NMR(1H，CDCl3)δ7.88(d，1H)，7.79(d，1H)，7.36(d，1H)，7.19(s，1H)，7.08(d，1H)，6.31(d，1H)，4.90(m，1H)，3.44(d，2H)，3.48(s，3H)，2.57(s，3H)。
MS(m/z)347[MH]+，1Cl。
中間體163-[2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-丙醛向中間體15(370mg，1.07mmol)的THF(15ml)溶液中加入6N HCl(12ml，67.5eq)，并在室溫攪拌反應混合物13小時。向反應混合物中加入NaHCO3溶液，直至pH＝7，用EtOAc萃取水相。用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮至干。得到粗標題化合物(335mg)無需進一步提純直接用于下一步反應。
NMR(1H，CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.30(d，1H)，7.06(d，1H)，7.05(s，1H)，3.10-3.30(m，4H)，2.55(s，3H)。
MS(m/z)333[M+1]+，1Cl。
中間體173-[2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇在室溫和N2氣氛下，向中間體16(335mg，1mmol)的無水CH3OH(5ml)溶液中加入CeCl3(247mg，1eq)和NaBH4(38mg，1eq)。攪拌反應混合物20分鐘。真空除去溶劑，將殘余物重新溶解在EtOAc/H2O中并分層。水層用EtOAc萃取，用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮。提純(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)粗產物，得到277.4mg澄清油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.76(d，1H)，7.36(d，1H)，7.12 (s，1H)，7.07(d，1H)，3.70(m，2H)，2.90(t，2H)，2.58(s，3H)，2.20(bt，1H)，2.04(m，2H)。
MS(m/z)335[M+1]+，1Cl。
中間體183-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙基]-2-氯-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶在0℃和N2氣氛下，向中間體17(277.4mg，0.83mmol)的無水DMF(7ml)溶液中加入咪唑(621mg，11eq)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(350mg，2.8eq)和催化量的DMAP。在室溫攪拌反應混合物2小時。然后向反應混合物中加入飽和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取。用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 7∶3)提純粗產物，得到347mg黃色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ7.89(d，1H)，7.81(d，1H)，7.34(d，1H)，7.20(s，1H)，7.08 (d，1H)，3.66(t，2H)，2.86 (m，2H)，2.57(s，3H)，1.89(m，2H)，0.86(s，9H)，-0.006(s，6H)。
MS(m/z)449[M]+，1Cl。
中間體19(2，4-二-三氟甲基-苯基)-[3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙基]-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺在室溫和N2氣氛下，向含有Pd2(dba)3(17mg，0.1eq)、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-甲基聯(lián)苯(20mg，0.3eq)和K3PO4(103mg，2.7eq)的管形瓶中加入中間體18(80mg，0.18mmol)的無水DME(0.5ml)溶液和2，4-二(三氟甲基)苯胺(82ml，2eq)的無水DME(0.5ml)溶液。在P＝110W，T＝100℃和p＝18psi的試驗參數(shù)下，將反應混合物微波照射五次(3×10分鐘+30分鐘+60分鐘)。用水稀釋溶液，用EtOAc萃取，用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮至干。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 7∶3)提純粗產物，得到49mg黃色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.58(d，1H)，7.89(d，1H)，7.85(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.34(d，1H)，7.23(bs，1H)，7.08(d，1H)，6.86(s，1H)，3.67(t，2H)，2.69(m，2H)，2.3(s，3H)，1.90(m，2H)，0.8(s，9H)，-0.02(s，6H)。
MS(m/z)642[M+1]+。
中間體203-[2-(2，4-二-三氟甲基-苯基氨基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇向中間體19(60mg，0.094mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入
TEA·3HF(0.046ml，3eq)。在室溫攪拌反應混合物12小時。然后向反應混合物中加入飽和NH4Cl溶液，用EtOAc萃取。用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 1∶1)提純粗產物，得到36.4mg白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.62(d，1H)，7.90(d，1H)，7.85(bs，1H)，7.76(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.37(bs，1H)，7.36(d，1H)，7.07(d，1H)，6.83(s，1H)，3.73(t，2H)，2.73(t，2H)，2.52(s，3H)，2.04(m，2H)。
MS(m/z)528[M+1]+。
中間體212，4-二-三氟甲基-苯基-[3-(3-溴-丙基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺向中間體20(36.4mg，0.066mmol)的無水CH2Cl2(1ml)溶液中加入CBr4(44mg，2eq)和PPh3(34mg，2eq)。在室溫攪拌反應混合物1小時。然后向反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取，用無水Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 7∶3)提純粗產物，得到25.7mg白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.6(d，1H)，7.90(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(m，1H)，7.37(d，1H)，7.15(bs，1H)，7.10(d，1H)，6.84(s，1H)，3.47(t，2H)，2.78(m，2H)，2.52(s，3H)，2.3(m，2H)。
MS(m/z)590 [M]+，1Br；510[M-Br]+。
中間體224-[3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-芐腈向中間體8(186mg，0.43mmol)的無水DME(1ml)溶液中加入Pd2(dba)3(39mg，0.1eq)、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-甲基聯(lián)苯(47mg，0.3eq)、K3PO4(246mg，2.6eq)和3-甲基-4-氨基芐腈(113mg，2eq)，并微波照射反應混合物(150W，100℃，60psi)20分鐘。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)提純產物，得到61mg白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.30(d，1H)，8.06(bs，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.36(d，1H)，7.09(d，1H)，6.81(s，1H)，4.34(m，2H)，2.82(t，2H)，2.56(s，3H)，2.36(s，3H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)。
MS(m/z)531[MH]+。
中間體234-[3-(2-羥基-乙基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-芐腈向中間體22(61mg，0.115mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入Et3N·3HF(0.056ml，3eq)，并在室溫攪拌反應混合物15小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 1∶1)提純產物，得到46mg白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.39(bs，1H)，8.14(d，1H)，7.90(d，1H)，7.79(d，1H)，7.46(m，2H)，7.36(d，1H)，7.09(d，1H)，6.82(s，1H)，4.34(m，2H)，2.83(t，2H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)。
MS(m/z)417[MH]+。
中間體244-[3-(2-羥基-乙基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3-三氟甲基-芐腈向中間體8(106mg，0.244mmol)的無水DME(1ml)溶液中加入Pd2(dba)3(22mg，0.1eq)、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-甲基聯(lián)苯(27mg，0.3eq)、K3PO4(140mg，2.7eq)和3-三氟甲基-4-氨基芐腈(91mg，2eq)，并微波照射反應混合物(150W，100℃，60psi)20分鐘。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)提純產物，所分離的產物含有一些未反應苯胺，該產物無需進一步提純，可直接用于下一步反應。
向上述制得的混合物(120mg)的無水THF(5ml)溶液中加入Et3N·3HF(0.063ml，2eq)，并在室溫攪拌反應混合物15小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 1∶1)提純產物，得到40mg白色固體標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.81(bs，1H)，8.22(d，1H)，7.90(d，1H)，7.87(d，1H)，7.79(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.17(d，1H)，6.92(s，1H)，4.26(q，2H)，2.87(t，2H)，2.54(s，3H)，2.63(t，1H)。
MS(m/z)471[MH]+。
中間體25[3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-胺在室溫和N2氣氛下，向中間體8(110mg，0.253mmol)的無水DME(1ml)溶液中加入Pd2(dba)3(23mg，0.1eq)、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-甲基聯(lián)苯(28mg，0.3eq)、K3PO4(145mg，2.7eq)和2-甲基-4-三氟甲基苯胺(97mg，2eq)，并微波照射反應混合物20分鐘(150W，100℃，60psi)。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 7∶3)提純產物，得到80mg黃色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.83(bs，1H)，7.78 (d，1H)，7.7(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.36(d，1H)，7.09(d，1H)，6.81(s，1H)，4.34(m，2H)，2.82(t，2H)，2.56(s，3H)，2.36(s，3H)，0.85(s，9H)，0.023(s，6H)。
MS(m/z)590[MH]+。
中間體262-[6-甲基-2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙醇向中間體25(80mg，0.135mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入Et3N·3HF(66μl，8eq)，并在室溫攪拌反應混合物15小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 1∶1)提純產物，得到48mg無色油狀標題化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ7.91(bs，1H)，7.85(d，1H)，7.7(d，1H)，7.65(d，1H)，7.30(d，1H)，7.15-6.95(m，3H)，6.65(s，1H)，4.34(m，2H)，2.83(t，2H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)。
實施例1具有代表性的式(IIIa)化合物的合成 實施例1-11-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在室溫和N2氣氛下，向中間體10(40mg，0.078mmol)的無水CH2Cl2(2ml)溶液中加入CBr4(52mg，2eq)和PPh3(41mgl，2eq)，并攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 2∶1)提純產物，得到18mg白色固體標題化合物。
用另一種方法實施例1-11-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在N2氣氛下，向壓卷曲蓋的微波管形瓶中的三(二亞芐基丙酮)合鈀(0)(3.2mg，0.1eq)、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-甲基聯(lián)苯(3.8mg，0.3eq)和K3PO4(20mg，2.8eq)的混合物中加入中間體14(10mg，0.035mmol)和2，4-二(三氟甲基)-溴苯(6μl，1eq)的無水DME(1ml)溶液。在P＝150W、T＝100℃和p＝60psi的試驗參數(shù)下，微波照射反應混合物2個周期(2×10分鐘)。然后加入水(1ml)，用EtOAc萃取產物。用飽和NaCl水溶液(5ml)洗滌合并的有機萃取液，并用無水Na2SO4干燥。濾除固體，蒸發(fā)溶劑，得到粗產物，用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc7∶3)提純粗產物，得到無色油狀標題化合物(1mg，0.002mmol)。
實施例1-23-甲基-4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]芐腈向中間體23(44mg，0.106mmol)的無水CH2Cl2(1ml)溶液中加入CBr4(71mg，2eq)和PPh3(60mg，2eq)。在室溫攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 4∶1)提純產物，得到18mg白色固體標題化合物。
實施例1-34-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-3-三氟甲基-芐腈向中間體24(40mg，0.085mmol)的無水CH2Cl2(2ml)溶液中加入CBr4(56mg，2eq)和PPh3(45mg，2eq)。在室溫攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 2∶1)提純產物，得到13mg白色固體標題化合物。
實施例1-46-甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶向中間體26(48mg，0.101mmol)的無水CH2Cl2(2ml)溶液中加入CBr4(66mg，2eq)和PPh3(53mg，2eq)。在室溫攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)提純產物，得到10mg白色固體標題化合物。
實施例1-51-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在N2氣氛下，向中間體28(31mg，0.075mmol，1eq)的無水DCM(5ml)溶液中加入CBr4(53mg，0.16mmol，2eq)和三苯基膦(42mg，0.16mmol，2.1eq)。在室溫攪拌反應混合物15小時。然后加入水(10ml)，水相用EtOAc(20ml)萃取，用無水Na2SO4干燥有機層，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(洗脫液cHex/EtOAc7∶3)提純粗產物，得到5.2mg無色油狀VSAF/6274/4/1。
實施例1-61-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-嗎啉-4-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶用4-(1-H-吡唑-3-基)-嗎啉(J.Org.Chem.，1984，269-276)代替在中間體2制備中的2-(1-H-吡唑-3-基)-噻唑，按類似于實施例1-1的方法制備標題化合物。
實施例1-71-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶用2-(1-H-吡唑-3-基)-吡啶(市售)代替在中間體2制備中的2-(1-H-吡唑-3-基)-噻唑，按類似于實施例1-1的方法制備標題化合物。
實施例1-84-[1，3’]聯(lián)吡唑-1’-基-1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶用1’H-[1，3’]聯(lián)吡唑(由1H-吡唑-3-基胺制備J.Heterocyl.Chem.，1983，1629-1639；J.Heterocyl.Chem.，1983，733-738)代替中間體2制備中的2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑，按類似于實施例1-1的方法制備標題化合物。
所有的分析數(shù)據(jù)列于下表1-1。
表1-1
實施例2具有代表性的式(IIIb)化合物的合成 所有分析數(shù)據(jù)列于下表2-1。
實施例2-11-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-7-甲基-5-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-1，2，3，4-四氫-[1，8]萘啶在N2氣氛下，向中間體21(24.8mg，0.042mmol)的無水N-甲基吡咯烷酮(2ml)溶液中加入Et3N(12μl，4eq)。在P＝90W、T＝99℃和p＝6psi的試驗參數(shù)下，微波照射反應混合物10分鐘。然后向反應混合物中加入飽和NH4Cl水溶液，水相用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和NH4Cl溶液(3x)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用SCX柱(洗脫液CH2Cl2、MeOH和濃NH4OH的MeOH溶液(25％)，洗脫出所需產物)提純，得到18.4mg白色泡沫狀標題化合物。
表2-1 實施例3CRF結合活性通過化合物替代125I-oCRF和1251-蛙皮降壓肽分別結合CRF1和CRF2SPA的能力，體外測定CRF結合親和力，所述CRF1和CRF2 SPA來自在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞膜中表達的重組人類CRF受體。對于膜的制備，將由鋪滿細胞的T-瓶得到的CHO細胞收集在50mL離心管中的SPA緩沖液(HEPES/KOH 50mM、EDTA2mM；MgCl210mM，pH7.4)中，用Polytron均化并離心(4℃，50′000g 5分鐘帶有JA20轉子的Beckman離心機)。如上所述，將沉淀再次懸浮、均化和離心。
向每孔1μl化合物稀釋液(100％DMSO溶液)中加入100μl試劑混合物，在Optiplate中進行SPA實驗。通過混合SPA緩沖液、WGA SPA珠(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)和膜(對于每毫升CRF1和CRF2，分別為50和5ug蛋白質)以及50pM放射性配體來制備試驗混合物。
將孔板在室溫培養(yǎng)過夜(＞18小時)，并用帶有WGA-SPA125I計數(shù)程序的Packard Topcount閱讀。
實施例4CRF功能試驗在用于測定其抑制效力的功能試驗中測定本發(fā)明化合物的特性。用CRF刺激人類CRF-CHO細胞，并通過測定cAMP累積來評估受體激活。
將由鋪滿細胞的T-瓶得到的CHO細胞再次懸浮在不帶有G418的培養(yǎng)介質中，并分散在96-孔板中，25′000c/孔，100μl/孔，培養(yǎng)過夜。培養(yǎng)后，將介質用37℃100μLcAMP IBMX緩沖液(5mM KCl、5mM NaHCO3、154mMNaCl、5mM HEPES、2.3mM CaCl2、1mM MgCl2；1g/L葡萄糖，通過加入1mg/mLBSA和1mM IBMX調節(jié)pH至7.4)和在純DMSO中的1μL拮抗劑稀釋液代替。在37℃，在沒有CO2的平板培養(yǎng)器中再培養(yǎng)10分鐘后，加入1μL在純DMSO中的激動劑稀釋液。如上所述，將板培養(yǎng)10分鐘，并用AmershamRPA538試劑盒測定cAMP細胞濃度。
正如上文詳細列舉的那樣，每篇公開文獻被具體和單獨指出在本發(fā)明中引作參考，同樣，說明書中引用的所有公開文獻，包括但不限于專利和專利申請，在本發(fā)明中都引作參考。
當然本發(fā)明包括上文所述的具體和優(yōu)選基團的所有組合情況。
包括說明書和權利要求書的本申請可以作為任何后續(xù)申請的優(yōu)先權基礎。所述后續(xù)申請的權利要求可以涉及本發(fā)明中描述的任一特征或特征的組合。它們可以是產物、組合物、方法或用途權利要求，并可以包括下述權利要求(僅僅是作為舉例，而不僅限于此)。
權利要求
1.包括立體異構體、前藥和其可藥用鹽或溶劑化物的式(I)化合物， 其中，R是芳基或雜芳基，各自可被1-4個下述基團取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、-C(O)R5、硝基、-NR6R7、氰基和R8；R1是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、NR6R7或氰基；R2是氫、C3-C7環(huán)烷基或R9；R3是C3-C7環(huán)烷基或R9；或R2和R3與N一起形成5-14元雜環(huán)，且該雜環(huán)可以被1-3個R10取代；R4是氫、C1-C6烷基、鹵素或鹵代C1-C6烷基；R5是C1-C4烷基、-OR6或-NR6R7；R6是氫或C1-C6烷基；R7是氫或C1-C6烷基；R8是5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和雜環(huán)或可以含有1-3個雙鍵，且可被一個或多個R11取代；R9是C1-C6烷基，其可以被一個或多個下述基團取代C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵代C1-C6烷基；R10是R8、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、C(O)NR6R7、可以被1-4個R11取代的苯基；R11是C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基或C(O)NR6R7；X是碳或氮；n是1或2。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中，R2和R3與N一起形成5-14元雜環(huán)，且該雜環(huán)可以被1-3個R10取代。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其為通式(Ia)所示的化合物， 其中R、R1、R2、R3、R4和X同權利要求1中的定義。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其為通式(IIa)所示的化合物， 其中R、R1、R2、R3和R4同權利要求1中的定義。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中基團NR2R3表示可以被1-3個R8基團取代的5-6元雜環(huán)基團。
6.根據(jù)權利要求5的化合物，其為通式(IIIa)所示的化合物， 其中R、R1、R4和R8同權利要求1中的定義。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，其為通式(Ib)所示的化合物， 其中R、R1、R2、R3、R4和X同權利要求1中的定義。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其為通式(IIIb)所示的化合物， 其中R、R1、R2、R4和R3同權利要求1中的定義。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一權利要求的化合物，其中R1是C1-C3烷基或鹵代C1-C3烷基，R4是氫。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一權利要求的化合物，其中R是芳基，選自2，4-二氯苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基、2-氯-4-甲氧基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、2，5-二甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-異丙基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-異丙基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-三氟甲基4-氯苯基、2，4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲氧基苯基、2-溴-4-異丙基苯基、2-甲基-4-氰基苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基和3-氯-5-三氯甲基-吡啶-2-基。
11.根據(jù)權利要求1-10中任一權利要求的化合物，選自1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-甲基-4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]芐腈；4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-3-三氟甲基-芐腈；6-甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-7-甲基-5-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-1，2，3，4-四氫-[1，8]萘啶；1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-嗎啉-4-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；和4-[1，3’]聯(lián)吡唑-1’-基-1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
12.制備權利要求1中式(I)化合物的方法，包括
13.權利要求1-11中任一權利要求的化合物在制備用于治療CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)介導的疾病的藥物中的用途。
14.根據(jù)權利要求13的用途，用于制備治療抑郁癥和焦慮癥的藥物。
15.根據(jù)權利要求14的用途，用于制備治療IBS(過敏性腸病)和IBD(炎性腸病)的藥物。
16.根據(jù)權利要求1-11中任一權利要求的化合物，用于治療CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)介導的疾病。
17.根據(jù)權利要求16的化合物，用于治療抑郁癥和焦慮癥。
18.根據(jù)權利要求17的化合物，用于治療IBS(過敏性腸病)和IBD(炎性腸病)。
19.含有權利要求1-11中任一權利要求的化合物和一種或多種可藥用載體或賦型劑的藥物組合物。
20.治療哺乳動物，包括人類，尤其是治療CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)介導的疾病的方法，包括給藥有效量的權利要求1-11中任一權利要求的化合物。
21.根據(jù)權利要求20的方法，用于治療抑郁癥和焦慮癥，包括給藥有效量的權利要求1-11中任一權利要求的化合物。
22.根據(jù)權利要求21的方法，用于治療IBS(過敏性腸病)和IBD(炎性腸病)，包括給藥有效量的權利要求1-11中任一權利要求的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了包括立體異構體、前藥和其可藥用鹽或溶劑化物的式(I)化合物、其制備方法、含有所述式(I)化合物的藥物組合物及其在治療促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)介導的疾病中的用途，其中，R是芳基或雜芳基，各自可被1－4個下述基團取代鹵素、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、鹵代C1－C6烷基、C2－C6鏈烯基、C2－C6炔基、鹵代C1－C6烷氧基、－C(O)R
文檔編號A61P1/00GK1525972SQ02813866
公開日2004年9月1日 申請日期2002年7月15日 優(yōu)先權日2001年7月17日
發(fā)明者羅馬諾·迪法比奧, 法布里齊奧·米什利, 伊維斯·圣丹尼斯, 圣丹尼斯, 羅馬諾 迪法比奧, 齊奧 米什利 申請人:葛蘭素集團有限公司