專利名稱：手性銅催化劑配體及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
烯烴與重氮醋酸酯在銅催化劑存在下，發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，所制得的產(chǎn)物是具有三元環(huán)的羧酸酯，它是具有順，反式和外消旋的四個(gè)異構(gòu)體的混合物，通常其中只有一個(gè)或二個(gè)是具有生物活性的產(chǎn)物，如右旋反式或右旋順式除蟲菊酸酯，然而，利用手性銅催化劑對環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行不對稱誘導(dǎo)，可以使合成產(chǎn)物的主要成分具有生物活性。因此在該加成反應(yīng)中手性銅催化劑是合成產(chǎn)物的主要成分能否具有生物活性的關(guān)鍵性物質(zhì)。
早在60年代初，Nazaki首次合成了水楊醛的許夫堿，并把它作為配體與醋酸銅絡(luò)合，制得手性銅催化劑，用于環(huán)加成反應(yīng)中的不對稱誘導(dǎo)，其獲得的產(chǎn)物光學(xué)收率在10%以下。80年代，T.Aratani(PureandAppl.Chem.Vol.57，1839-44，1985)改進(jìn)了該類型的配體，其獲得的手性銅催化劑在不對稱誘導(dǎo)合成中，取得了極好的效果，在這個(gè)領(lǐng)域中，最具有代表性的手性銅催化劑結(jié)構(gòu)為
其中二種手性銅催化劑代號為R-1648和S-1648，在下述環(huán)加成不對稱誘導(dǎo)反應(yīng)中，取得了很好的結(jié)果。
Men＊為薄荷醇L＊＊為手性銅配體，即R-1648及S-1648以R-1648和S-1648作為不對稱誘導(dǎo)催化劑，合成的二苯基環(huán)丙烷羧酸薄荷醇的光學(xué)收率分別為75%和68%。該手性銅催化劑的制備是由具有光學(xué)活性的氨基酸酯，經(jīng)與格氏試劑反應(yīng)，制得氨基醇，后者與水楊醛縮合得到許夫堿配體，進(jìn)而與醋酸銅絡(luò)合，即獲得手性銅催化劑在該領(lǐng)域中，最新的一類手性銅催化劑是由E.J.Corey所報(bào)導(dǎo)(J.Am.Chem.Soc，vol113，729，1991)，他用雙噁唑啉作配體，獲得了更好的不對稱誘導(dǎo)效果，配體結(jié)構(gòu)為
此手性配體與銅絡(luò)合生成手性銅催化劑，在二苯乙烯與重氮醋酸酯的環(huán)加成反應(yīng)中，其不對稱催化劑效率極高，產(chǎn)物的光學(xué)收率達(dá)到99%。
但據(jù)該文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，雙噁唑啉配體的合成分為三個(gè)步驟的反應(yīng)首先，將具有光學(xué)活性的氨基酸，(如需特殊的氨基酸，必須由人工合成，獲得外消旋體，進(jìn)行折分后，方能獲得可使用的氨基酸)用LiAlH4還原，制得氨基醇，其次，再與取代的丙二酸酯反應(yīng)，得到雙酰氨醇產(chǎn)物，最后，羥基經(jīng)SOCl2反應(yīng)，環(huán)化制得了雙噁唑啉，該產(chǎn)物與醋酸銅絡(luò)合，最終獲得手性銅催化劑，其反應(yīng)為
上述二種類型的手性銅催化劑配體的合成是比較困難的，首先要獲得光學(xué)活性的氨基酸，再經(jīng)二步或三步反應(yīng)，方能制得手性配體，故迄今未能實(shí)現(xiàn)工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，究其主要困難在于1.原料不易得到，價(jià)格昂貴;2.合成方法比較困難，如氨基酸用LiAlH4還原制取氨醇，不僅原料貴，操作復(fù)雜，產(chǎn)物很難從反應(yīng)物中分離出來;3.氨醇與丙二酸酯或取代丙二酸酯(或酰氯)反應(yīng)，再經(jīng)SOCl2反應(yīng)，環(huán)化制得雙噁唑啉配體，反應(yīng)路線長，費(fèi)時(shí);4.如需制備特殊結(jié)構(gòu)的氨基酸，則還必須折分為光學(xué)活性的氨基酸。因而此法難于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
由此，本發(fā)明的目的在于解決生產(chǎn)規(guī)模使用的手性銅催化劑的制備，且使合成該手性銅催化劑方法簡便，易于操作，效率高，成本降低，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明選用生產(chǎn)氯霉素藥物中間體的付產(chǎn)物，其中具有光學(xué)活性的氨醇或該中間體經(jīng)三苯甲基化后作為原料，用于制備手性配體，其原料結(jié)構(gòu)如下
在合成路線上，本發(fā)明采用由丙二腈，在無水酒精，二氧陸環(huán)存在下，通入干燥的氯化氫，制得雙亞氨醚鹽酸鹽，再用CH2Cl2為溶劑，在加熱下，與氨醇反應(yīng)，制得手性配體。其反應(yīng)過程為
配體R1H-，C6H4NO-2，R2C6H5CH-2，HOCH-2，Ph3COCH-2其中aHCl，無水酒精bCH2Cl2加熱。
本發(fā)明選用氯霉素生產(chǎn)的中間體副產(chǎn)物氨醇，每年有幾十噸之多，原料來源豐富，價(jià)格低廉;采用該發(fā)明的方法，使合成步驟大為簡化，其產(chǎn)物的不對稱誘導(dǎo)效果達(dá)80～90%，生物活性異構(gòu)體含量達(dá)90～95%，具有工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的實(shí)用價(jià)值。
用本發(fā)明的方法，合成的手性銅催化劑的配體，其配體化合物為
雙〔2-(4S)-4-芐基-1，3-噁唑啉基〕甲烷
雙〔2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷
雙〔2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基苯基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑基〕甲烷本發(fā)明的配體化合物和合成方法，具有顯著經(jīng)濟(jì)效益和社會效益，由于采用生產(chǎn)氯霉素中間體的副產(chǎn)物，綜合利用資源，使合成手性配體成本大為降低，又使生產(chǎn)氯霉素成本獲得降低;再本發(fā)明方法簡便，效果好，易于工業(yè)化，使手性催化劑來源豐富，促進(jìn)不對稱誘導(dǎo)合成的發(fā)展，同時(shí)亦促進(jìn)我國除蟲菊酯生產(chǎn)趕上國際水平，使除蟲菊酯成為光學(xué)活性的產(chǎn)品，產(chǎn)品中有效成分超過90%。而目前國內(nèi)生產(chǎn)的除蟲菊酯的原料未經(jīng)折分，產(chǎn)物的有效成分僅為一半，所以使用手性銅催化劑進(jìn)行合成，有效成分提高一倍之多，其效益相當(dāng)可觀，并且，減少除蟲菊酯合成的環(huán)境污染。
實(shí)施例1.手性配體1制備(1)雙亞氨醚鹽酸鹽的制備取丙二腈6.6克(0.1mol)溶于13.8克(0.3mol)的乙醇，另加二氧陸環(huán)120毫升，邊攪拌，邊通入氯化氫。逐步從反應(yīng)液中析出白色結(jié)晶固體，干燥后得20克(86.6%)熔點(diǎn)124～6℃。
(2)手性配體1的制備取上述自制的雙亞氨醚鹽酸鹽0.924克(0.004mol)及苯基丙氨醇1.21克(0.008mol)([a]20D＝-22.5，c＝1，1N HCl)溶于40毫升二氯甲烷中，在室溫下，攪拌3小時(shí)至8小時(shí)，再回流2小時(shí)，冷卻加冰水30毫升，分液，水層用二氯甲烷提取二次，合并有機(jī)層，用Brine洗滌，無水硫酸鎂干燥。除去溶劑得結(jié)晶固體，用正己烷重結(jié)晶得針狀無色結(jié)晶1.3克(92%)，熔點(diǎn)104～6℃，〔a〕20D＝-48.4(C＝1，乙醇)其化學(xué)名命為雙〔2-(4S)-4-芐基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
2.手性配體2的制備取自制的雙亞氨醚鹽酸鹽2.31克(0.01mol)和蘇-2-氨基-3-對硝基苯基-1，3-丙二醇4.24克(〔a〕20D＝+29.2，C＝1，6NHCl)溶于40毫升丙酮中，冰浴下攪拌6小時(shí)，升溫至室溫，再攪拌2小時(shí)，濃縮反應(yīng)液即有固體析出，冷卻、抽濾、水洗、用乙醇重結(jié)晶，得針狀結(jié)晶3.2克(70.2%)，熔點(diǎn)186～8℃，〔a〕20D＝+60(C＝0.3，DMSO)其化學(xué)名命為雙〔2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
3.手性配體3的制備取自制的雙亞氨醚鹽酸鹽0.9克(0.0039mol)和蘇(2-氨基-3-對硝基苯基-3-羥基)丙基三苯甲基醚(〔a〕20D＝+33，C＝0.6CHCl3)3.54克(0.0078mol)，溶于40毫升二氯甲烷中，在室溫下攪拌4小時(shí)，回流2小時(shí)，冷卻至室溫，加入50毫升水，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取二次，合并有機(jī)層，用Brine洗滌、干燥、濃縮后，得晶體3.4克(92.7%)，熔點(diǎn)162～4℃〔a〕20D＝-10，(C＝0.6CHCl3)其化學(xué)名命為雙〔2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
4.不對稱合成實(shí)例1光學(xué)活性二苯基環(huán)丙烷羧酸的制備在100毫升三頸瓶中，加入10毫升二氯甲烷，100毫克的手性配體Ⅰ(0.28mmol)，50毫克醋酸銅(0.275mmol)回流半小時(shí)，得絳紫色溶液，冷卻，加入11毫升1，1-二苯乙烯，少量苯肼。氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加3克(0.026mol)重氮乙酸乙酯，反應(yīng)溫度20℃，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。
蒸去二氯甲烷，減壓下回收過量1，1-二苯乙烯，殘液經(jīng)柱層析提純，用氫氧化鈉的甲醇水溶液回流4小時(shí)，減壓下蒸出大部分甲醇，冷卻，加入100毫升水，乙醚提取有機(jī)層，水層用酸酸化、析出結(jié)晶體，放置過液，抽濾洗滌、干燥、得3克(47.9%)熔點(diǎn)170℃?！瞐〕20D＝-110(C＝1.2，CH3OH)光學(xué)純度47.8%。
5.不對稱合成實(shí)例2二苯基環(huán)丙烷羧酸薄荷醇酯的制備操作同實(shí)例1，在二氯甲烷及手性銅催化劑中，加入少量苯肼及11毫升二苯乙烯，滴加1.8克(0.8mmol)重氮醋酸薄荷醇反應(yīng)。
化學(xué)收率為58%，〔a〕20D＝-187.5(C＝1.2CH2OH)光學(xué)純度81.5%6.不對稱合成實(shí)例32，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸薄荷醇酯的制備。
操作同實(shí)例1，在二氯甲烷及手性銅催化劑中，通入異丁烯，加入少量苯肼后，在20℃下，滴加1.8克(0.8mmol)重氮醋酸薄荷醇酯，滴完繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，蒸出二氯甲烷，減壓蒸鎦，得1.4克(62.5%)的油狀液體。
經(jīng)毛細(xì)管氣相色譜分析產(chǎn)物的光學(xué)收率95%。
權(quán)利要求
1.一種具有雙唑啉結(jié)構(gòu)的手性銅催化劑配體及其合成，其特征在于選用具有光學(xué)活性的氯霉素生產(chǎn)的中間體氨醇作為原料，經(jīng)與雙亞氨醚鹽酸鹽反應(yīng)而制得手性銅催化劑配體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙亞氨醚鹽酸鹽是用丙二腈，乙醇、二氧陸環(huán)在氯化氫氣體作用下所合成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙亞氨醚鹽酸鹽與蘇-2-氨基-3-對硝基苯基-1，3-丙二醇在丙酮溶劑中，冰浴下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，升至室溫?cái)嗬m(xù)2小時(shí)，所合成的手性配體為雙[2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基]甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙[2-(4S，5S)-4-羥甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基]甲烷，熔點(diǎn)186～8℃，〔a〕20D＝+60 (C＝0.3DMSO))
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙亞氨醚鹽酸鹽與蘇-(2-氨基-3-對硝基苯基-3-羥基)丙基三苯甲基醚在二氯甲烷溶劑中，室溫反應(yīng)4小時(shí)，回流2小時(shí)，冷卻至室溫，所合成的手性配體為雙〔2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基〕甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述一種手性銅催化劑配體，其特征在于雙[2-(4S，5S)-4-三苯甲氧甲基-5-對硝基苯基-1，3-噁唑啉基]甲烷，熔點(diǎn)162-164℃，〔a〕20D＝-10 (C＝0.6，CHCl3)。
全文摘要
本發(fā)明為手性銅催化劑配體及其合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明采用生產(chǎn)氯霉素中間體的副產(chǎn)物為原料，與雙亞氨醚鹽酸鹽反應(yīng)，獲得不對稱誘導(dǎo)效果達(dá)80～90％的手性配體，其產(chǎn)物的有效成分超過90％。
文檔編號B01J31/22GK1089522SQ9311231
公開日1994年7月20日 申請日期1993年1月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月14日
發(fā)明者陳良, 楊智才 申請人:華東師范大學(xué)